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1、受体阻滞剂与慢性收缩性心衰,影响心肌功能,恶性循环,一、探索,19621966年，治疗的焦点在儿茶酚胺作用19661973年，提出应关注心肌能量负荷,两种不同的观点：通过血流动力学途径，即用正性肌力药带来短时症状的改善，但对长期预后没有改善;通过代谢途径，即用阻滞剂改善心肌能量负荷，虽然这可使心力衰竭症状短期内恶化，但长期预后明显改善。当时多数人支持第一种观点,March 1973 NYHA IV,March 1974 NYHA II,男 58 y,应用阻滞剂的第一个扩张型心肌病,Waagstein F Br Heart J 1975;32:1022,1975年开始发表关于阻滞剂治疗慢性心衰的
2、文章1979年又在Lancet柳叶刀上发表的一篇论著，首次报道了一个小样本的对照研究，证实了阻滞剂对生存率的改善作用：常规治疗组12例：洋地黄+利尿剂；阻滞剂治疗组24例：常规基础上+阻滞剂；结果：3年后常规治疗组全部死亡，而阻滞剂治疗组25%患者生存。,二、里程碑研究,MDC研究：阻滞剂治疗心衰的首个略大型随机、双盲、安慰剂对照的研究（美托洛尔）US carvidilol研究：首个采用的阻滞剂治疗CHF的多中心临床试验（卡维地洛）,3个超过2000人的大规模双盲、安慰剂对照的多中心临床试验,CIBIS-研究：心功能不全比索洛尔研究（Lancet 1999）MERIT-HF研究：美托洛尔控释/
3、缓释剂型应用于心衰的随机干预试研究（Lancet 1999）CORPERNICUS（哥白尼）研究：卡维地洛对重度慢性心力衰竭患者生存率的影响（N Engl J Med 2001）,受体阻滞剂治疗心衰的主要试验,US Carvedilol Study(美国卡维地洛研究),CIBIS-II(心功能不全比索洛尔研究),双盲,安慰剂对照,随机死亡率研究20个欧洲国家274个研究中心，2,647 例患者在标准治疗的基础上加用比索洛尔(利尿剂+ACEI)研究时间:1995.11.1998.3.提前终止时间:March 05,1998 平均随访时间:1.3 0.5 years,CIBIS-II 主要入选标准
4、,各种病因引起的非卧床的稳定慢性心力衰竭患者NYHA心功能 III or IV级ACEI和利尿剂治疗病情稳定的患者年龄18 80 岁LVEF35%,试验概况,CIBIS-II 心功能不全比索洛尔研究设计,7.50,10.00,5.00,3.75,2.50,1.25,W1,W2,W3,W4,W5,W6,W7,W8,W9,W10,W11,W12,W13,W14,W15,W16,Week,比索洛尔剂量(mg),无导入期根据患者耐受性调整剂量,CIBIS-II:心功能不全比索洛尔研究存活率,CIBIS II Investigators and Committees,Lancet 1999,353:91
5、3,CIBIS II：主要研究结果,比索洛尔治疗组显著降低:全因死亡率 by 34%(p0.0001)猝死 by 44%(p0.0011)所有原因住院率 by 20%(p0.0006)因心衰加重的住院率 by 36%(p0.0001),P,主要终点,全因死亡,次要终点,所有原因住院,心血管性死亡,两者联合终点,探索分析,猝死,心衰加重住院,17,39,12,35,6,18,12,33,9,29,4,12,0.66(0.54,0.81),0.80(0.71,0.91),0.71(0.56,0.90),0.79(0.69,0.90),0.56(0.39,0.80),0.64(0.53,0.79),
6、0.0001,0.0006,0.0049,0.0004,0.0011,0.0001,安慰剂,(n=1320),(%),比索洛尔,(n=1327),(%),危险比,(95%CI),MERIT-HF:阻滞剂提高心衰患者生存率,卡维地洛,安慰剂,Packer et al(2001),COPERNICUS（哥白尼）研究,降低重度心衰(NYHA IIIIV)患者死亡危险,COPERNICUS:降低重度心衰病人死亡率,100,80,60,40,20,3,9,0,6,21（月）,18,15,12,卡维地洛,Placebo,39%(P=0.009),%生存,观察时间,N Engl J Med 2001;344
7、:1651-8,高危亚组(安慰剂组年死亡为28.5%),N Engl J Med 2001;344:1651-8,COPERNICUS研究结果,CIBIS-II,MERIT-HF,CORPERNICUS,彻底改变了对阻滞剂的观念,三、不可取代的降低猝死的作用,心脏性猝死是心衰死亡的主要原因。根据MERIT-HF亚组分析，在NYHA、级患者中猝死分别占心衰死因的64%、59%和33%。而受体阻滞剂治疗心衰的独特之处就是能显著降低猝死率41%44%，这是其他药物所未有的，也正是受体阻滞剂在慢性心衰治疗中地位不可取代的有力证据。,The MERIT-HF Study Group,ACC,March
8、1999,死亡数n=232(1个病例无法确定死因),MERIT-HF 试验结果：死亡情况,心衰,心脏性猝死,心脏性猝死,心衰26%,心脏性猝死33%,NYHA II,NYHA III,NYHA IV,心衰56%,其它24%,其它15%,其它 11%,64%,12%,59%,死亡数n=103,死亡数n=27,CAPRICORN(摩羯星)研究,目的：急性心梗后伴左心室功能障碍者应用卡维地洛对发病率和死亡率的影响设计：随机，双盲，安慰剂对照患者：1959例（975人服用卡维地洛,984人服用安慰剂）随访：平均1.3年,CAPRICORN：全因死亡率,The CAPRICORN Investigato
9、rs.Lancet.2001;357:1385-1390.,CAPRICORN：心血管死亡率,The CAPRICORN Investigators.Lancet.2001;357:1385-1390.,CAPRICORN研究其它结果,心衰患者-受体阻滞剂试验对死亡率的影响,受体阻滞剂的独特之处,四、阻滞剂治疗慢性收缩性心衰的机制,慢性收缩性心衰时肾上腺素能受体通路的持续、过度激活对心脏有害，人体衰竭心脏去甲肾上腺素的浓度足以产生心肌细胞的损伤，且慢性肾上腺素能系统的激活介导心肌重构，而心肌重构是心衰发生发展的主要病理生理机制。受体阻滞剂治疗慢性心衰的根本基础,人心脏的肾上腺素能受体主要是：1
10、、2 和1；其中80%为1受体，2受体接近20%，还有极少量的1受体；衰竭心脏，由于1受体选择性下调，2受体占3540%，1受体上调，使衰竭心脏 1:2:1受体之比约为2:1:1,心衰患者交感神经系统激活,生存率与去甲基肾上腺素,心率变化与心衰死亡率关系,Kjekshus&Gullestad.Eur Heart J,1999,1:6469,机 制,上调-受体信号传导通路：反馈调节使心肌表面-受体密度。而且-受体上调后的心肌对儿茶酚胺的敏感性随之增强，心肌的收缩力增强，防治儿茶酚胺介导的心脏毒性，使心肌免于直接损害，还可使耦联的1、2受体恢复耦联。,延缓、逆转心肌重构：明显提高左心室射血分数(L
11、VEF)，减少左室容积。显著降低左室重量。改善心室形状（椭圆化）。,改善心肌细胞的收缩功能：长期（23个月）应用-受体阻滞剂通过增加高能磷酸盐的生成。使细胞对钙离子的调节能力恢复正常。增加细胞有收缩功能的成分等作用改善心肌细胞收缩功能，从而使Frank-Starling曲线向左上移位。,改善心肌舒张功能：逆转儿茶酚胺所致的左心室顺应性下降，使心室的容量-压力曲线下移，并减慢心率，减少能量消耗，延长舒张充盈期，延长冠状动脉舒张期灌注时间，从而增加心肌的有效血流量，改善心肌舒张期舒张充盈和顺应性。,抗心律失常：-受体阻滞剂可显著降低CHF的猝死发生率。心源性猝死多发于清晨，这也与儿茶酚胺清晨分泌高
12、峰有关。因而-受体阻滞剂防止猝死的作用是其他心血管药物无可比拟的，-受体阻滞剂是惟一能通过减少心脏性猝死而降低总死亡率的抗心律失常药物。,抗缺血作用：冠心病心力衰竭患者，-受体阻滞剂有明确的抗心肌缺血作用及预防心肌梗死患者再梗死的作用，益处与-受体阻滞剂能减慢心率，减低心肌耗氧量，缓解由于交感神经系统功能亢进引起的冠脉痉挛等作用有关，从而改善了心肌缺血缺氧。,其他作用：减少心肌氧耗量和代谢；纠正异常的细胞内钙转运；修复免疫功能；抗炎、抗氧化作用和抗循环中的自身抗体。,五、阻滞剂的临床应用,受体阻滞剂治疗初期对心功能有明显抑制作用，左室射血分数（LVEF）降低；但长期治疗（3个月）则可改善心功能
13、，增加LVEF；治疗4-12个月，能降低心室肌重量和容量、改善心室形状，提示心肌重构延缓或逆转。这种急性药理作用和长期治疗截然不同的效应被认为是受体阻滞剂具有改善内源性心肌功能的“生物学效应”。,阻滞剂对心衰患者射血分数的影响,慢性心衰治疗中经证实的四种受体阻滞剂：比索洛尔 美托洛尔 卡维地洛 奈必洛尔,其它受体阻滞剂在心衰治疗中未被证实,并非所有受体阻滞剂!,什么样的受体阻滞剂是我们需要的？,高度1受体选择性研究表明，在心衰的过程中，1受体信号转导的致病性明显大于2/1受体，1受体阻滞是主要的治疗效应。,常用剂量时不阻滞2受体,Cruickshank JM.Cardiovascular Dr
14、ugs and Therapv 16 457-470 2002,在临床常用剂量5-10mg/日，比索洛尔对2受体无阻滞；而中度1选择性的阿替洛尔100mg/日，在阻滞80%1受体的同时，对2受体的阻滞为25%；同样 中度1选择性的美托洛尔理论上在阻滞1受体的同时，对2受体的阻滞更大。,脂溶性药物作用的持续时间更长，稳定性更好；易通过血脑屏障，抑制交感神经传出冲动，可大大减少心衰患者猝死率。,无内在拟交感活性（ISA）ISA，即受体部分激动，可产生弱的激动作用。具有ISA的受体阻滞剂可引起心率加快，不利于心衰的治疗。,CIBIS Investigators and Committees.Circ
15、ulation 1994CIBIS-II Investigators and Committees.Lancet 1999MDC Waagstein et al.Lancet 1993MERIT-HF Study Group.Lancet 1999Packer et al.N Engl J Med 1996A-NZ HFRCG Lancet 1997,阻滞剂预设靶剂量和多个心衰临床研究的平均剂量,TargetMean dailydaily dosedose achieved 比索洛尔CIBIS5 mg3.8 mgCIBIS-II10 mg7.5 mg美托洛尔MDC100-150 mg108 m
16、gMERIT-HF200 mg159 mg卡维地洛US Carvedilol 50-100 mg45 mgANZ 50 mg41 mg,阻滞剂在大规模对照研究中应用的剂量和滴定方式,ESC Guidelines for the Diagnosis and treatment of CHF(Update2005),受体阻滞剂剂量,慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95,慢性收缩性心衰，NYHA、级病情稳定患者，以及阶段B、无症状性心衰或NYHA级的患者(LVEF40%)，除非有禁忌证或不能耐受外均需无限期终身使用受体阻滞剂。,受体阻滞剂应用要点,A期心
17、衰高危人群，但无结构性心脏病或心衰症状。,B期有结构性心脏病，但无心衰症状或体征。,C期有结构性心脏病，曾有或现有心衰症状。,D期存在需要特殊干预治疗的顽固性心衰。,例如，患者存在高血压动脉粥样硬化糖尿病肥胖代谢综合症或患者使用心脏毒性药物有FHx CM,例如，最大剂量药物治疗情况下静息时仍有明显症状的患者（如那些反复住院或特殊干预治疗情况下不能安全出院的患者）,例如，患者存在结构性心脏病 及气短和乏力，运动耐量下降,例如，患者存在MI病史LV重构，包括LVH和EF降低无症状性瓣膜病,结构性心脏病,发生心衰症状,静息时顽固性心衰症状,2009ACC/AHA心衰分期,NYHA 级心衰患者，需待病
18、情稳定(4天内未静脉用药，已无液体潴留并体重恒定)后，在严密监护下由专科医师指导应用。,受体阻滞剂应用要点,阻滞剂应尽早开始使用，不要等到其他疗法无效时才用，因患者可能在延迟用药期间死亡。阻滞剂如能早期应用，有可能防止患者死亡。应告知患者：症状改善常在治疗2-3个月后才出现，即使症状不改善，亦能防止疾病进展；不良反应常发生在治疗早期，但一般不妨碍长期用药。,受体阻滞剂应用要点,一般应在ACEI和利尿剂基础上加用受体阻滞剂。起始治疗前患者应无明显液体潴留，体重恒定，利尿剂维持在最适剂量。,受体阻滞剂应用要点,清晨静息心率5560次/分，即为受体阻滞剂达到目标剂量或最大耐受量之征。不宜低于55次/
19、分，也不按照患者治疗反应来确定剂量推荐应用琥珀酸美托洛尔、比索洛尔和卡维地洛。从极小剂量开始，每24周剂量加倍。结合中国国情，也可应用酒石酸美托洛尔平片。,受体阻滞剂应用要点,受体阻滞剂不良反应监测,低血压：含受体阻滞作用的受体阻滞剂易发生，一般于首剂或加量的24-48小时内发生，常无症状，重复用药后可自动消失。,慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95,液体潴留和心衰恶化：起始治疗前，应确认患者已达到干重状态。如用药期间心衰有轻或中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以达到临床稳定。如病情恶化，受体阻滞剂宜暂时减量或停用。避免突然撤药，减量过程应
20、缓慢，病情稳定后再加量或继用受体阻滞剂。必要时可短期静脉应用正性肌力药。,受体阻滞剂不良反应监测,心动过缓和房室阻滞：与受体阻滞剂剂量大小相关，在增量过程中危险性逐渐增加。若心率55次/分，或伴眩晕等症状，或出现、度AVB应减量。注意药物相互作用的可能性，停用其他可引起心动过缓药物。,受体阻滞剂不良反应监测,无力：多在数周内缓解，某些可很严重需减量。如无力伴外周低灌注，则需停用，稍后再重新应用或换用其它型受体阻滞剂。,慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95,受体阻滞剂不良反应监测,受体阻滞剂禁忌证,支气管痉挛性疾病、心动过缓(心率60次/分)、度及以
21、上房室阻滞(除非已按装起搏器)。心衰患者有明显液体潴留，需大量利尿者，暂时不能应用，应先利尿，达到干体重后再开始应用。,慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95,心衰加重时的处理,慢性心衰发生急性加重时，应注意鉴别是否与受体阻滞剂的应用相关。心衰加重如与受体阻滞剂应用有关，常发生在启用或剂量调整时。如在用药期间心衰有轻至中度加重，首先应加大利尿剂和ACEI用量，以稳定临床状况，仍可继续使用受体阻滞剂。如心衰恶化较重，可酌情暂时减量或停用受体阻滞剂，待临床状况稳定后，再加量或继用受体阻滞剂，否则将增加死亡率。,应尽量避免突然撤药，以免引起反跳和病情显著恶
22、化。必要时可短期静脉应用正性肌力药。磷酸二酯酶抑制剂较受体激动剂更合适，因后者的作用可被受体阻滞剂所拮抗。,慢性心力衰竭诊断治疗指南.中华心血管病杂志.2007;35(12）:1076-95,心衰加重时的处理,六、阻滞剂 VS ACEI,CIBIS-III 结果向既往指南中治疗心力衰竭应先用ACEI、后用受体阻滞剂的推荐提出了挑战。CIBIS-III 证实，受体阻滞剂可以首先使用，其安全性和先用ACEI一样好。,孰先孰后?何时开始治疗?,Internal used only,CIBIS-III心功能不全比索洛尔研究 III,第一个验证CHF开始治疗时，先使用ACEI或先使用受体阻滞剂的安全性和
23、疗效的临床试验,研究者发起，多中心，随机，开放，平行对照临床研究 入选了1,010名患(NYHA II+III)10/200205/2005,平均随访：1.22 0.42 年,Circulation.2005;112:2426-2435.,CIBIS-III,在死亡率/住院率联合终点方面先使用比索洛尔不劣于先使用依那普利,Willenheimer et al.Circulation.2005;112:2426-2435,时间(月),猝死发生率(%),在心力衰竭早期，与先用依那普利相比，先使用比索洛尔治疗，显著降低猝死发生率,比索洛尔显著降低轻中度CHF患者猝死率,CIBIS III 试验结果单
24、药治疗6个月,一级终点二组无差异;治疗1年后死亡率统计：不论6个月或1年均显示比索洛尔组有提高生存率的趋势。研究结论二组治疗效益、安全性无显著差异;比索洛尔组在用药初期有心力衰竭住院率增加趋势;比索洛尔组显示有提高生存率趋势。,受体阻滞剂与ACEI合用,应用受体阻滞剂前，ACEI不需用至高剂量。应用低或中等剂量ACEI加受体阻滞剂的患者较增加ACEI剂量者，对改善症状和降低死亡的危险性更为有益。两种药物的合用孰先孰后并不重要，关键是二药合用才能发挥最大益处。因而在应用低或中等剂量ACEI的基础上，及早加用受体阻滞剂，既易于使临床状况稳定，又能早期发挥受体阻滞剂降低猝死的作用和两药的协同作用。,
25、七、受体阻滞剂治疗的认识误区,心衰伴糖尿病患者不宜应用受体阻滞剂心衰伴肺心病患者不宜应用受体阻滞剂患者年龄太大不宜应用受体阻滞剂,MERIT-HF:糖尿病患者危险降低,Deedwania P,et al.ACC 2002,-30,-20,-10,0,10,总死亡率,总死亡/住院率,总死亡/心衰住院率,21%,15%,29%,Risk reduction*美托洛尔组（n=495）vs 安慰剂组（n=490）,*Time to first event,5,-5,-15,-25,Gottlieb SS et al N Eng J Med 1998;339:489,COPD患者应用受体阻滞剂的疗效,M
26、ERIT-HF:Mortality benefit of-blockade in the elderly,全因死亡率,0,5,10,20,15,3,6,9,12,15,18,Placebo,P=0.0008,Months,Risk reduction37%,0,Deedwania PC et al.Eur Heart J.2004;25:1300-9.,Metoprololsuccinate CR/XL,%Patients,2,4,6,3,6,9,12,15,18,Placebo,Metoprolol succinate CR/XL,P=0.0005,Months,0,0,%Patients,
27、0,3,6,12,9,3,6,9,12,15,18,Placebo,P=0.0032,Months,Risk reduction43%,0,猝死,心衰死亡率,Metoprolol succinate CR/XL,N=1982 age 65 years,%Patients,Riskreduction61%,八、奈比洛尔(nebivolol),新型第三代-肾上腺素受体，为选择性1肾上腺受体阻滞剂，可以通过调节一氧化氮的释放发挥其血管舒张作用，与目前上市的同类药物相比其作用独特。SENIORS试验（奈必洛尔对老年心衰患者预后和再住院干预治疗效果的研究）：使用受体阻滞剂与安慰剂对照相比，其所有原因所导致的死亡或由于心血管事件入院治疗的主要终点有显著下降。,九、给患者的建议,了解预期获益症状改善很慢，通常需要36个月或更长一段时间在起始用药、增量时可能出现暂时症状恶化未征得医生同意不要擅自停药及时检查以便早期治疗症状恶化：自测体重(晨醒后,穿衣前,排泄后,吃饭前):3天内体重 2 kg者增加利尿剂剂量,受体阻滞剂,慢性心衰的一线治疗,不可因为症状改善而停止增加剂量不可因为症状没有改善而停止治疗不可因为短期症状轻度恶化而停止增加剂量应当给予临床试验有效剂量长期治疗,Thanks！,
