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1、1,1,抗菌药物临床合理应用与管理,南京市第一醫院感染科陶臻,抗菌藥物管理規定出台背景抗菌药物使用率高抗菌药物的销售额高抗菌药物不良反应发生率高抗菌药物耐药率高资源有限，研发费用昂贵,抗菌藥物管理的相關規定 國際 世界卫生组织遏制抗菌药物耐药性全球战略（2001）预防抗菌药物耐药性运动（2003）我國：抗菌药物临床应用指导原则（2004）关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知(2008.4.15)关于加强多重耐药菌医院感染控制工作的通知(2008.7.2)关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知(2009.3.23)抗菌药物临床应用管理辦法）（84號文）关于加强抗菌药物临床应用和细菌耐药监测工
2、作的通知）2013年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案关于做好2014年抗菌药物临床应用管理工作的通知(,内容,几个基本概念抗菌药物作用机制常用抗菌药物分类抗菌药物耐药合理应用策略,几个基本概念,抗感染药物（anti-infective agents）抗微生物药物（anti-microbial agents）抗生素（antibiotics）抗菌素抗菌药物（antibacterial agents）化疗药物（chemotherapeutic agents）,抗感染药物anti-infective agents,指用来治疗各种病原体（病毒、细菌、支原体、衣原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫
3、等）所致感染的药物。,抗生素 antibiotics,狭义抗生素：一般是指在微生物生长过程中为了生存竞争的需要所分泌的，具有选择性地杀灭其它微生物的化学物质。广义抗生素：在此基础上经化学方法改造而获得的衍生物称为半合成抗生素，如氨苄青霉素、琥乙红霉素等。把这些微生物产物及其半合成的化学衍生物统称为抗生素。完全由人工化学合成的抗菌药物不能称为抗生素。,小 结,内容,基本概念抗菌药物作用机制常用抗菌药物分类抗菌药物耐药合理应用策略,抗生素的作用机制,1.抑制细胞壁的合成 如：内酰胺类、万古霉素、杆菌肽等2.改变细菌细胞膜通透性 如：多粘菌素、两性霉素B3.抑制细菌核糖体蛋白质合成 如：氨基糖甙类、
4、大环内酯、克林霉素4.抑制核酸DNA/RNA合成 如：喹诺酮类、甲硝唑、利福平5.影响细菌叶酸代谢 如：磺胺类、乙胺丁醇,抗菌作用机制,内容,基本概念抗菌药物作用机制常用抗菌药物分类抗菌药物耐药合理应用策略,抗菌药物的发现与发展,1929 Alexander Fleming 发现青霉素1940 Florey Beecham分离出青霉素母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)成功60年代 半合成青霉素迅速发展,头孢菌素萌芽70年代 头孢菌素迅速发展,半合成青霉素中推出酰脲基青霉素80年代 第三代头孢菌素、新型内酰胺类出现,喹诺酮类崛起90年代 对细菌耐药机制不断深入.针对耐药机制开发新品种.主攻方向为
5、新内酰胺类和氟喹诺酮类.前者有头孢烯类、碳青酶烯类、内酰胺酶抑制剂、口服高效头孢菌素、头孢菌素发展到第四代；后者新品种开发,侧重扩大抗菌谱,改变药代动力学特点,降低不良反应,抗感染药物分类,按生物活性分类按抗菌作用机制分类按药物杀菌速度分类按抗菌药物药代和药动学特性分类按化学结构分类,分类药代和药动学特性分类,浓度依赖型抗生素：即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑等时间依赖型抗生素：即该类药物的杀菌活性和效率在血药浓度达到对细菌MIC值45倍时达饱和状态，继续增高药物浓度时其无明显改变，但增加血药浓度超过细菌MIC值时间可增加杀菌活性。如内酰胺类
6、、大环内酯类的部分品种等,评价：为设计给药方案提供理论依据，有助于临床合理用药,分类化学结构,内酰胺类（-lactams）氨基糖甙类（Aminoglycoside）大环内酯类（Macrolides）喹诺酮类（Quinolones）其他抗生素和抗菌药物（Others）,评价：可系统了解抗生素的结构与疗效关系，容易理解记忆，是目前国际通用分类模式。,抗生素化学结构分类,内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物,-内酰胺类 氨基甙类 链霉素、庆大霉素、阿米卡星大环内酯类 红霉素、阿奇霉素、克拉霉素多肽类 万古霉素、替考拉宁、多粘菌素喹诺酮类 氟哌酸、环丙沙星、
7、左氧氟沙星、莫西沙星林可霉素和克林霉素类 克林霉素硝基咪唑类：甲硝唑 替硝唑 奥硝唑四环素类：四环素、多西环素、替加环素噁脘唑类：利奈唑胺其它:磺胺、氯霉素、利福霉素,代 头孢唑林、拉丁 代 头孢克洛、呋辛代 头孢曲松、他啶 代 头孢吡肟、匹罗,青霉烯类 亚胺、美罗、比阿、法罗培南,头霉素类 头孢西丁、头孢美唑,氧头孢烯类 拉氧头孢、氟氧头孢,内酰胺酶抑制剂 舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸,单环-内酰胺类 氨曲南、卡芦莫南,天然、半合成、广谱,青霉素类：,头孢菌素类：,非典型-内酰胺类,分类化学结构,-内酰胺环结构图,-内酰胺环结构图,青霉素类化学结构,R,侧链R的改变，形成各种抗菌谱、抗菌作用及
8、各种临床药理学特性的青霉素,氨基：氨苄西林 Ampicillin 氨苄青霉素羟氨基：阿莫西林 Amoxicillin 羟氨苄青霉素 阿莫仙、再林、益萨林,R,青霉素类化学结构,羧基：羧苄西林 Carbenicillin 羧苄青霉素 替卡西林 Ticarcillin 羧噻吩青霉素 磺基：磺苄西林 Sulbenicillin 磺苄青霉素脲基：呋苄西林 Furbucillin 呋苄青霉素 哌拉西林 Piperacillin 氧哌嗪青霉素 阿洛西林 Azlocillin 苯咪唑青霉素 阿乐欣 美洛西林 Mezlocillin 硫苯咪唑青霉素,R,青霉素类化学结构,头孢霉素类化学结构,R1,R2,二条侧
9、链R的改变，形成了各种抗菌谱、抗菌作用及各种临床药理学特性的头孢菌素,非典型内酰胺类,碳青霉烯类头霉素氧头孢烯类,单环类酶抑制剂类（青霉烷类）,头孢菌素,从I代至III代，抗G+菌活性递减，抗G-菌活性递增头孢噻肟和头孢曲松对PRSP仍有良好活性头孢他啶、头孢哌酮具有抗绿脓活性IV代头孢对G+球菌活性较III代增强，对肠杆菌科细菌，尤其是产AmpC酶的阴沟、沙雷、枸橼酸菌敏感；“V代头孢”对G+球菌活性进一步增强，具有抗MRSA作用ESBLs的大量出现使III代头孢耐药率增加。ESBLs：Extend-Spectrum-Lactamases,2023/9/18,tz,27,头孢菌素类抗菌活性及
10、酶稳定性比较,抗生素分类,内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物,碳青霉烯类：如亚胺培南、美罗培南、比阿培南；头霉素类：如头孢西丁、头孢美唑；氧头孢烯类：如拉氧头孢单环内酰胺类：如氨曲南、卡芦莫南；内酰胺酶抑制剂：如克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦。,内酰胺类+酶抑制剂复合制剂,抗生素分类,内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物,链霉素 Streptomycin庆大霉素 Gentamycin卡那霉素 Kanamycin妥布霉素 Tobramycin阿米卡星 Amikacin奈替米星 Netilmicin西索米星 Si
11、somicin新霉素 Neomycin阿贝卡星 Arbekacin依替米星 Etimicin,氨基糖甙类,链霉素,庆大霉素,阿米卡星,奈替米星,氨基糖甙类,广谱杀菌型抗生素抗菌谱广，对葡萄球菌属、需氧G-杆菌均具良好抗菌活性，某些品种对结核分支杆菌属有良好作用；抗菌机制主要为抑制蛋白质的合成；水溶性好，性质稳定；在碱性环境中作用较强；蛋白结合率低，有明显的PAE，属浓度依赖性抗菌药物，可每日一次给药；具有不同程度的耳肾毒性和神经肌肉接头阻滞作用；胃肠道吸收差，注射给药后大部分经肾脏以原形排出，肾功能减退时需调整用药。,浓度依赖性抗生素Cmax/MIC,确切的PAE,反复给药适应性耐药,毒性不增
12、加,ONCE-DAILY1.提高疗效2.不增加不良反应3.药物经济与依从性高,抗生素分类,内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物,红霉素 Erythromycin麦迪霉素 Medemycin螺旋霉素 Spiramycin交沙霉素 Josamycin吉他霉素 Kitasamycin罗红霉素 Roxithromycin阿奇霉素 Azithromycin克拉霉素 Clarithromycin地红霉素 Dirithromycin氟红霉素 Flurithromycin美欧卡霉素 Miodamycin,大环内酯类抗生素macrolides,十四元环：红霉素 ery
13、thromycin，克拉霉素 Clarithromycin，地红霉素 Dirithromycin，罗红霉素 roxithromycin氟红霉素 Flurithromycin十五元环：阿奇霉素 azithromycin十六元环：螺旋霉素 spiramycin，麦迪霉素 medicamycin，交沙霉素 Josamycin，美欧卡霉素 miocamycin,大环内酯类,红霉素,阿奇霉素,米欧卡霉素,罗红霉素,新大环内酯类特性,对胃酸更稳定，生物利用度高:罗红霉素，克拉霉素药代动力学特征明显改善：半衰期延长，阿奇霉素,地红霉素,罗红霉素组织浓度血浓度，阿奇霉素前列腺浓度为血清浓度 10倍。对细胞渗透
14、性很强，各种吞噬细胞内药物浓度高于血浓度对细胞内病原菌疗效显著。PAE长，约 4小时。其他效应：anti-biofilms不良反应少。,新大环内酯类,特点 抗菌谱扩大，覆盖 G+/G-球菌,嗜血杆菌，厌氧菌，部分 G-杆菌，非细菌微生物对G+菌有良好抗菌活性。对厌氧球菌，支原体，衣原体，弯曲菌，军团菌，幽门罗旋杆菌，鸟结核杆菌具有抗菌作用对酶稳定性低阿奇霉素、克拉霉素对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟氏淋球菌有良好活性,抗生素分类,内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物,第一代：抗菌谱窄：如萘啶酸第二代：对G-杆菌活性增强：如吡哌酸第三代：含氟喹诺酮类：
15、如诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、培氟沙星、氟罗沙星、洛美沙星等第四代：抗G+球菌活性提高：如莫西沙星、加替沙星,氟喹诺酮类,广谱杀菌型抗生素，临床应用广泛；对G+、G-菌均有效；I、II代用于尿路感染，III代抗菌谱可比III代头孢，IV代堪称“呼吸喹诺酮”；细胞内浓度高，对胞内菌如军团菌、支原体、分支杆菌、沙门菌属等作用好；口服吸收好，生物利用度高，半衰期较长，蛋白结合率低，服药次数减少，使用方便。少数肝肾毒性及中枢神经系统毒性。,喹诺酮类分类,泌 尿 道 感 染,全 身 感 染,抗生素分类,内酰胺类青霉素类头孢菌素类非典型内酰胺类氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类其他抗菌药物,四环素类多肽类
16、噁脘唑类克林霉素类氯霉素类链阳霉素磷霉素利福霉素磺胺药硝咪唑类,四环素类,米诺环素 Minocycline：美满霉素,四环素 Tetracycline,多西环素 Doxyclyclin：强力霉素,替加环素 Tigecycline,四环素类,抗菌特点：广谱快速抑菌剂作用于细菌核糖体30S亚单位，影响蛋白质合成耐药株显著增加，影响疗效口服吸收完全，组织内药物浓度高替加环素是新开发的广谱抗耐药菌（铜绿假单胞菌除外）感染的静脉制剂,多肽类,糖肽类 万古霉素 Vancomycin 稳可信、来可信 替考拉宁 Teicoplanin 他格适、加立信 达托霉素 多肽类 多粘菌素 Polymyxin,窄谱快速杀
17、菌剂作用机制：阻碍细菌细胞壁粘肽合成用于MRSA、MRSE、VRE等严重G+菌感染口服不完全，需静脉给药，耳肾毒性大 VRE：Vancomycin-resistant enterococcus,磺胺药,复方磺胺甲恶唑 Sulfamethoxazole，SMZ-TMP复方磺胺嘧啶 Sulfadiazine，SD-TMP甲氧苄啶 Trimethoprim，TMP,Sulfonamides,抑菌菌对肠杆菌科细菌和流感嗜血杆菌有抗菌活性主要用于对衣原体、卡氏肺孢子虫等原虫感染皮疹、肝肾毒性、骨髓抑制、剥脱性皮炎等副作用,抗耐药革兰阳性菌新药,新糖肽类：dalbevancin,oritavancin,t
18、elavancin恶唑烷酮类：linezolid链阳霉素：synercid酯肽类：datomycin酮内酯类：telithromycin,cethromycin梭链孢酸类：fusidin甘酰胺环素：抗MRSA、ESBL(+)菌(tigecyclin)头孢菌素：抗MRSA(ceftobiprole)碳青霉烯类：抗MRSA(cs-023)喹诺酮类：sitafloxacin、DX-619,garenoxiacin,糖肽类药物,Vancomycin 万古霉素Teicoplanin 替考拉宁Ramoplanin 雷莫拉宁Dalbavacin 达贝万星Oritavacin 奥利万星Telavacin 泰拉
19、万星,2023/9/18,tz,48,2023/9/18,tz,49,万古霉素,替考拉宁,分子量：1486,分子量：1891,利奈唑烷,2023/9/18,tz,50,达托霉素,环状多肽结构的新型脂肽类杀菌剂，由玫瑰孢链霉菌发酵产生,替加环素,增加对核糖体结合位点亲和力,避免保护性耐药,位障作用,避免成为主动外排机制的底物,替加环素,甘氨酰四环素类的药物代表，是美满霉素的衍生物，对核糖体30S亚基变异、主动外排耐药菌有抗菌作用；超广谱抑菌药物：对革兰阳性菌（MRSA、VRE）、阴性菌（ESBL）、非发酵菌、厌氧菌等均具有抗菌活性，但铜绿假单胞菌对其耐药；非浓度依赖性抗生素，有较长PAE，PK/
20、PD参数为AUC/MIC(10以上)。,2023/9/18,tz,53,内容,基本概念抗菌药物作用机制常用抗菌药物分类抗菌药物耐药合理应用策略,细菌为什么会对抗药药物产生耐药性,细菌产生抗生物质 人类提取这种抗生 物质制成抗生素 细菌被诱导产生 灭活酶或改变代谢 途径以求生存 人类开发新抗生素 细菌不断受到 抗生素选择压力 抗生素与细菌不断 在新基础上相互作用,细菌自我保护自然界抗生现象,抗生素治疗细菌感染 发挥抗菌作用 细菌对所接触 抗生素产生耐药性 细菌不断发生基因 突变发展耐药性 细菌发展为高耐 药菌与多重耐药菌,57,57,敏感细菌,抗菌药物耐药性的出现,耐药是选择出来的,敏感菌落中存
21、在着自发的突变菌株,多重耐药菌定义Multidrug-Resistant Organism，MDRO,是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，而不是某一类抗菌药中的三种。,多重耐药菌定义Multidrug-Resistant Organism，MDRO,是指对临床使用的三类或三类以上抗菌药物同时呈现耐药的细菌，而不是某一类抗菌药中的三种。,需氧G+球菌：微球菌科（葡萄球菌属）链球菌科（链球菌属、肠球菌属等）需氧G-球菌：奈瑟球菌属需氧G+杆菌：放线菌属、芽胞杆菌等需氧G-杆菌：肠杆菌科：埃希菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形菌属等 发酵菌：弧菌科 非发酵菌：假单胞菌科
22、：假单胞菌属、窄食单胞菌属、洋葱伯克霍尔德菌属、不动杆菌属等非典型菌：军团菌属、嗜血杆菌属、立克次体属等厌氧G-杆菌：拟杆菌属等,常见病原菌的分类,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA耐万古霉素肠球菌 VRE耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌 CRE 产I型新德里金属酶 NDM-1 或产碳青霉烯酶 KPC耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌 CR-AB多重耐药/泛耐菌铜绿假单胞菌 MDR/PDR-PA 多重耐药结核分枝杆菌 MDR-TB,全球关注的多重耐药菌,MRSA,PRSP,细菌耐药机制,1 细菌产生灭活酶灭活抗生素2 细菌降低外膜通透性阻止或减少抗生素进入菌体3 细菌增强主动外排系统把进入菌体的抗生素泵出菌体外
23、4 细菌改变靶位蛋白，如产生亲和力极低的青霉素结合蛋白（PBP-2a）不与抗生素结合,抗菌药物耐药性问题越来越严峻，许多国家正在采取行动，但需要作出紧急和巩固的努力以避免倒退到发现抗菌药物之前的时代。在2011年的世界卫生日，世界卫生组织将推出六点政策一揽子计划，制止抗菌素耐药性的传播。,世界卫生日2011年4月7日,内容,基本概念抗菌药物作用机制常用抗菌药物分类抗菌药物耐药合理应用策略,如何合理使用抗菌药物？,How to do?,抗菌药物合理使用的管理策略,1 抗菌药物应明确规定为处方药物 2 加强细菌耐药性监测研究 3 加强各级医院临床微生物检验实验室的建设 4 加强医师定期的知识更新再
24、教育 5 加强对公众正确对待感染性疾病的宣传教育 6 加强对药品市场营销的管理,抗菌药物合理使用的管理策略,抗菌药物合理应用基本原则,诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订。品种选择、给药剂量、途径、次数、疗程等,抗菌药物联合用药适应症,病因未明的严重感染单一抗菌药物难以控制的混合感染单一抗菌药物难以控制的严重感染联合用药减少长期用药可能出现的细菌耐药联合用药减少药物毒副作用,抗菌药物选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,
25、对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型组织渗透抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格,抗菌药物预防性应用基本原则,清洁手术预防性用药指征：（1）手术范围大、时间长、污染机会增加；（2）手术涉及重要脏器，如感染发生将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等；（3）异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等；（4）高龄或免疫缺陷者等高危人群。,外科预防用抗菌药物的选择及给药方法,给药方法：接受清洁手术者，在术前0.52小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达
26、到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3小时，或失血量大(1500 ml)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(2小时)的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。,抗菌药物PK/PD参数及优化给药方案Pharmacodynamics/Pharmacokinetics,分类药代和药动学特性分类,浓度依赖型抗生
27、素：即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、两性霉素B、甲硝唑等时间依赖型抗生素：即该类药物的杀菌活性和效率在血药浓度达到对细菌MIC值45倍时达饱和状态，继续增高药物浓度时其无明显改变，但增加血药浓度超过细菌MIC值时间可增加杀菌活性。如内酰胺类、大环内酯类的部分品种等,评价：为设计给药方案提供理论依据，有助于临床合理用药,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,MIC,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,MIC,TMIC,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,Cm
28、ax,药动学/药效学相关性模式图,（mg/L）,时间（h）,Cmax,MIC,Cmax/MIC,AUC/MICAUIC,PAE,24-hr AUC/MIC and Peak/MIC Ratios,Slide no,83,Antibiotic concentration,MIC,Time,PAE（抗生素后效应）,细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受抑制的现象,分类药代和药动学特性分类,浓度依赖型抗生素：抗生素杀菌作用与疗效与药物浓度相关 时间依赖型抗生素：抗生素的杀菌作用随抗生素作用时间增加而增加,（TMIC）%=lnDose/(VdMIC)T 1/2/ln2 100/DI,分类药代和药动
29、学特性分类,MPC-防细菌突变浓度,MIC（Minimum Inhibitory Concentration)MBC（Minimum Bactericidal Concentration)MPC（Mutant Prevention Concentration)药物的临界浓度值，高于该值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍应用MPC值，能预测在达到根除感染目的同时，兼顾防止耐药性的产生,Joseph M.Blondeau et al.Antimicro.Agents and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,抗菌药物治疗时，当治
30、疗药物浓度高于MPC，不仅可以治疗成功，且不会出现耐药突变；药物浓度低于MIC时，自然不能达到预期的治疗目的，但也不会导致耐药；药物浓度如果在突变选择窗内，可能达到临床治疗成功，但也可能出现细菌耐药突变。,浓度依赖性抗菌药杀菌活性评价指标：AUIC和Cmax/MICAUIC和Cmax/MIC值随不同药物和不同病原菌而不同。如氟喹诺酮类治疗G-杆菌重症患者的AUIC应至少125以上，氨基糖苷类药物Cmax/MIC为8-10或以上时，可明显降低病死率并提高疗效，减少耐药菌产生。故浓度依赖性抗菌药则可减少给药次数，增加每次给药剂量，使AUIC和Cmax/MIC达较高水平，以达到最大杀菌作用，取得最佳临床疗效。,浓度依赖性抗生素,时间依赖性抗菌药杀菌活性评价指标：TMIC 半衰期短者，需多次给药，使给药间隔时间TMIC的时间延长，一般不少于40%，以达到最佳疗效，增加血药浓度超过细菌MIC值时间延长，可增加杀菌活性。,时间依赖性抗生素,延長滴注時間给药方法,A.头孢唑啉 B.头孢唑啉 C.头孢唑啉 2g IV小壶入 2g+5%葡糖液100ml IV 1h 2g+5%葡糖液500ml iv滴浓度 时间 时间 时间间隔时间:Tid 9-3-9 Q8h 9-5-1 Q12h 9-9(对半衰期长的),谢谢,94,Approval code,
