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1、阻滞剂的临床应用,珠海市人民医院心血管内科,走出受体阻滞剂应用的误区 受体阻滞剂在合并COPD患者中的应用,珠海人民医院心内科 陈曦,受体阻滞剂的作用机制心血管相关指南对受体阻滞剂临床应用要求受体阻滞剂临床应用现状受体阻滞剂在合并COPD患者中的应用的循证医学研究COPD患者该不该使用受体阻滞剂？如何用?问题与思考,受体阻滞剂的作用机制心血管相关指南对受体阻滞剂临床应用要求受体阻滞剂临床应用现状受体阻滞剂在合并COPD患者中的应用的循证医学研究COPD患者该不该使用受体阻滞剂？如何用?问题与思考,减慢心率,减少氧需，增加氧供-减慢心率，降低血压，减弱心肌收缩力-延长舒张期灌注，改善心肌血流量-
2、增加心内膜下缺血心肌血流再分布,心外心内膜分流长期作用改善预后心率是独立的心血管危险因素 抗心律失常 自律性、折返激动、触发激动 室颤阈改善心肌能量代谢-阻断1，脂肪分解，游离脂肪酸,氧耗,受体阻滞剂的作用机制,能减少心绞痛的发作频度,提高心绞痛阈值、提高运动耐量预防心肌梗死和猝死,-受体阻滞剂与冠心病,冠状动脉粥样硬化,稳定性心绞痛,不稳定性心绞痛,心肌梗死,缓解动脉粥样硬化,改善心肌缺血,降低发生心梗危险,降低死亡率,交 感 激 活,b1 受 体,b2 受 体,a1 受 体,心肌细胞死亡心肌纤维化细胞凋亡心室肥厚,MetoprololBisoprolol,Propranolol,Cavid
3、elor,受体阻滞剂的药理作用,心室重构,atenolol,sotalol,阻滞剂心脏保护作用不可取代,交感神经活性-在高血压、冠心病、CVD 的 发生、发展中起着关键的作用，并早于RAS 等的激活 儿茶酚胺对心血管系统的毒性作用早已确定，并主要通 过1受体所介导 受体阻滞剂抑制交感活性所产生的心血管保护作用 是其它类药物所无法取代的，尤其在合并冠心病、心力衰 竭和严重心律失常患者,受体阻滞剂的作用机制心血管相关指南对受体阻滞剂临床应用要求受体阻滞剂临床应用现状受体阻滞剂在合并COPD患者中的应用的循证医学研究COPD患者该不该使用受体阻滞剂？如何用?问题与思考,阻滞剂在HF应用指南要点,所有
4、的慢性收缩性HF、NYHA级或级伴LVEF40%患者均需终身应用阻滞剂，除非有禁忌证或不能耐受。NYHA级患者在病情稳定后，在专科医师指导下也可应用。有液体潴留的患者必须先应用利尿剂，待液体潴留清除、处于体重稳定的“干重”状态方可应用。此时可先用ACEI，也可先用阻滞剂，重要的是应尽早使两者合用，以改善患者预后。-2009中国专家共识,阻滞剂在HF应用指南要点,推荐应用美托洛尔缓释片或平片、比索洛尔或卡维地洛。从极小剂量起始：美托洛尔缓释片12.5 mg/d或平片6.25 mg每日23次，比索洛尔1.25 mg/d，卡维地洛3.125mg每日2次。逐渐增加剂量，每24周剂量加倍。患者对阻滞剂耐
5、受剂量的监测指标是清晨静息心率，应在5560次/min，不宜低于55次/min。阻滞剂可用于舒张性HF，尤其适用于伴高血压和左室肥厚、MI、有快速性心房颤动而需要控制心室率的患者。-2009中国专家共识,阻滞剂在HF应用指南要点,注意事项：（1）有支气管痉挛性疾病、心动过缓（基础心率低于60次/min）、度或以上房室传导阻滞，属禁忌证，不能应用；（2）有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用；（3）应用过程中需密切监测有无低血压、液体潴留或HF恶化、心动过缓或房室传导阻滞等，并酌情调整剂量。-2009中国专家共识,阻滞剂在冠心病应用指南要点,所有的稳定性冠心病尤其劳力性心绞痛患者需应用阻滞剂
6、；伴陈旧性MI、HF或高血压者应优先使用。首选1受体阻滞剂，口服从小剂量（约相当于目标剂量1/4）开始，逐渐递增，使静息心率降至5560次/min。阻滞剂抗心绞痛的目标剂量为：美托洛尔平片2575 mg每日2次，或缓释片50150 mg每日1次；比索洛尔510 mg每日1次；阿替洛尔12.550 mg每日2次；普萘洛尔2080 mg每日23次。ST段抬高的MI急性期口服阻滞剂适用于无禁忌证的所有患者。静脉应用阻滞剂适用于较紧急或严重的状况如急性前壁MI伴剧烈的缺血性胸痛或显著的高血压，其他处理未能缓解且无禁忌证的患者。-2009中国专家共识,阻滞剂在冠心病应用指南要点,ST段抬高的MI急性期阻
7、滞剂口服方法同稳定性冠心病；静脉给药多选择美托洛尔，首剂2.5 mg缓慢静注（510 min），必要时30 min后可重复1次。亦可考虑用艾司洛尔、拉贝洛尔静脉制剂。末次静脉给药后应以口服制剂维持。非ST段抬高的ACS应用阻滞剂的适应证和方法与ST段抬高的MI相仿。所有的冠心病患者均应长期应用阻滞剂作为二级预防。ST段抬高的MI或非ST段抬高的ACS患者如在急性期因禁忌证不能使用，则在出院前应再次评估，尽量应用阻滞剂，以改善预后。-2009中国专家共识,阻滞剂在冠心病应用指南要点,注意事项：应用阻滞剂前必须评估患者有无下列禁忌证：（1）有HF临床表现（如Killip级）。（2）伴低心排出量状态
8、如末梢循环灌注不良。（3）伴心原性休克较高风险（包括年龄70岁、基础收缩压110 mmHg、心率110次/min等），以及二、三度房室传导阻滞。有禁忌证的患者不得应用阻滞剂尤其不得静脉应用阻滞剂。-2009中国专家共识,受体阻滞剂的作用机制心血管相关指南对受体阻滞剂临床应用要求受体阻滞剂临床应用现状受体阻滞剂在合并COPD患者中的应用的循证医学研究COPD患者该不该使用受体阻滞剂？如何用?问题与思考,2000年心功能、级患者阻滞剂使用率仅为26.3%；2004年和2005年一家城市大医院门诊慢性HF患者阻滞剂应用表明，在无禁忌证和不良反应的HF患者中使用率住院患者为54.9%，仅有2.5%的患
9、者达到推荐剂量。2006年对基层医院内科医师的问卷调查显示，慢性HF患者阻滞剂使用率仅40.0%，而达到目标剂量的使用率只有1.0%；边远地区基层医院目标剂量阻滞剂使用率几乎为零。2005年对我国12家3级甲等医院急性冠状动脉综合征（ACS）所做的调查，结果发现在住院的ST段抬高MI患者中，阻滞剂使用为62.7%74.5%，而非ST段抬高MI和不稳定性心绞痛患者中，使用率分别为80%和65.0%70.0%【1】15.0%医师认为AMI用阻滞剂无效甚至有害。我国阻滞剂在心血管病应用状况说明，各级医生急需进一步了解阻滞剂在心血管疾病中的治疗作用和地位，熟知高血压、冠心病和慢性HF治疗指南中阻滞剂应
10、用的原则、方法和剂量，以发挥阻滞剂的心血管保护作用，降低心血管病的死亡率，改善患者预后。,1 中国急性冠状动脉综合征多中心临床研究协作组.中国多省市急性冠状动脉综合征住院患者治疗现状与指南差距分析.中华心血管病杂志，2005，33：789-792.,医生对受体阻滞剂的作用认识不足医生和社会对患者宣教不够，医从性差过分担忧受体阻滞剂的副作用(心衰加重低血压液体潴留心动过缓房室传导阻滞糖脂代谢影响呼吸道问题),受体阻滞剂处方顾虑,受体阻滞剂的作用机制心血管相关指南对受体阻滞剂临床应用要求受体阻滞剂临床应用现状受体阻滞剂在合并COPD患者中的应用的循证医学研究COPD患者该不该使用受体阻滞剂？如何用
11、?问题与思考,心衰住院的患者中,老年患者占有大部分比例,老年心衰患者中伴有COPD的患者超过1/4,这些合并症大大影响了心衰患者的预后,使患者始终处于高危状态。Finn Waggstein博士受体阻滞剂在治疗重度心衰和慢性阻塞性肺病(COPD)中的应用 2004年欧洲心血管病年会 Comment:Most patients with COPD do not actually die of COPD but rather of CV disease or lung cancer.-blockers have been shown to improve survival in patients w
12、ith CV disease,but patients with COPD have been systematically excluded from most clinical trials.This retrospective,single centre study has several limitations,but it did find an almost 60%decrease of mortality in patients with COPD on-blockers.We will need to await prospective studies,but can take
13、 reassurance from the fact that-blockers seem to be well tolerated by patients with COPD.Reference:Thorax 2008;63:301-5美国的一项调查显示，65岁的心力衰竭患者中COPD的发生率占26%，而急性心肌梗死后心力衰竭伴有C O P D患者的7年生存率显著低于无COPD者。,0 6 12 18 24 201,752 173,906 162,745 152,298 138,077,Months,Proportion Surviving,No.Alive,1.00.80.60.40.20
14、.0,Adjusted Probability of Survival among Patients with or without a History of Chronic ObstructivePulmonary Disease(COPD)Who Received or Did Not Receive Beta-Blockers.Patients with chronic obstructive pulmonary disease had a larger absolute benefit with beta-blockade.,No beta-blocker,no COPDNo beta
15、-blocker,COPDBeta-blocker,no COPDBeta-blocker,COPD,心血管协作计划：COPD患者绝对得益更多,Gottlieb SS,et al.New Engl J Med 1998,报告的所有呼吸系统不良反应,感染17458-0.8%呼吸困难27300.2%肺水肿98支气管痉挛86-0.1%COPD276咯血71-0.2%患者总数3 121108-0.6%,Wikstrand J et al,Postgraduate Med 2002;pp 16-23,1 肺炎、支气管炎或呼吸系统感染2 慢性阻塞性肺疾病3 1例患者可以在同一系统类发生多种不良反应,不良反
16、应安慰剂美托洛尔 治疗1年的缓释片 净差值 n=2001n=1990,-,-,b1选择性越高,对肺功能影响越小,合并慢阻肺的冠心病人，康可对气道阻力无显著影响,b,2,1,h,3,6,12,1,3,6,12,1,3,6,12,4,8,24,b,2,4,8,24,b,2,4,8,24,安慰剂,康可,阿替洛尔,50,70,90,7,8,9,气道阻力(cmH2O/l/s),心率（次/分钟）,COPD患者使用高选择性1受体阻滞剂对肺功能无影响 1，Salpeter S,Ormiston T,Salpeter E,et al.回顾:心脏选择性的-受体阻滞剂不降低慢性阻塞性 2，肺疾病患者的呼吸功能J.英
17、国医学杂志:中文版(BMJ),2003,6(2):115-116荟萃分析显示:选择性1受体阻滞剂对第一秒用力呼气量和2受体兴奋剂的支气管扩张效果无显著影响,选择性1受体阻滞剂并不会使稳定的严重气道梗阻患者的呼吸症状恶化1在慢性心衰合并可逆性气道梗阻的慢性阻塞性肺病患者中,选择性1受体阻滞剂为首选2。1Salpeter SS,Ormiston T,SalpeterE,et al.Cardioselective beta-blocks for chronic obstructive pulmonary diseaseJ.Cochrane Datebase Syst Rev,2002,(2):566
18、.2张利宣,赵运涛.受体阻滞剂在慢性心力衰竭合并慢性阻塞性肺病中的应用J.河北医药,2005,27(10):785786.,国内研究：,Esm作为新一代的受体阻滞剂,其对1受体高度选择性和超短效的特点有望可安全、有效地用于COPD并发SVT的治疗。本组的资料显示,Esm对COPD并发SVT的有效率(显效+有效)为87.5%,且用药后除血压可能有轻度及一过性下降外,心肺功能未见恶化,尤其是反映气道通气功能的敏感指标PaCO2未见明显改变(P0.05)。只要剂量应用得当,Esm在COPD并发SVT时的应用是有效且安全的。,局限性：,荟萃分析仅报告了已发表的文献,因此具有出版偏倚。多数研究样本量小,
19、且80%为男性。因为很多重度COPD患者的FEV1（第一秒用力肺呼气容量）正常预测值的30%，而该荟萃分析采用的标准是FEV1正常预测值的50%。临床上COPD存在不稳定期，典型的COPD患者每年约有3次急性加重期，该荟萃分析中纳入的大多数研究都排除了急性发作期患者，应用阻滞剂的副反应可能会更重。众多的研究所谓的长期应用平均观察时间仅为3.7周，时间太短，不足以证明心脏选择性阻滞剂在COPD患者中应用是否绝对无害的？,STEMI：-阻滞剂的相对禁忌证（ACC/AHA Guidelines 2004）,现有证据提示：-阻滞剂降低再梗死和死亡率的效益实际上超过其危险，包括非活动期轻度哮喘、胰岛素依
20、赖糖尿病、COPD、严重外周血管疾病、PR0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。,受体阻滞剂的作用机制心血管相关指南对受体阻滞剂临床应用要求受体阻滞剂临床应用现状受体阻滞剂在合并COPD患者中的应用的循证医学研究COPD患者该不该使用受体阻滞剂？如何用?问题与思考,无论是否合并有COPD,使用受体阻滞剂的患者生存率和生活质量要好于未使用受体阻滞剂的患者;伴有不同程度和类型的COPD和轻中度可逆性气道阻塞的患者,对不同类型和剂量的选择性受体阻滞剂治疗反应良好,而没有出现明显的支气管阻塞;大多数慢性心衰(
21、EF0.45)合并COPD(PEV40%70%)的患者耐受按照MERIT-HF试验中美托洛尔滴定至目标剂量的方案,而不出现气道阻塞;使用选择性1受体阻滞剂(美托洛尔、比索洛尔等)可以减少气道阻塞的发生;应当注意排除有哮喘(正在发作)的患者,如果出现气道阻塞的症状,应当停止增加剂量甚至撤药。1 Komajade M.Heart failure survey.Euro Heart J,2003,24:464.2 Gottlied S.Cochrane library.Circulation,2002,105:1182-1188.3 MERIT-HF Staudy Group.Effect of m
22、etoprolol CR/XL in chronic heart failure:metoprolol CR/XL.Lancet,1999,353:2001-2007.,剂量与药物选择,目标剂量以指南为准，结合患者耐受情况，个体化对于冠心病患者，选择性1阻滞剂是治疗的首选用药，而且阻滞剂选择性越高，患者临床获益越大。比索洛尔1/2 的选择性约为120倍,美托洛尔为75倍，卡维地洛1/2的选择性约7倍，1/1的选择性约23倍。选择性阻滞剂的1选择性存在剂量依赖性。COPD患者可根据病情谨慎应用高选择性1阻滞剂。Esm治疗量的40100倍时才能阻滞支气管粘膜的2受体,COPD患者均能耐受Esm的最
23、大维持剂量300g/(kg.min)分布半衰期仅2分钟,消除半衰期9分钟,“开/关”控制。非选择性阻滞剂，同时阻断1和2受体，如索他洛尔、普萘洛尔等；选择性1阻滞剂，对2受体影响甚微，如美托洛尔、比索洛尔、阿替洛尔、奈比洛尔等；阻断1和受体，如卡维地洛、阿罗洛尔等。,受体阻滞剂的作用机制心血管相关指南对受体阻滞剂临床应用要求受体阻滞剂临床应用现状受体阻滞剂在合并COPD患者中的应用的循证医学研究COPD患者该不该使用受体阻滞剂？如何用?问题与思考,受体阻滞剂使用率偏低，在COPD患者中更低，目前临床应用尚待规范。COPD急性发作期如何处理？获益风险？如何规范化评估患者肺功能？临床试验的周期偏短，长期服用对肺功能的影响如何尚待研究。鉴别COPD合并有心衰是否应规范化?20%-30%患者忽略心衰的诊断失去应有治疗。,谢 谢,
