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1、受体阻滞剂的临床应用西安市中心医院心内科刘树文,受体阻滞剂辉煌历史,受体阻滞剂研究的思维技巧1988年诺贝尔医学奖获得者James Black1988年12月10日第八十八届诺贝尔奖颁发。正 受体阻滞剂的发现及应用是本世纪药理学和药物治疗学上的重大进展之一。它作为工具药广泛应用于基础、应用生物科学和临床药物的研究,在目前几种常见的,且严重危及生命的心血管疾病治疗中该类药占有相当重要的地位。美国科学家施瓦茨、莱德曼、施泰因因利用粒子加速器制出中微子而共获诺贝尔物理学奖。德国科学家戴森霍费尔、胡贝尔、米歇尔因第一次阐明由膜束的蛋白质形成的全部细节而共同获得诺贝尔化学奖。英国科学家布莱克因制成治疗冠
2、心病的-受体阻滞剂心得安、美国科学家埃利肖、希琴斯因研制出不损害人的正常细胞的抗癌药物而共同获得诺贝尔生理学或医学奖。埃及作家马赫福兹因发展了阿拉伯文学获诺贝尔文学奖。联合国维持和平部队因欧、亚、非、近东发生的冲突中执行14次任务获诺贝尔和平奖。法国经济学家阿兰因市场理论和高效利用资源获诺贝尔经济学奖。,肾上腺髓质-肾上腺素交感神经末梢-去甲肾上腺素,儿茶酚胺：肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺,交感神经介质及相应受体,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,肾上腺素能受体亚型的分布与效应,(Partial Agonist activity),-受体阻滞剂作用模式图,-受体接受刺激,-受体被阻断,内在拟交
3、感作用,儿茶酚胺,b受体阻滞剂,阻滞剂的药理分类,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（一级预防试验）,Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J,-阻滞剂的亲脂性和长期心脏保护（二级预防试验）,Kendall MJ.Am J Cardiol 1997,80(9B):15J-19J,-受体阻滞剂的药理学差异,三种主要差异-心脏选择性（1）-脂溶性-内在拟交感活性（ISA）这些差异可表达为死亡率的高低-亲脂性/心脏选择性/无ISA,-受体阻滞剂的禁忌证,支气管哮喘-支气管痉挛性疾病休克、低血压缓慢性心律失常：窦性心动过缓、病态窦房结综合症、窦房阻滞，窦性停搏
4、，II度及以上房室传导阻滞(除非已按装起搏器)急性心衰，急性泵功能衰竭。有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用慢性阻塞性肺病周围血管疾病糖耐量减低运动员,-受体阻滞剂治疗高血压,肥胖,高胰岛素血症,交感张力,结构性肥厚,应激,收缩力,心输出量=高血压,自动调节,外周阻力,内皮衍化因子,早期原发性高血压的致病因素,肾素,血管紧张素-II,-受体阻滞剂降压的可能机制,减慢心率+降低心肌收缩力 降低心排血量中枢神经系统作用减少交感神经输出抑制肾素释放减少血管紧张素生成减少静脉回流和血浆容量降低外周血管阻力改善血管顺应性调整压力感受器的敏感水平阻滞突触前膜上的-受体减少去甲肾上腺素的释放减弱运动或
5、应激时儿茶酚胺的增压作用增加血管组织中前列环素等舒血管物质的水平,2010中国高血压防治指南药物,b受体阻滞剂比索洛尔片 2.5-10mmg 每天1次美托洛尔 50-100mmg 每天2次美托洛尔缓释片 47.5-190mmg 每天1次阿替洛尔 12.5-50mmg 每天1-2次普萘洛尔 20-90mmg 每天2-3次倍他洛尔 5-20mmg 每天1次-b受体阻滞剂 拉贝洛尔 200-600mmg 每天2次卡维地洛 12.5-50mmg 每天2次阿罗洛尔 10-20mmg 每天1-2次,合理用药,成功治疗开始,0,20,50,75,100,200,1,2,3,4,5,(周),倍他乐克治疗高血压
6、使用剂量(mg),初始剂量50 mg/天,1-2周后上调剂量,目标剂量100-200 mg/天,剂量上调视临床情况而定，血压140/90mmHg或心率50-60次/分，就无需上调剂量,6,各项高血压指南推荐一线用药要点,b受体阻滞剂是高血压患者的初始及长期的降压药之一，可单独使用或与其他类别降压药联合使用对于无并发症的高血压患者，应选择个体化原则选择降压药。一般来说，年轻高血压患者可积极考虑b受体阻滞剂，而老年单纯收缩期高血压患者通常不首先b受体阻滞剂对合并以下疾病或情况的高血压患者，应当优先使用b受体阻滞剂快速性心律失常如窦性心动过速、心房颤动冠心病如心绞痛，MI后慢性HF交感神经活性增高如
7、高血压发病早期伴心率增快的患者、焦虑紧张等精神压力增加的患者。围手术期高血压。高循环动力状态如甲状腺功能亢进患者,各项高血压指南推荐一线用药要点,建议选用无内在拟交感活性、对b1受体阻选择性较高或兼有受体阻滞扩血管作用的b受体阻滞剂如美托洛尔、比索洛尔片和卡维地洛。这些药物对糖、酯代谢、胰岛素敏感性、支气管和外周血管等的不利影响相对小，可以较安全地应用于合并有糖尿病、COPD或外周血管疾病的高血压患者b受体阻滞剂与长效二氢吡啶类钙拮抗剂合用，是目前推荐的降压药物联合方案之一。高血压合并冠心病的患者应联合使用b受体阻滞剂和ACEI(或ARB)。对代谢综合征或易患糖尿病的高血压患者，一般不推荐b受
8、体阻滞剂作为初始治疗药物；尤其应避免与大剂量噻嗪类利尿药的联合应用。,各项高血压指南推荐一线用药总结,单药或联合用药,有效降低血压显著降低心血管事件发生率,提供心脏保护心脏选择性高,安全性耐受合理使用是治疗成功的关键,受体阻滞剂治疗慢性收缩性心力衰竭 从禁忌症到常规治疗,心衰发生发展的机制,50年代80年代：初始的心肌损伤以后所引起的血液动力学应力促发了对循环的不良作用血液动力学异常与症状相关；与心衰进展、长期预后、死亡率无关90年代至今初始的心肌损伤以后，神经内分泌、细胞因子系统的长期、慢性激活促进心肌重塑，引起心室结构、功能的变化导致心室射血/充盈功能低下,心衰治疗决策的演变 50年代80
9、年代纠正血液动力学异常“强心、利尿、扩血管”一直被认为是经典的“心衰常规治疗”5060年代 洋地黄；增强心肌收缩力；减慢房颤室率 利尿剂：大大改善水肿 6070年代 血管扩张剂：降低后负荷阻断心衰的正反馈机制CO 降低前负荷减轻肺淤血 7080年代 cAMP依赖性正性肌力药 受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂,心衰治疗决策的演变,90年代2001-修复衰竭心肌的生物学性质 阻断神经内分泌、细胞因子系统的激活和 心肌重塑之间的恶性循环治疗的关键 心衰治疗概念的根本性转变：从短期的、血液动力学/药理学措施转变为 长期的、修复性策略、目的是有利地 改变衰竭心脏的生物学性质,阻滞剂治疗心衰的作用机制,有效拮
10、抗交感神经系统、RAAS系统及过度激活神经体液因子防止、延缓和逆转心肌重塑：临床试验表明长期应用阻滞剂412月后能降低心室肌重、容量、改善心室形状抗心律失常作用：受体阻滞剂一致的降低心衰病人的猝死率抗心肌缺血作用：受体阻滞剂早已列为冠心病二级预防的药物延长心脏寿命，提高心衰病人生活质量,受体阻滞剂选择,比索洛尔：选择性1受体阻滞剂美托洛尔：选择性1受体阻滞剂美托洛尔缓释片：选择性1受体阻滞剂卡维地洛：兼具有1受体阻滞剂及选择性受体阻滞剂作用,受体阻滞剂应用剂量,目标剂量的确定：受体阻滞剂治疗心衰的剂量并非按患者的治疗反应来确定，而是要达到事先设定的目标剂量。国际指南认为，应尽量达到临床试验推荐
11、的目标剂量。中国和西方人不同，个体差异很大，对受体阻滞剂的耐受性亦不相同。因此受体阻滞剂的治疗宜个体化。心率是国际公认的受体阻滞剂的指标，因此剂量滴定应以心率为准：清晨静息心率55-60次/分，不低于55次/分即为达到目标剂量或最大耐受量。一般勿超过临床试验所有的最大剂量。,受体阻滞剂应用剂量,起始和维持：A起始治疗前和治疗期间，患者须体重恒定（干重），已无明显液体潴留，利尿剂已维持在最合适剂量。如患者有体液不足，易产生低血压；如有液体潴留，则增加心衰恶化的危险。B必须从小剂量开始，琥珀酸美托洛尔12.5-25mmg、1次/日，酒石酸美托洛尔6.25mmg，3次/日，比索洛尔1.25mmg、1
12、次/日或卡维地洛3.125mmg、2次/日。每2-4周剂量加倍。临床试验的最大剂量为琥铂酸美托洛尔200mmg、1次/日，酒石酸美托洛尔50mmg、3次/日，比索洛尔10mmg、1次/日，卡维地洛25mmg、2次/日。C达最大耐受量或目标剂量后长期维持,不按照病人临床症状的改善来确定剂量,受体阻滞剂应用剂量,与ACEI合用的问题：A患者在应用受体阻滞剂前ACEI不需要用至高剂量。应用低或中等剂量ACEI加受体阻滞剂的患者比增加ACEI剂量者对改善症状和降低死亡的危险更为有益。B关于ACEI与受体阻滞剂的应用顺序：ACEI与受体阻滞剂孰先孰后并不重要，关键是两药合用才能发挥最大益处。因此在应用低
13、或中等剂量ACEI的基础上，及早加用受体阻滞剂，即易于使临床状况稳定，又能早期发挥受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。两药合用后，还可根据临床情况的变化，分别调整各自的剂量。,受体阻滞剂不良反应监测,低血压：应用含有1受体阻作用的受体阻滞剂作用尤易发生，一般出现于首剂或加量的24-48h内。可将ACE抑制剂或扩血管剂减量或与阻滞剂在每日不同时间应用。首先考虑停用硝酸酯类制剂、CCB或其他不必要的血管扩张剂。也可将ACEI减量，但一般不减利尿剂剂量。如低血压伴有低灌注的症状，则应将受体阻滞剂减量或停用，并重新评定患者的临床情况。,受体阻滞剂不良反应监测,液体潴留和心衰恶化：起始治疗前应确定
14、患者已达到干重状态如有液体潴留，常在受体阻滞剂起始治疗3-5天，体重增加；如不处理，1-2周后常致心衰恶化；故应告知患者每日称体重，如在3天内增加2kg,应立即加大利尿剂用量。如在用药期间心衰有轻度或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定。如病情恶化需静脉用药时:可将受体阻滞剂暂时减量或停用如病情恶化，受体阻滞剂宜暂时减量或停用。应避免突然撤药，引起病情显著恶化。减量过程应缓慢，每2-4天减一次，2周内减完。病情稳定后，需再加剂量或继用受体阻滞剂，否则将增加死亡。必要时可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂更合适，因后者的作用可被受体阻滞剂所拮抗。,受体阻滞剂
15、不良反应监测,心动过缓和房室传导阻滞：与心动过缓和房室传导阻滞剂量大小有关，低剂量不易发生，但增量过程中危险性亦逐渐增加。如心率低于55次/分或伴有眩晕等症状或出现二至三度房室传导阻滞，应减量。此外注意药物互相作用的可能性，停用其他可引起心动过缓的药物。无力：本药应用可伴有无力，多数可在数周内自动缓解，某些患者可表现严重而需减量。如无力伴有外周低灌注，则需停药，稍后再重新应用，或换用其他类型心动过缓和房室传导阻滞。,受体阻滞剂应用要点,受体阻滞剂应尽早开始应用，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡。受体阻滞剂如能早期应用，有可能防止患者死亡阻滞剂不能应用于“抢救”急性心衰患
16、者，包括难治性心衰需静脉给药者应告诉患者：A症状改善常在治疗2-3个月后才能出现，即使症状不能改善，也能防止疾病的进展。B不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。,受体阻滞剂应用要点,所以慢性收缩性心衰、心功能-级病情稳定以及阶段B、无症状心衰或心功能级（LVEF40%)的患者均必须应用受体阻滞剂，而且需终生使用，除非有禁忌症或不能耐受。心功能级心衰患者需待病情稳定（4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定）后，在严密监护下由专科医生指导应用。应在利尿剂和ACEI的基础上加用受体阻滞剂。应用低或中等剂量ACEI时即可及早加用受体阻滞剂，即易于临床状况稳定，又能早期发挥受体阻滞剂降低猝死
17、的作用和两药的协同作用。禁用于支气管痉挛性疾病，心动过缓（心率低于60次/分）、二度及以上房室传导阻滞（除非已安装起搏器）患者。有明显液体潴留，需大剂量利尿剂者，暂时不能应用。,受体阻滞剂应用要点,起始治疗前患者需无明显液体潴留，体重恒定（干体重），利尿剂已维持在最合适剂量。推荐应用琥铂酸美托洛尔，比索洛尔和卡维地洛。必须从小剂量开始（琥铂酸美托洛尔12.5mmg/d,比索洛尔1.25mmg/d,卡维地洛3.125mmg/d)。每2-4周剂量加倍。结合中国国情，亦可应用酒石酸美托洛尔6.25mmg、3次/d开始。以用药后的清晨静息心率55-60次/分为达到目标剂量或最大耐受量。但不宜低于55次
18、/分，亦不按照患者的治疗反应来确定剂量。应用时需注意监测：a低血压。b液体潴留和心衰恶化。c心动过缓和房室传导阻滞,-受体阻滞剂在冠心病中的应用,-受体阻滞剂在冠心病中的应用机制,通过降低心肌收缩力、心率、血压，使心肌耗氧量减少；同时延长心脏舒张期而增加冠状动脉及其侧枝的血供和灌注，从而减少和缓解日常活动或运动状态的心肌缺血发作，提高生活质量可缩小梗塞范围，减少致命心律失常，降低包括心脏猝死在内的急性期病死率和各种心血管事件发生率长期应用可改善患者的远期预后，提高生存率，即有益于冠心病的二级预防。,-受体阻滞剂在冠心病中的应用,慢性稳定性冠心病ST段抬高的MI非ST段抬高的急性冠状动脉综合症非
19、ST段抬高的MI不稳定性心绞痛,受体阻滞剂在冠心病应用,所有的稳定性冠心病尤其劳力性心绞痛患者需应用受体阻滞剂；伴陈旧性心肌梗死，HF或高血压者应优先使用。首选1受体阻滞剂,口服从小剂量（约相当于目标剂量1/4）开始，逐渐增加剂量，使静息心率降至55-60次/分。受体阻滞剂抗心绞痛的目标剂量为：美托洛尔25-75mmg每日2次或缓释片50-150mmg每日1次；比索洛尔5-10mmg每日1次；阿替洛尔12.5-50mmg每日2次；普萘洛尔20-80mmg每日2-3次ST段抬高的MI急性期口服受体阻滞剂适用于无禁忌的所有患者。静脉应用受体阻滞剂适用于较紧急或严重的状况如急性前壁心肌梗死伴剧烈的缺
20、血性胸痛或显著高血压，其他处理未能缓解且无禁忌症的患者ST段抬高的MI急性期受体阻滞剂口服方法同稳定性冠心病；静脉给药多选美托洛尔，首剂2.5mmg缓慢静注（5-10min)，必要时30min后可重复1次。亦可考虑用艾司洛尔、拉贝洛尔静脉制剂。未次静脉给药后应以口服制剂维持。,受体阻滞剂在冠心病应用,非ST段抬高的ACS应用受体阻滞剂的适应症和方法与ST段抬高的MI相仿。所有的冠心病患者均应长期应用受体阻滞剂作为二级预防。ST段抬高的MI或非ST段抬高的ACS患者如在急性期因禁忌症不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用受体阻滞剂，以改善预后。注意事项：应用受体阻滞剂前必须评估患者有无以下禁忌
21、症（1）有HF临床表现（如Killip级）。（2）伴低心排出量状态如未稍循环灌注不良。（3）伴心源性休克较高风险（包括年龄70岁，基础收缩压110次/min等），以及二、三度房室传导阻滞。有禁忌症的患者不得应用受体阻滞剂尤其不得静脉应用受体阻滞剂。,受体阻滞剂在冠心病应用总结,缩小梗死面积，挽救缺血心肌显著降低心梗病人的死亡率，显著减少心梗病人的再梗发生率预防早期心脏破裂显著减少室颤室颤等恶性心律失常和电、机械分离，显著降低室颤的发生率减少利多卡因的需求显著减少快速型心律失常减少心肌氧耗，显著缓解胸痛抑制脂肪分解，减少血中游离脂肪酸浓度安全耐受，适合中国人群,-受体阻滞剂在心律失常应用,抗心律
22、失常药物,类药阻断快钠通道：A类药减慢动作电位0相上升速度（Vmax),延长动作电位时程，奎尼丁、普鲁卡因、丙吡胺。B 类药不减慢Vmax，缩短动作电位时程，美西律、苯妥英钠与利多卡因。C类药减慢Vmax，减慢传导与轻微延长动作电位时程，氟卡尼、恩卡尼，普罗帕酮及莫雷西嗪。类药受体阻滞剂：美托洛尔、阿替洛尔、比索洛尔类药阻断钾通道与延长复极：胺碘酮和索他洛尔类药阻断慢钙通道：维拉帕米、地尔硫卓,-受体阻滞剂在心律失常应用,抗心律失常药物的临床药理作用，多数是在稳定状态时确定或测定的结论在交感神经激活时，I类和III类抗心律失常药物如心律平、胺碘酮等药物的作用下降受体阻滞剂的抗缺血、抗交感、改善
23、心功能、抗心律失常等作用充分体现,-受体阻滞剂的应用,窦性心动过速室上性心动过速预激综合征心动过速：受体阻滞剂可能引起旁路具有前传功能患者（即显性预激综合征）的快速心室反应，导致血压下降，甚至发生心室颤动，因此这类患者禁用受体阻滞剂。受体阻滞剂亦不能用于病态窦房结综合症或快慢综合征和窦性停搏可能发生晕厥的患者。心房扑动和心房颤动室性心律失常,-受体阻滞剂在心律失常应用要点,窦性心动过速：因此种心律失常而有临床症状，尤其伴焦虑、MI后、HF、甲状腺功能亢进和受体功能亢进状态。对于嗜铬细胞瘤造成心动过速，受体阻滞剂需要与受体阻滞剂联合应用，否则可能由于受体过度激活造成高血压急症室上性心动过速：如房
24、性早搏、局灶性房性心动过速、房性折返性心动过速、阵发性室上性心动过速、局灶交界性心动过速或非阵发性交界性心动过速。但多源性房性心动过速多由于严重COPD，此种状况受体阻滞剂不但无效而且属禁忌。心房扑动：不能转复心房扑动，但能有效减慢心率。,-受体阻滞剂在心律失常应用要点,心房颤动控制心房颤动急性期心室率很有效，艾司洛尔和美托洛尔可静脉应用，起效快。口服可长期控制心房颤动心室率，预防房颤复发。可促使心房颤动转复为窦性心律和维持窦性心律。室性心律失常：与交感神经兴奋相关的室性心律失常，与AMI、围手术期及HF相关的心律失常，室性早搏，持续性室性心动过速，预防各种原因所致严重心律失常和心脏性死亡，先
25、天性长QT间期综合征，以及儿茶酚胺相关多形性室性心动过速。显著减少室颤的发生率，减少利多卡因的需求，显著减少快速型心律失常，降低心源性猝死起搏器或ICD置入后,-受体阻滞剂在扩张型心肌病的应用,早期阶段仅有心脏结构的改变心脏扩大、收缩功能损害但无HF的临床表现。应用-受体阻滞剂，可减少心肌损害和延缓病变发展，尤其适用于心率快、伴室性心律失常，以及抗1肾上腺素受体抗体阳性的患者。中晚期出现HF,则按慢性HF治疗，-受体阻滞剂，可预防病情恶化、改善临床状况和左心室功能，死亡和心脏移植相对风险降低34%，且耐受性良好。,-受体阻滞剂在肥厚型心肌病的应用,延缓和逆转重构改善胸痛和劳力性呼吸困难症状-抑
26、制心脏交感神经兴奋性，减慢心率、降低左心室收缩力和室壁张力，降低心肌耗氧量，从而减轻流出道梗阻。降低猝死危险普萘洛尔30-120mmg分2-3次口服；美托洛尔缓释片25-100mmg每日1次，或美托洛尔平片25-50mmg每日2-3次,-受体阻滞剂在主动脉夹层的应用,机理：减慢心率，降低心肌收缩力，从而减少主动脉壁的剪切力。可延缓腹主动脉瘤的扩张方法：-受体阻滞剂或联合应用其他血管扩张剂；紧急情况下静脉给药，使血压尽快达标，即收缩压小于110-120mmHg,心率降至安静时50-60次/分。,-受体阻滞剂在主动脉夹层的应用,美托洛尔：5mmg,3-5分钟静脉注完，必要时每隔5分钟重复1次，总量
27、15mmg，如能耐受15mmg，在末次静脉给药后15分钟，口服25-50mmg每6小时1次，直到48小时。此后维持治疗，100mmg,每日2次，或美托洛尔缓释片50-100mmg,可加至200mmg每日1次。个体化调整剂量，使心率和血压尽可能控制在能耐受水平。艾司洛尔：静脉负荷量0.5mmg/kg,2-5min后迅速起效，继以静滴，可逐渐增加剂量直至获得满意的治疗反应，最大浓度10mm/ml,静滴的最大剂量0.3mmg/kg/min.普萘洛尔:静脉首剂0.5mmg,每5min增加1mmg,早期应用总量不超过0.15mmg/kg,维持剂量为每4-6h给2-6mmg,随后给予20-40mmg口服，
28、每6h1次，根据血压和心率调整剂量。阿替洛尔：先用5mmg,5min后再给5mmg.静脉给药1-2h后开始口服，每日50-100mmg.拉贝洛尔:初始静注5-20mmg,以后每10-15min静注20-40mmg，直至血压和心率控制在目标水平或一日总量达到150-300mmg.也可以采用持续静滴。维持治疗：先口服100mmg每日2次，2-3日后改为200-400mmg每日2次。,-受体阻滞剂在心肌桥的应用,减慢心率，减轻收缩期挤压，从而减轻心肌桥对冠状动脉的压迫；还可以提高冠状动脉血管储备，改善患者症状和提高运动耐量美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、普萘洛尔从小剂量开始，逐渐增加剂量，使心率达到55-60次/min。,-受体阻滞剂在血管迷走晕厥应用,-受体阻滞剂对防治血管迷走晕厥有较好作用，长期服用-受体阻滞剂可使90%以上患者不再发作。作用机制为减弱心肌收缩力、抑制交感神经系统儿茶酚胺的作用，从而降低心壁机械感受器的兴奋性，有效地阻止反射性血管扩张和血压降低。常用药物有普萘洛尔、美托洛尔、阿替洛尔注意该类药物禁用于伴二度型以上房室传导阻滞、心源性休克、支气管哮喘、雷诺病或嗜铬细胞瘤等患者,谢谢！,
