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1、糖尿病的心血管保护,苏州大学附属医院 蒋文平2011年11月江苏省心血管病年会,1.糖尿病生于糖代谢障碍，死于心血管疾病,(1)糖尿病死于大血管并发症占60-80%心血管病冠心病、MI 脑血管病卒中 外周血管病间歇性跛行(2)糖尿病合并小血管病变几乎100%慢性肾病(CKD)占34.7%发展到综末期肾病15%左右 视网膜病变占20-40%微血管瘤、渗出、出血、黄斑 水肿 脑神经病变占61.8%弥漫性多发性神经病变：肌无力、感觉障碍；植物神经病变体位性低血压、尿储留、ED 肢端坏死,2.糖尿病心血管病危险因素,(1)致大血管病变动脉粥样硬化 高血压：DM合并高血压占40-80%加速冠脉粥样硬化进
2、展，发病年龄提前 血脂异常：DM者多为混合性高脂血症 除LDL-C外，半数伴TG,HDL，LP(a)DM者多伴hsCRP，加速粥样硬化 DM者多伴CKD，CKD为粥样硬化独立危险因素(2)致小血管病变动脉硬化 高血糖造成内皮损伤，致小动脉(阻力血管)硬化 高TG致阻力血管损伤 高血压加重阻力性血管损伤,3.糖尿病降压治疗,(1)UKPDS试验表明：糖尿病高血压者降压获益高于血糖控制，血压控制在140/85比控制在155/90，CV事件降低更多，10年后获益(1998-2008)DM相关死亡风险降低32%(p=0.019)DM相关终点风险降低24%(p=0.0046)DM卒中风险降低44%(p=
3、0.013)DM心梗风险降低21%，所有大血管事件(MI、SCD、卒中)联合风险降低34%(p=0.019)DM心衰风险降低56%(p=0.0043)DM异常Q波风险降低48%(p=0.007),(2)DM高血压降压目标 高血压者无论低危或高危患者，降压目标1克/24hr)要求降压目标为 125/75mmHg，但强化降压，还需循证支持,(3)DM高血压强化降压治疗是否进一步获益？ACCORD试验 常规降压目标 SBP140 强化降压目标 SBP120 8年后二组在MI、CV事件率上无差别，未见强化组获益，强化组的低血压反应，心律失常事件反而上升 UKPDS、ADVANCE试验表明强化降压，未再
4、进一步降低 微血管事件率 因此DM者降压目标仍为130/80为宜；老年糖尿病者为 140/90,(4)DM降压的优化方案 DM处于正常血压高限130-139/80-89mmHg就采用降压治 疗是否获益，尚无循证依据，但伴蛋白尿者应作降压治疗 DM者5类降压药物都可应用，只有控制血压，DM者才能 获益 OSCAR试验(2011 ACC会议资料)2型DM者ARB倍增剂量(奥美沙坦40mg/d)与ARB推荐 剂量(20mg/d)+CCB(氨氯地平5mg/d)联合治疗对比，主 要复合终点事件分别为7次/173例、14次/179例 联合治疗SBP比大剂量组多降2.4mmHg(p=0.03)，DBP 多降
5、1.7mmHg(p=0.02)提示ARB大剂量获益来自降压外 NICE指南(2011英国)高血压伴微蛋白尿(不伴DM)比较CCB+ARB vs ARB倍增剂量，联合治疗组降压和降低 蛋白尿均优于ARB加量,(5)DM降压药物选择 ARB/ACEI为首选药物，与CCB为最佳组合 ARB倍增剂量降压，是否优于ARB+CCB组合，还需循证支持 强化降压，SBP120mmHg，不见得获益 可见强化降压，也许物极必反,4.强化降糖治疗远期是否能降低心血管事件？,(1)UKPDS试验(1998-2008)强化降糖IFG6.0mmol/L，HbAIc维持7.0%与常规 降糖HbAIc维持7.9%比较 10年
6、后强化组未能明显降低MI、卒中等大血管事件，也未降低总体死亡率(2)ACCORD试验平均随访3.5年.强化降糖HbAIc降为6.0%接近正常 与标准血糖控制，HbAIc维持7.0-7.9%比较.强化降糖组低血糖发生率16.2%，标准降糖组5.1%，强化降糖组死亡率上升22%(p=0.04)，试验提前结束 可见强化降糖，也要物极必反,5.糖尿病降脂治疗,(1)DM血脂异常特点 升高 降低 TG HDL-C VLDL Apo A1 LDL-C 小而密LDL-C Apo B,(2)血脂异常致血管损伤 LDL-C升高致动脉粥样硬化，形成粥样斑块 TG升高致小血管损伤 糖尿病视网膜病变与TG升高呈正相关
7、，形成 增生性糖尿病视网膜病变 高TG与2型DM微白尿、大量蛋白尿呈正相关 高TG加重肾小球损伤 高TG加重自主神经病变，尿潴留，位置性低血压，心率变异缩小,(3)糖尿病降脂治疗方案 降低LDL-C为达标的第一目标 降低TG和升高HDL-C为达标的第二目标 只有全面降脂才能降低大小血管损伤的残留风险 应用他汀类使LDL-C降为200mg/dl(2.3mmol/L)、HDL-C40mg/dl(1.0mmol/L)，就应加 用非诺贝特 因此糖尿病者，尤其合并CVD，就应使降脂全面达标，LDL-C35-40%；TG 35%；HDL-C18%JUPITR试验(2008)CAD的一级预防(瑞舒伐他汀)达
8、标要求：LDL-C70mg/dl，hs-CRP2.0mg/L,(4)强化降脂是否能带来心血管更多获益 ACCORD试验强化降脂 辛伐他汀40mg/d+非诺贝特160mg/d，与单用辛伐他 汀40mg/dl比较 DM者血糖、血压已控制达标，LDL-C已控制平均100.6 mg/dl，再分组作强化降脂对比试验 平均随访4.7年 强化组 LDL-C 81mg/dl HDL-C41.2mg/dl，TG147mg/dl 单用组 LDL-C 80mg/dl HDL-C 45mg/dl，TG170mg/dl 总体上二组在主要终点、次要终点上无差别 但DM者HDL-C基线水平29.5mg/dl，TG基线水平
9、284mg/dl，强化治疗使主要CV事件风险降低 31%(p=0.057),(5)可见糖尿病的降脂治疗 首先LDL-C达标(200mg/dl，HDL-C仍2.0mg/d避免应用贝特类，可用n-3 PUFA 替代 强化降脂是否也会走向反面，也需注意 舒降之从5mg/d80mg/d，已出了问题 治疗上过了头就要走向反面！,6.糖尿病肾病加重CVD进展,(1)肾损伤敏感指标：白蛋白-肌酐比值30mg/gm(2)eGFR每下降10ml/min/1.73m2，CVD年风险增长5%或 Scr每增加0.1mg/dl，CVD年风险上升4%(3)糖尿病合并肾病加速动脉粥样硬化 2型DM高胰岛素水平，强化粥样硬化
10、生长因子 高血糖内皮损伤，加速脂质沉积 内皮损伤，hs-CRP升高 肾病加重血脂异常，除TC，LDL-C升高外，肾病多伴 TG和HDL-C，LP(a)可见DM肾病加速CVD发展,7.加强DM肾病防护,(1)控制血糖：HbAIc每降1%，微血管联合终点降低37%(微血管联合终点指视网膜病变、肾病、神经病变、肢 端坏死)(2)早期微白尿者(30-300mg/24h)，即使血压不高，也应 采用ACEI或ARB治疗(3)非诺贝特降低TG能降低糖尿病肾病蛋白尿(p=0.01)，并 降低糖尿病肾病发生和进展风险(p=0.06)(ACCORD试验),(4)ACEI+ARB联合，肾保护是否优于单用 ONTAR
11、GET试验表明：入选为55岁以上处于发生CVD事件高危者，其中DM 占38%Ramipril 10mg/d+Telmisartan 80mg/d全量联合与 单用Ramipril对比，随访4年半 降压和蛋白尿降低优于Ramipril单用，但主要CV事件 没有降低(0.99 CI0.92-1.07)血透率、肌酐倍增，血K+上升率都比Ramipril单用增 多，差别有统计意义 可见二者联用疗效不见得增加，而不良反应上升,(5)肾素抑制剂阿利吉伦(Aliskiren)已批准用于高血压 治疗(600mg/d)，它能降低DM肾病尿蛋白，但在DM 肾病中治疗地位还有循证支持,小结,(1)糖尿病CVD发病提前，最终多死于CVD，CVD的防治至关 重要(2)大血管并发症有动脉粥样硬化引起 防治关键：血压达标(2.3mmol/L(200mg/dl)，改变生活方式或单用 他汀无效时，可加用非诺贝特,(4)强化降压、强化降糖的获益也许被其不良反 应所抵消，其治疗需兼顾风险与获益(5)降压和肾保护选ACEI或ARB，优化组合取ARB/ACEI+CCB，ACEI+ARB联合是否能降低肾脏终点事件尚不肯定，但不良 反应发生率上升,
