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1、化学药品制剂质量研究与质量标准建立及稳定性研究中的有关技术要点,Contents,质量研究质量标准稳定性考察,涉及到的申报资料,资料7、质量研究工作的试验资料及文献资料，包括理化性质，纯度检查，溶出度，含量测定等。资料、质量标准草案及起草说明，并提供标准品或对照品.资料、临床研究或生产的样品-批检验报告书。资料10。稳定性研究的试验资料及文献资料。,一、制剂的质量研究,（一）性状：制剂的外形和颜色。,（二）鉴别应尽可能与原料药相同，要注意排除辅料的干扰。1.可用辅料做对照试验。2.某些主药含量低，可考虑用灵敏度较高,专属性较强的方法。如法。3.如果制剂含测采用法，可选择最大吸收或最小吸收波长作
2、鉴别。如果制剂含测采用，法，可用其保留时间做鉴别.,4.不宜用原料药物理常数作鉴别5.由于存在辅料或复方制剂中的共存药物的干扰问题，不宜直接采用作鉴别，并且以辅料（或共存药物）作对照实验，确证不存在干扰问题。6.如果存在辅料与共存药物的干扰问题，可考虑采用溶剂提取分离后再测定的方法。6.对异构体药物应有专属性强的鉴别试验。如左氧氟沙星制剂的鉴别，可采用受性HPLC法利用保留时间的不同进行鉴别，以区别于上市的消旋氧氟沙星。,（三）检查应符合药典制剂通则中的共性规定，同时根据该制剂的特性、制备工艺及稳定性考察结果，制定其他项目。,一般检查项目溶出度（释放度）、崩解度融变时限pH值、粘度、相对密度含
3、量均匀度微生物学、无菌、热原、细菌类毒素有关物质其它（如制剂工艺中使用的有机溶剂）,一些技术问题,含量均匀度问题小于10mg的品种单个制剂主药含量少（5以下）、辅料较多且难以混匀的品种急救、毒剧药品或安全范围小的品种研制新药时应将含量均匀度的测定方法和每份测定结果列出，并计算出A+1.80S的值，如要复试的样品，还应计算出A+1.45S的值。,溶出度与释放度是模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解、溶出与释放的的体外实验方法，是评价口服制剂质量的重要指标。普通制剂口服缓释或控释或肠溶制剂两个方面：速度与程度,溶出度测定重点用于难溶性的、治疗剂量与中毒剂量相近的（包括易溶性药物，应控制两点溶出量，第一点
4、不应溶出过多）崩解度主要用于易溶性的药物品种（但研究时仍应考察溶出度和崩解度，如制剂过程不改变溶解性能则溶解度可不订入标准中。,溶出（释放）度主要研究内容,实验条件的选择：方法、介质、转速检测方法的选择：UV、HPLC溶出（释放）限度的规定溶出（释放）的均一性考察对照试验：与国外样品进行对照，以确立体外标准的合理性,有关物质检查,有关物质的概念,主要指在生产过程中带入的原料药，中间体，异构体，聚合体，反应付产物,降解产物等。对药品纯度要求应基于安全性和两方面考虑，允许含少量无害或毒性极低的共存物，但对有毒杂质测定应严格控制。,有关物质检查基本原则1 制剂在工艺过程与贮藏过程均应对有关物质进行考
5、察。考察制剂过程有关物质的增加情况。2 在经过制剂加工工艺如果有关物质增加或经稳定性试验结果制剂比原料药有关物质增加，则应在制剂质量标准中作出规定。3 如果经过以上各项考察原料与制剂都比较稳定，则有关物质检查在原料药项下作控制，制剂不一定再订此项。,4 有的原料药本身不够稳定，制剂过程虽无明显增加有关物质，但放置过程如同原料一样会有变化，则在制剂中检查有关物质就非常必要。5 制剂中有关物质检查方法基本同原料药。但要研究制剂辅料对有关物质检查的干扰，并应设法排除干扰。,有关物质检测方法学研究,检测方法的建立：TLC、HPLC强条件破坏试验实验方法的完成：自身对照法,有关物质检测方法,有关物质检查
6、通常采用色谱法：专属性好，灵敏度高。根据有关物质的性质选择TLC,HPLC,GC，呈色反应等，首先要考察系统适应性试验。,有关物质的限量,如分离出有几个杂质峰(或点),可考虑定总杂质限度；并定单个杂质限度；或定已知杂质限度、未知杂质限度和总杂质限度。不同限量规定：12。给药途径。对半合成化合物制剂可6%。计算方法：杂质对照品法，加响应因子计算的自身对照法。不用响应因子计算自身对照法等。,含量测定,分析方法确定的方法学研究,、准确度,指该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度。一般以回收率表示。数据要求：制备个不同浓度的样品，各测定次，对次测定结果进评价。含量测定选择80%，100%，120%
7、三个浓度。（溶出度测定选择溶出的50%，80%，100%三个浓度）。,、精密度：,指在规定的测试条件下，同一个均匀样品经多次取样测定所得结果之间的接近程度。一般用相对标准偏差表示。个不同浓度样品，各测定次。或把被测物浓度当作100%，测5-次。,、专属性,指在其他成分(杂质，降解产物，辅料等)可能存在下，采用的方法能准确测定出被测物的特性。在含量测定和有关物质检查中均应考虑其专属性。,、检测限,指试样中被测物能被检测出的最低量。信噪比3：1,、定量限,有关物质定量测定时应确定定量限,指被测物能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定的准确度和精密度。信噪比10：1,、线性,至少制备份供试样品(应
8、在规定范围内测定线性关系)。,7、范围,根据分析方法的具体应用和线性，准确度，精密度结果要求确定测试方法适用的高低限浓度或量的区间。,、耐受性,指在测定条件有小的变化时，测定结果不受影响的承受能力。如果测定方法要求苛刻，应在方法中注明。,其它研究项目,制剂工艺中使用了有毒的有机溶剂，应检查有机溶剂残留量。对于一类、二类供静脉注射的新药，处方中如加有抗氧剂、络合剂、防腐剂等均应作定量测定。,稳定性试验研究,（一）试验目的及基本内容：,、目的:考察原料药或药物制剂在温度，湿度，光照的影响下随时间变化的规律，为药品的生产，包装，贮存，运输条件提供科学依据，同时确定药品的有效期。,、基本内容：影响因素
9、试验加速试验长期试验,()影响因素试验：,适用于原料药的考察，用一批样品进行。样品要暴露。,高温：置密封容器中60，10天。,高湿：置恒湿容器中，25，相对湿度 90%5%放置10天。,强光照射：开口放在装有日光灯等适宜 光照装置中，照度4500 x 500 x，10天。,根据药物的性质必要时可设计实验,探讨pH值，氧及其他条件对药物稳定性的影响，并研究分解产物的检测方法。,(2）加速试验：适用于原料药和制剂的考察(三批样品）,三批样品，容器与包装方式与上市产品一致。402，75%5%条件下放置6个月。,（3）长期试验:适用于原料药及制剂的考察(三批样品),三批样品，容器与包装方式与上市产品一
10、致。在252，RH6010%条件下进行放置12个月，每3个月取样一次，0，3，6，9，12月检定。12个月后，分别于18，24，36个月继续考察，取样检定。将结果与0月比较，以确定有效期。,对温度特别敏感的药物,长期试验可在62条件下放置，制订低温贮存的有效期。,（二）新、旧指导原则的比较,1、影响因素试验：,2、加速试验：原料药和制剂,3、长期试验：原料药和制剂,各种恒湿溶液成份：,饱和溶液溶液名称 温度 相对湿度CH3COOK 32 H2O 25 22.5 NaNO2 25-40 64%-61.5%NaCl 15.5-60 75%1%KNO3 25 92.5%,4、稳定性试验应提供的资料,()试验方法:包括产品名称，批号，试验内容，试验条件，检测项目及方法。()试验结果：所有数据列表，有关物质应附图，图谱应有批号及试验条件，结果均应有数据。()结论：根据试验数据作出合理结论，并对结论进行分析。,Thank You,
