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1、受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的应用,国家心血管病中心中国医学科学院 阜外心血管病医院心力衰竭监护病房韦丙奇2012年5月,内容提要,认识受体阻滞剂受体阻滞剂用于治疗心力衰竭：从禁忌症到适应症受体阻滞剂的使用方法受体阻滞剂能否用于急性心力衰竭不同受体阻滞剂的差别和应用选择,内容提要,认识受体阻滞剂受体阻滞剂用于治疗心力衰竭：从禁忌症到适应症受体阻滞剂的使用方法受体阻滞剂能否用于急性心力衰竭不同受体阻滞剂的差别和应用选择,-受体阻滞剂1988的诺贝尔医学奖,“-blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceutica
2、ls against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago”,“自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大突破”,-受体阻滞剂发展史,1894年-发现肾上腺，肾上腺激素1948年-Ahlquist发现和受体1958年-发现受体阻滞剂1962年-pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰1964年-心得安(propranolol)，治疗心绞痛和高血压 发明者英国James Black爵士因此荣获1988年诺贝尔奖1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭2
3、004年-欧洲ESC关于受体阻滞剂专家共识,-受体阻滞剂发展史,1894年-发现肾上腺，肾上腺激素1948年-Ahlquist发现和受体1958年-发现受体阻滞剂1962年-pronethalol（丙萘洛尔）治疗心绞痛，后因致癌性被淘汰1964年-心得安(propranolol)，治疗心绞痛和高血压 发明者英国James Black爵士因此荣获1988年诺贝尔奖1970s以来广泛用于治疗高血压、冠心病，近年心力衰竭2004年-欧洲ESC关于受体阻滞剂专家共识,受体介导的生理作用,交感神经系统与心血管疾病,交感神经-肾上腺系统：儿茶酚胺（去甲肾上腺素、肾上腺素）交感神经系统兴奋的心血管表现：血压
4、高、心率快、心脏做功增加，心肌耗氧量增加交感神经兴奋的有害作用：引起和加重高血压，诱发和加重心肌缺血，导致冠脉事件发生（心绞痛、心肌梗死、心律失常、猝死）；长期作用引起心肌重构，心衰发生发展,-阻滞剂的作用机制,降低交感神经张力 降低儿茶酚胺的心脏毒性抑制神经激素活性增高和 RAAS 间的相互作用降低血压、减慢心率、降低心肌收缩力缓解心肌缺血减少心肌耗氧冠脉血流重分配减少心律失常包括复杂室性心律失常、房颤、房扑、房速提高心室颤动阈值降低猝死,ESC Expert Consensus Document on-blockers 2004,-受体阻滞剂在心血管病的应用,FDA批准的适应症,冠心病（心
5、绞痛、心肌梗死）心力衰竭高血压快速心律失常肥厚型心肌病：改善症状，预防SCD 二尖瓣脱垂：改善症状，预防SCD,其他临床适应症,主动脉夹层动脉瘤QT延长综合症：改善症状，降低SCD二尖瓣狭窄肌桥：改善症状儿茶酚胺增多型室速：降低SCDBrugada：尚无指征,内容提要,认识受体阻滞剂受体阻滞剂用于治疗心力衰竭：从禁忌症到适应症受体阻滞剂的使用方法受体阻滞剂能否用于急性心力衰竭不同受体阻滞剂的差别和应用选择,-受体阻滞剂在心衰中的应用历史,Waagstein于1975年第一次报告在7例病人中普奈洛尔（心得安）静注改善心衰的症状Ikram于1981年第一次进行了双盲交叉试验,观察扩张性心肌病中-阻
6、滞剂治疗的经验80年代初，在B-HAT试验中，首次观察到急性心肌梗死伴心衰的患者中普奈洛尔可减少死亡率和猝死率,CIBIS-II Lancet 1999年;353:9-13 LVEF 35%，NYHA心功能-级，稳定6周 MERIT-HF Lancet 1999年;353:2001-07 LVEF 40%，NYHA心功能-级，静息时心率大于68次/分，标准治疗下 稳定2周 COPERNICUS N Engl J Med 2001;344:1651-8 LVEF25%，NYHA-级的慢性收缩性心衰,受体阻滞剂治疗心衰的里程碑试验,受体阻滞剂在慢性收缩性心衰患者提高生存率、降低总死亡率,比索洛尔,
7、美托洛尔,卡维地洛,是在应用ACEI/ARB和利尿剂的基础上进一步降低了全因死亡率,-Blockers 降低慢性收缩性心衰患者猝死率,The three landmark trials on betablockers in CHF,AHA心衰分期与NYHA心功能分级,A期各种危险因素高血压糖尿病高血脂风湿热,B期危险因素+心脏损害无心衰症状心肌梗死、心脏扩大、心肌肥厚、LVEF,C期危险因素+心脏损害+心衰症状+治疗有效,D期晚期心衰常规治疗难以控制需持续静脉正性肌力药、机械辅助、心脏移植,NYHA级,NYHA、级,器质性心脏病,NYHA 级,临床心衰阶段,心血管事件链,危险因素高血压糖尿病高
8、血脂,动脉粥样硬化左室肥厚,心肌梗死,心室重构,心室扩张,充血性心力衰竭,终末期心脏病死亡,心室重构是收缩性心衰发生发展的最基本机制,心室重构,心室重构的神经内分泌机制,神经内分泌的长期过度激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)交感神经-肾上腺素系统,在细胞水平上引起心肌重构：心肌细胞凋亡、心肌细胞肥大、细胞间质增生、心肌代谢改变,在器官水平上心肌重构表现为：心脏增大、LVEF降低,心室重构举例（一例酒精性心肌病的UCG改变）,ESC心力衰竭诊断和治疗指南-2008,受体阻滞剂除非有禁忌症或患者不能够耐受，推荐在标准治疗的基础上，用于所有有症状的,LVEF40%的心力衰竭患者（1A）可以
9、减少住院率，改善心功能，延缓心力衰竭恶化，在不同年龄、性别、心功能分级、LVEF、缺血或非缺血病因的患者均有效（1A）,受体阻滞剂（续）在AMI后左心室收缩功能不全或症状性心衰的患者，长期阻滞剂治疗以降低病死率（1B）推荐比索洛尔、卡维地洛、美托洛尔琥珀酸盐和奈比洛尔(nebivolol)用于心力衰竭治疗(1A）,ESC心力衰竭诊断和治疗指南-2005,受体阻滞剂用于抗心律失常治疗受体阻滞剂减少心力衰竭的猝死（1A）在持续或非持续性室性快速心律失常的治疗中，受体阻滞剂可以单用，或与胺碘酮或非药物治疗联合使用（IIa,C）,ESC心力衰竭诊断和治疗指南-2005,ESC共识：阻滞剂治疗慢性心力衰
10、竭,症状稳定、LVEF降低、NYHA IIIV(改善生存率)I A 无症状，有心梗史、左室收缩功能不全 I A 无症状，无心梗史、左室收缩功能不全 I B CHF 收缩功能尚好（降低心率)IIa C AMI后，急性，代偿性心力衰竭 IIa B CHF急性失代偿后病情稳定 I A,European Heart Journal(2004)25,13411362,受体阻滞剂改善心力衰竭预后的机制逆转心肌重构,改善左室结构和功能，缩小LV容量，增加EF降低心率，延长舒张期充盈和冠脉舒张期灌注时间降低心肌耗氧量抑制儿茶酚胺介导的脂肪组织游离脂肪酸释放，改善心肌能量代谢上调受体密度和亲和力减少氧化应激有一
11、定的抗心律失常的作用,内容提要,认识受体阻滞剂受体阻滞剂用于治疗心力衰竭：从禁忌症到适应症受体阻滞剂的使用方法受体阻滞剂能否用于急性心力衰竭不同受体阻滞剂的差别和应用选择,2007 中国慢性心衰指南 阻滞剂在慢性收缩性心力衰竭的使用方法,“小量开始,缓慢加量”美托洛尔普通片 6.25-12.5mg tid 每2周剂量加倍至75mg tid美托洛尔控释制剂 12.5-25mg qd 每2周剂量加倍至200mg qd卡维地洛 3.125mg bid 每2周剂量加倍直至 25mg bid比索洛尔（康忻、博苏）1.25mg qd 每2周剂量加倍直至 10mg qd,2007 中国慢性心衰指南 阻滞剂在
12、慢性收缩性心力衰竭的使用方法,以“达标剂量或最大耐受量”长期维持达标剂量：心衰指南的推荐剂量 美托洛尔普通片：75mg tid 美托洛尔控释制剂：200mg qd 卡维地洛：25mg bid 比索洛尔：10mg qd最大耐受量：血压、心率和症状可以耐受的最大剂量 血压不低于90/60mmHg、静息心率55-60次/分,2007 中国慢性心衰指南 阻滞剂在慢性收缩性心力衰竭的使用,禁忌症支气管痉挛性疾病：包括哮喘、COPD心动过缓：心率低于60次/分二度或以上房室传导阻滞（除非已安置起搏器）有明显液体潴留，需大量利尿剂者,2007 中国慢性心衰指南 阻滞剂在慢性收缩性心力衰竭的使用,应用时的监测
13、项目低血压：多在首剂或加量的24-48小时内出现，先停其他扩血管药。液体潴留和心衰恶化：一般在干体重时加量，监测体重，若3天内增加2kg，立即加大利尿剂用量，若病情恶化，将受体阻滞剂减量或停用，但在大剂量时应避免突然停药，每2-4天减量一次。心动过缓和房室传导阻滞：如心率55次/分伴头晕，或二至三度房室传导阻滞，应减量,内容提要,认识受体阻滞剂受体阻滞剂用于治疗心力衰竭：从禁忌症到适应症受体阻滞剂的使用方法受体阻滞剂能否用于急性心力衰竭不同受体阻滞剂的差别和应用选择,2005年ESC急性心力衰竭诊断治疗指南,在明确急性心力衰竭且肺部湿罗音较多的病人，使用受体阻滞剂应当很小心。当这些病人伴有心肌
14、缺血和心动过速时，可考虑静脉注射美托洛尔。（b，C）然而，在急性心肌梗死病人发生急性心力衰竭而病情稳定后，应当尽早使用受体阻滞剂。（a，B）慢性心力衰竭病人在急性发作且病情稳定后（通常4天后）应当开始使用受体阻滞剂。（，A）,ESC：急性心衰的六种临床情况,慢性心衰恶化或失代偿高血压心衰ACS合并心衰急性肺水肿心源性休克孤立性右心衰各组间的重叠,ZJ,急性左心衰竭的临床表现,1.急性左心衰竭的早期表现 疲乏或运动耐力明显降低，稍活动及平卧时气短，心率增快1520次/min。2.急性肺水肿 突发的严重呼吸困难、端坐呼吸、喘息不止、烦躁不安并有恐惧感，呼吸频率可达3050次/min；频繁咳嗽并咯出
15、大量粉红色泡沫样血痰；听诊心率快，心尖部常可闻及奔马律；两肺满布湿啰音和哮鸣音。,急性左心衰竭的临床表现,3.心源性休克：（1）持续低血压：收缩压降至90 mmHg以下，或原有高血压的患者收缩压降幅60 mmHg，且持续30min以上。（2）组织低灌注状态：可有皮肤湿冷、苍白和紫绀，出现紫色条纹；心动过速110次/min；尿量显著减少（20 ml/h），甚至无尿；意识障碍，常有烦躁不安、激动焦虑、恐惧和濒死感；收缩压低于70 mmHg时，可出现抑制症状如神志恍惚、表情淡漠、反应迟钝，逐渐发展至意识模糊甚至昏迷。（3）低氧血症和代谢性酸中毒。,急性心力衰竭的治疗,治疗目标：纠正缺O2 维持BP和
16、组织灌注 降低PCWP减轻肺水肿 增加SV 改善动脉供血治疗原则：利尿、扩血管、强心、防治心律失常,ZJ,AHFS综合治疗路线草图,ZJ,ZJ,ZJ,急性左心衰竭的处理流程,急性左心衰的治疗选择,受体阻滞剂在AHF时的应用,基本指征：血压高、心率快缺血性心衰：有缺血改变的症状和心电图表现；合并各种快速心律失常，特别是“交感风暴”引起的室速瓣膜病心衰：单纯的中重度二尖瓣狭窄合并快速房颤，左室不大，EF不低；单纯中重度主动脉辨狭窄，各种快速心律失常肥厚型心肌病：EF不低时高血压性急性左心衰,受体阻滞剂在AHF时的应用,注意事项在利尿剂、吗啡、扩血管药等综合治疗基础上用严密监测血压、心率和临床症状的
17、变化注意去除基本病因和诱因口服从最小剂量起始,静脉注射受体阻滞剂抢救缺血性AHF,缺血性心脏病,急性失代偿,慢性心衰,缺血发作,ZJ,静脉注射受体阻滞剂抢救缺血性AHF,男性，74岁。陈旧性心肌梗死7年（下壁和前间壁）。近半年来反复出现劳力后胸闷痛及夜间阵发性呼吸困难，严重时伴大汗淋漓，咳白色泡沫痰UCG：LA 54 mm、LV 67 mm、LVEF 38%诊断：缺血性心肌病，陈旧性前、下壁心肌梗死，心脏扩大，心功能IV级。常规控制心衰和改善心肌缺血治疗后，症状明显好转。血压 120/80 mmHg；心率80次/分，律齐,ZJ,静脉注射受体阻滞剂抢救缺血性AHF,病情变化：入院第四天早晨，患者
18、发作严重呼吸困难、端坐呼吸、大汗淋漓，双肺布满湿罗音；BP 145/65 mmHg，HR 96次/分；ECG：V5-V6，I、aVL导联ST段显著下移；胸片示严重肺淤血,ZJ,常规急性心衰抢救，疗效不佳，症状不缓解在15分钟内，先后累计给患者缓慢静脉注射美托洛尔15mg；结果：患者心率逐渐下降到70次/分左右，血压降至105/65mmHg，呼吸困难等症状明显缓解，肺部湿罗音明显减少；ECG示V5-V6，I、aVL导联ST段回复到等电位线24小时后胸片示肺淤血明显减轻。之后，口服倍他阻滞剂增加剂量，将心率控制在60次/分，心衰未加重，病情稳定。,抢救和转归,ZJ,静脉注射-阻滞剂抢救缺血性AHF
19、举例,图1、缺血发作心衰急性失代偿,ZJ,静脉注射-B抢救缺血性AHF举例,图2、经静脉注射受体阻滞剂后症状缓解,ZJ,内容提要,认识受体阻滞剂受体阻滞剂用于治疗心力衰竭：从禁忌症到适应症受体阻滞剂的使用方法受体阻滞剂能否用于急性心力衰竭不同受体阻滞剂的差别和应用选择,-受体阻滞剂的药理药代学差异,四种主要差异-心脏选择性（1）-脂溶性-内在拟交感活性（ISA）-剂型 差异的体现：副作用及死亡率的高低 亲脂性/心脏选择性/无ISA/无明显血药峰浓度 好的效益！,常用-阻滞剂的药理学特性差异,受体阻滞剂的药理学分类,二级预防试验-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护,Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J,二级预防试验有无ISA的-阻滞剂：心梗后,注：无ISA活性药物：美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔。有ISA活性药物：普拉洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，吲哚洛尔。,祝你开心！,
