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1、原发性干燥综合症（PSS）的若干问题,皖南医学院弋矶山医院风湿免疫科 徐亮,历史回顾,Mikulicz于1892年首先报道一例男性患者，双侧腮腺和泪腺肿大并伴有大量“圆形细胞”浸润。1933年，Sjogren报道19例具有口干燥症和KCS女性患者的临床和病理资料，发现其中有13例具有慢性关节炎。1953年，Morgan等研究认为，“Mikulicz病”其实就是Sjogren提出的“干燥综合症”。1960年，Bloch提出了原发性干燥综合症和继发性干燥综合症的区别,原发性干燥综合征的发病机制,腺体分泌的神经内分泌途径,腺 体,黏膜表面,水、黏液蛋白,泪腺、涎腺神经核团,中枢皮质信号传入,血 管,
2、水、营养素、激素,淋巴细胞,细胞因子自身抗体,味觉、焦虑、紧张,PSS的发生过程,腺体内小的内皮血管分化为高柱状内皮静脉，并表达黏附分子、释放趋化因子CD4+T细胞迁徙入泪腺、涎腺小叶中央的腺体，并形成“淋巴细胞灶”T细胞合成、分泌肿瘤坏死因子（TNF-a）和干扰素（IFN-）；上皮细胞分泌IL-1上皮细胞上调表达HLA-DR、DQ和共刺激分子B7,穿孔素和粒酶表达上调，破坏导管细胞CD4+T细胞表面Fas和上皮细胞表面Fas配体表达上调，导致上皮细胞凋亡增加T细胞分泌Bcl-2、Bcl-X增加，阻止自身凋亡B细胞克隆性扩增，核型转位（t14:18）风险增大，形成非霍奇金淋巴瘤风险增大由于T、
3、B细胞，上皮细胞活化；IL-1、IL6、TNF-a释放，介导急性时相反应蛋白（ESR、CRP）增加,PSS的病理特征,PSS是全身性自身免疫病，其靶器官（涎腺、泪腺）易于活检，便于进行临床-病理对照研究只有50%的腺泡和导管遭到破坏，因此干燥症状是由于残存腺体功能失调引起（涉及细胞因子，金属蛋白酶，自身抗体）腺体分化发育内在缺陷在自身抗体产生中起重要作用；疾病早期分泌趋化因子，晚期上皮细胞表达MHC2类分子并分泌炎性细胞因子,PSS腺体外临床表现,呼吸系统：继发于上、下呼吸道干燥伴有粘液缺失的慢性支气管炎；淋巴细胞性间质性肺炎；假性淋巴瘤；淋巴瘤；胸腔积液和肺动脉高压。胃肠道：继发于干燥的吞咽
4、困难；萎缩性胃炎；胆汁性肝硬化或硬化性胆管炎皮肤粘膜病变：口腔和阴道的念珠菌感染；高球蛋白血症性紫癜；雷诺现象，血管炎。,内分泌、神经和肌肉：甲状腺炎；累及手、足的周围神经病变；多发性单神经炎；炎性肌病血液系统：全血细胞减少；淋巴结病；淋巴瘤和骨髓瘤肾脏：小管间质性肾炎；肾小球肾炎（缺乏抗ds-DNA抗体）；淀粉样变性；肾动脉血管炎；由于主动脉旁淋巴结肿大导致的梗阻性肾病。,PSS中枢神经系统改变,表现：血管炎性病变、血栓性损害伴有抗凝异常、情感障碍、自主神经病变、脊髓病变、颅神经病变、免疫性听力丧失 病理：淋巴细胞入侵中枢神经系统，合成自身抗体如SSA抗体，小血管单核细胞浸润，形成缺血或出血
5、性病变，血管炎甚至出现坏死性血管炎。脑电图：30%患者有改变。出现在早期，症状明显后多无异常。,脑脊液：淋巴细胞数升高，脑脊液IgG与血清IgG比值升高。MRI：T2像多发性高密度影（提示栓塞、缺血或脱髓鞘改变），局灶性损害表现明显，弥漫型损害多无此改变。PSS中枢损害与狼疮脑病鉴别：PSS脑脊液中多出现大量单核样B淋巴细胞。PSS中枢损害与MS鉴别：MRI、脑脊液等多不能区分，主要依靠病史和原发病鉴别。,PSS的诊断考虑,ANA+口眼干燥=SS？,口、眼干燥产生的其他原因抗胆碱能药物副作用（包括某些中草药）、HCV、自主神经病变、抑郁、纤维肌痛症ANA问题ANA1:40见于23%的正常人即便
6、ANA1:640，出现SLE或PSS的风险低于1%ANA可以证实SLE或PSS的临床诊断，但不能作为其诊断的主要根据,抗SSA、SSB抗体阳性=SS？,试剂盒的质控克隆性抗原制备困难（蛋白质空间构像、糖基化困难）亲和层析制备的抗原蛋白纯度不够重复性抗SSA、SSB抗体检测缺乏重复性（尤其SSB）方法学普遍缺乏CIE检测,SS鉴别的经验和教训,并非所有主诉干燥的患者均为自身免疫病，但所有具有客观口、眼干燥的患者均应仔细鉴别问题在于如何判定干燥症状是否由自身免疫引起？是否需要积极干预？实验室检查可以支持诊断，但不是确立诊断的主要证据不同种族PSS患者临床表现和严重程度不一，如：华人易合并间质性肾炎
7、（低钾血症），日本人易出现皮疹,PSS分类标准（EEC-2005）,A：眼干燥症状（至少具备一条）每天持续性干眼超过三个月；反复发作的眼磨砂感；使用人工泪液每天超过三次B：口干燥症状（至少具备一条）每天口干超过三个月；成人反复唾液腺肿大；吞咽固体食物需饮水C：干眼的客观证据（至少具备一条）Schirmer I 试验；玫瑰红染色；活检灶性淋巴细胞增生D：唾液腺累及的客观证据（至少具备一条）唾液腺核素显像；腮腺涎管X线照影；唾液流率1.5ml/15mE：实验室异常（至少具备一条）抗SSA或SSB抗体；ANA；IgM型类风湿因子（RF）,PSS 与SLE继发SS的差异,关节痛（炎），WBC、PLT减
8、少，ANA阳性，抗SSA抗体阳性，间质性肺炎，尿常规：蛋白+，定量0.3g/24h,口干：有猖獗齿，唾液流量减低眼干：有KCS证据,PSS？SLE继发2oSS？,PSS与SLE继发SS的鉴别,颧部红斑（盘状红斑、蝶型红斑）常见于SLE；下肢高球蛋白血症性紫癜（冷球蛋白血症性紫癜）常见于PSS红斑痤疮（酒糟鼻）可伴有眼睑炎症和口干燥症状，但与SS无关口腔溃疡在SLE常见，SS则多见口腔念珠菌感染,SLE肺部损害多为胸腔积液，间质性肺炎；而伴有肺大泡的间质性肺炎多见于PSSSLE常见溶血性贫血，PSS可见淋巴瘤肾小球肾炎常见于SLE，而SS则多为间质性肾炎（肾小管酸中毒、低钾）小涎腺病理，PSS为
9、CD4+T淋巴细胞灶性增生，而SLE为淋巴细胞散在分布,免疫病理学差异,SLE是以致病性自身抗体介导的、以免疫复合物形成为基础的3型变态反应PSS是以CD4+T淋巴细胞聚集、浸润腺体和脏器为特征的自身免疫病，有形成淋巴瘤的倾向,发生学差异/相同点,DR3,HLA-DR,SSA、SSB Ab,CD4+T细胞,口眼干燥脏器累及,Th1Th2Treg,ANAs抗组织细胞抗体,多脏器多系统损害,环境因素,PSS,SLE,SLE与PSS关系,SLE,PSS,多种自身抗体产生（SSA）免疫复合物性血管炎多脏器、系统损害,口眼干燥脏器损害,口眼干燥脏器损害,？,在很多情况下，SLE与PSS是重叠的,提出PS
10、S名称的目的？,警示风湿病医师，关注具有口、眼干燥症的患者的特殊临床需要关注患者的淋巴细胞聚集、浸润，乃至淋巴瘤形成的倾向由于SLE、PSS的病因学不明，过于强调二者的区分没有必要重要的是：判断患者的预后和采取何种治疗,PSS的治疗,PSS治疗原则,总体治疗类似于SLE，根据有无内脏累及分类治疗内脏累及 肺，肾，心脏，脑，外周神经系统非内脏累及 关节炎/痛，乏力，肌肉疼痛，皮疹,非内脏累及治疗水杨酸制剂NSAID：用于关节炎，对改善唾液和泪液分泌作用不大，栓剂适用于吞咽困难的患者HCQ：68mg/kg/d，适用于关节炎、肌炎、淋巴结肿大的患者，可以降低ESR和球蛋白，每半年进行眼科检查阿的平：
11、用于认知障碍的患者，排除G6PD缺乏,眼干治疗,人工泪液1%CsA点眼：阻断局部淋巴细胞浸润，抑制炎症因子合成和释放泪道封闭术：阻断眼泪流失匹罗卡品：5mg tid 改善泪腺、唾液腺分泌（副作用有颜面潮红，出汗等）,口干治疗,必漱平：改善主观症状，但无客观改善环戊硫酮：对轻度口眼干燥患者有效，改善症状，重症者无效，且疗效持续时间短暂 IFN-a：150 IU tid口服，可以增加腺体分泌，逆转腺体病变，改善临床表现,内脏累及治疗（肺，肾，心，脑，外周神经系统）皮质激素：类似于SLEMTX：有助于控制病情，减量皮质激素LEF，TNF单抗：有争议CsA：改善病情，注意间质性肾炎的副作用中枢病变：大剂量激素，CTX，血浆置换，大剂量静注丙种球蛋白。,替代治疗人工泪液口胶，人工唾液，匹罗卡品第二代人工泪液、唾液开发上市（含黏液蛋白、金属蛋白酶的成分）,谢谢,
