《COPD的药物治疗》课件.ppt

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1、COPD 的药物治疗,治疗和疗效从 ERS 到 GOLD 指南,戒烟肺功能修复氧疗 长期/非定期手术 肺气肿减容术接种疫苗,药物-吸入长效和短效的支 气管扩张剂-吸入激素(对于特殊的病人群),COPD的药物疗法,一系列的选择:支气管扩张剂短效2激动剂长效2激动剂抗胆碱剂茶碱激素联合治疗,支气管扩张剂,COPD治疗的核心许多病人会有一定程度的肺功能改善。减少呼吸急促和改善FEV1 及运动耐力最佳的给药途径是吸入治疗应因不同的医生及病人而不同，个体化治疗方案。,短效/速效支气管扩张剂(SABAs),短效/速效支气管扩张剂(SABA)如：沙丁胺醇，特布他林作用于2-受体，使平滑肌松弛。迅速起效 缓解

2、急性症状 是需要间歇缓解症状的病人的一线治疗用药需要经常使用才能获得持久的效果可改善运动耐力,Pauwels et al.2001,长效 2受体激动剂(LABAs),长效 2受体激动剂(LABAs)如：沙美特罗，福莫特罗 和短效支气管扩张剂(SABAs)一样,作用于2-受体 能显著改善健康状况 1,2改善肺功能3-5减少发作5,6作用可持续至少12小时3,4,7,1.Stockley et al.2002;2.Jones and Bosh,1997 3.Mahler et al.2002;4.Stockley and Chopra,20025.Calverley et al.2003;6.Ma

3、hler et al.19997.Watkins et al.2002,抗胆碱剂,有效的支气管扩张剂1,2通过抑制胆碱能受体来防止支气管收缩。作用时间长于沙丁胺醇1异丙托溴铵:4-6 小时噻托溴铵:24 小时 2适合用于维持治疗和其它支气管扩张剂一起使用，可增加运动量和改善症状及生活质量2,3,1.Pauwels et al.20012.Casaburi et al.20023.Vincken et al.2002,茶碱,相对其它支气管扩张剂来说，应用的较少仅当吸入支气管扩张剂无法使用时才考虑使用缓释茶碱适度的支气管扩张剂在治疗剂量范围内可常见有副作用治疗指数窄，因此其它支气管扩张剂优先考虑和

4、许多药物有相互作用吸烟能影响茶碱的代谢,Pauwels et al.2001,吸入激素(ICS):GOLD 指南,COPD病人气道内存在的炎症为使用吸入激素提供了依据GOLD指南:“对于有症状的COPD病人，在FEV150%预计值及反复发作时，适于在使用支气管扩张剂治疗基础上增加常规吸入激素进行治疗(对这些病人)这种治疗方式已经显示可以减少发作的频率和提高健康状况”1,1.GOLD 2003,联合治疗,联合不同作用机理和持续时间药物进行治疗可以增加支气管扩张的程度，而副作用相等或更少1已确定的联合用药:短效2-受体激动剂+短效的抗胆碱剂新的联合用药:长效的2-受体激动剂+吸入激素,1.Pauw

5、els et al.2001,COPD每一阶段的推荐治疗摘要(GOLD 指南),Add in as severity increases,*避免危险因素（包括戒烟）以及 对所有阶段都推荐注射流 感疫苗,GOLD 2003,FEV1 预计值和可能的症状/特征,FEV1/FVC 70%但80%FEV1预计值 咳嗽，多痰,按需使用短效支气管扩张剂,推荐治疗*,FEV1预计值在50-79%间 咳嗽，多痰呼吸急促,症状发作,常规使用一种或多种长效支气管扩张剂(如：LABAs,抗胆碱剂）肺功能修复术,FEV1预计值在30-49%间 咳嗽，多痰,呼吸急促，频繁发作影响生活质量,若反复发作(如，在过去的3年里

6、发作3次），加入吸入激素治疗,FEV1预计值30%，或有呼吸衰竭或有右心衰竭的临床症状,I)轻度,若呼吸衰竭，进行长期氧疗可考虑手术,长效2-受体激动剂(LABAs)在COPD治疗中的地位,细胞内2-受体的分布,平滑肌细胞气道上皮细胞血管内皮细胞炎性细胞II型肺泡上皮细胞 骨骼肌细胞纤维母细胞,平滑肌细胞的2-受体,Eickelberg et al.J Biol Chem 1999;274:1005-1010,M,G,Q,P,G,N,G,S,A,F,L,L,A,P,N,R,S,H,A,P,D,H,D,V,T,O,Q,R,D,E,V,W,V,V,G,M,G,S,M,V,I,V,I,L,I,A,L

7、,N,G,F,I,V,L,I,A,T,V,V,L,I,H,F,G,A,A,V,V,P,G,L,A,D,L,V,L,A,C,I,T,S,A,M,E,F,W,D,I,S,T,C,L,V,A,T,V,T,E,I,I,V,C,D,V,A,L,S,Y,W,H,P,I,Q,M,S,F,L,G,L,T,W,I,V,I,L,M,R,V,I,V,S,Q,A,Y,S,A,I,A,V,I,S,Y,F,S,V,L,P,F,V,M,S,Y,V,I,V,I,V,H,V,N,I,V,F,F,I,W,L,P,F,T,L,I,M,G,L,G,I,T,C,E,V,Y,N,L,L,I,G,I,W,N,V,Y,N,F,G,Y,I,L

8、,S,R,C,P,S,R,M,K,M,W,T,F,G,N,F,W,C,R,A,T,H,Q,E,A,I,N,C,Y,A,N,E,T,C,C,D,F,F,T,N,Q,D,N,L,I,R,K,Y,F,A,I,F,S,P,F,K,Y,Q,S,L,L,T,K,N,K,A,R,V,F,Q,E,A,K,R,Q,L,Q,K,I,D,K,S,E,G,R,F,H,V,Q,N,L,S,Q,V,E,Q,D,G,R,T,G,H,G,L,R,R,S,S,K,F,C,L,K,E,H,K,A,L,K,T,P,D,F,R,I,A,F,Q,E,L,L,C,L,R,R,S,S,L,K,A,Y,G,N,G,Y,S,S,N,G,N,T

9、,G,E,Q,S,G,Y,H,V,E,Q,E,K,E,N,K,L,L,C,E,D,L,P,G,T,E,D,F,V,G,H,Q,G,T,V,P,S,D,N,I,D,S,Q,G,R,N,C,S,T,N,D,S,L,L,Y,N,T,V,T,Q,L,R,E,F,K,A,T,NH2,细胞外区,细胞浆区,COOH,人类2-受体结构,GSK 2002,2-激动剂的作用机制,GSK 2002,激活位点,外位点,福莫特罗,沙美特罗,LABAs 和2-受体的相互作用,GSK 2002,GSK 2002,COPD:多种病理生理改变,GSK 2002,长效2受体激动剂效果,沙美特罗刺激人类支气管上皮细胞纤毛的摆动,1

10、2,8,11,10,0,8,16,20,24,时间(小时),Devalia et al.Pulm Pharm 1982,*p 0.05,4,9,*,*,*,*,纤毛摆动频率(Hz),GSK 2002,嗜中性粒细胞,GSK 2002,2-受体激动剂,嗜中性粒细胞,人类中性粒细胞(98%纯度)细胞种植在纤维连接素包被孔内用fMLP激活(1 M)通过超氧化物歧化酶抑制细胞色素C还原的方法检测活性氧,中性粒细胞过氧化物研究方法,Ottonello et al.Clin Exp Immunol 1996;106:97-102,-,2,2-激动剂对中性粒细胞过氧化物生成的影响,药物浓度(M),1,3,0,

11、2,沙丁胺醇,沙美特罗,0,0.1,1,10,fMLP-诱导的过氧化物生成(nmol),Ottonello et al.Clin Exp Immunol 1996;106:97-102,GSK 2002,单核细胞,GSK 2002,2-受体激动剂,单核细胞,高原肺水肿 研究方法,有高原肺水肿史的登山运动员-随机-安慰剂-沙美特罗(125 g bd)x 3 天在22小时攀登4559m 在出现症状或30 36小时后评估-动脉O2饱和度-肺水肿(放射学评分),Sartori et al.NEJM 2002,8,0,4,安慰剂,沙美特罗,水肿放射学评分,沙美特罗可预防高原肺水肿,Sartori et

12、al.N Eng J Med 2002;346:1631-1636,80,60,65,75,安慰剂,沙美特罗,动脉O2饱和度,6,2,70,*p=0.006*p=0.03,*,*,-激动剂对纤维母细胞介导的胶原收缩的作用,培养4天释放,-激动剂1小时,激活的胶原纤维母细胞,Mio et al.Am J Physiol 1996；270：829-835,-激动剂对纤维母细胞介导的胶收缩的作用,100,110,150,90,120,胶大小占对照的比例(%),140,130,0,0.1,1,10,100,沙美特罗,异丙肾上腺素,特布他林,浓度(micro molar),Mio et al.Am J

13、Physiol 1996；270：829-835,吸入激素（CS）在COPD的作用,GSK 2002,COPD:多种病理生理改变,GSK 2002,吸入激素的作用,GSK 2002,嗜中性粒细胞,GSK 2002,激素,嗜中性粒细胞,COPD:痰戒烟者中性粒细胞,60,COPD,100,0,Rutgers et al.Thorax 2000;55:12-18,20,健康对照,痰中性粒细胞(%),40,80,*p=0.0001,*,戒烟 1年,安慰剂,FP,COPD:痰FP减少痰中性粒细胞,20,40,筛选期,8周,6周洗脱,80,0,中性粒细胞(%),Yildiz F et al.Respir

14、 2000;67:71-76,60,治疗:1500 g/天*p 0.05,*,COPD:支气管肺泡灌洗BDP 降低IL-8水平,500,1000,2000,0,1500,前,后,*,治疗:BDP 1500 g/天x 6周*p=0.01,Balbi et al.Chest 2000；117：1633-1637,IL-8 pg/mL,GSK 2002,巨噬细胞,GSK 2002,巨噬细胞,激素,前,后,1.0,2.0,3.0,0,FP减少 COPD气道巨噬细胞,治疗:1000 g/天 x 6 月*p 0.05,CD68+细胞比例/整个视野,安慰剂,FP,*,Verhoeven GT et al.T

15、horax 2002;57:694-700,上皮,前,后,1.0,2.0,3.0,0,FP减少 COPD气道巨噬细胞,CD68+细胞比例/整个视野,安慰剂,FP,安慰剂,FP,*,*,上皮,基底层,Verhoeven GT et al.Thorax 2002;57:694-700,治疗:1000 g/天 x 6 月*p 0.05,*,FP抑制肺泡局巨噬细胞炎症介质的释放,100,150,对照,300,0,200,Seeto et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(8):A597,*p 0.05,脂多糖,FP,50,250,IL-8(ng/ml),*,*

16、,FP抑制肺泡局巨噬细胞炎症介质的释放,100,150,300,0,200,*p 0.05,10,20,50,0,30,FP,50,250,对照,脂多糖,FP,40,IL-8(ng/ml),TNF(ng/ml),Seeto et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(8):A597,对照,脂多糖,治疗:1000 g/天 x 6 月*p 0.05,0.20,0,0.15,0.10,0.05,Verhoeven GT et al.Thorax 2002;57:694-700,类胰蛋白酶(+)细胞/整个上皮区,前,后,安慰剂,FP,*,FP减少 COPD气道中肥

17、大细胞,FP减少 COPD气道中肥大细胞,10,20,基线,30,-10,Gizycki MJ et al.Thorax 2002;57:799-803,治疗:500 g bd x 3 月*p 0.01,0,安慰剂,类胰蛋白酶(+)细胞/0.1mm2,基线,FP,*,FP减少COPD上皮层的嗜酸性细胞,0,Verhoeven et al.Thorax 2002;57:694-700,EG2(+)细胞/整个视野,前,后,安慰剂,FP,0.20,0.15,0.10,0.05,治疗:1000 g/天x 6 月*p 0.001,*,*,BDP 预防抗原激发引起的上皮层RANTES增加,前,MacFar

18、lane AJ et al.Am J Respir Crit Care Med 2000;161:A834,后,RANTES mRNA(+)细胞/mm,安慰剂,治疗:200 g bd x 1 周*p=0.04,90,215,0,30,60,120,210,前,后,BDP,联合治疗的科学原理,长效2受体激动剂的效应,GSK,吸入糖皮质激素的效应,GSK,长效2受体激动剂的效应,吸入糖皮质激素的效应,药物的补充效果,两种或以上药物联合使用所产生的效果要强于单个药物的疗效,药物的叠加效果,两种或以上药物联合应用产生的效应等同于单个药物的疗效总和,效果,Drug A+B,Drug B,Drug A,剂

19、量,叠加,药物的叠加效果,COPD:多种病理生理改变联合治疗(LABAs+ICS),叠加效果:LABAs 有支气管扩张和非支气管扩张效果ICS 有抗炎效果 LABAs+ICS=叠加效果,药物的协同效果,两种或两种以上药物联合应用的疗效大于单个药物疗效的总和,药物的协同效果,Response,Drug A+B,Drug B,协同效果,Drug A,Dose,COPD:多种病理生理改变联合治疗(LABAs+ICS),协同效果:ICS 促进 2-受体 合成LABAs 增强 糖皮质激素受体核移位LABA+ICS-协同效果,BDP促进呼吸道黏膜2受体表达,基线,BDP,治疗方案:100 g/day x

20、3 day*p 0.04,0.5,0,0.4,0.3,0.1,0.2,2-受体/肌动蛋白 比率,Baraniuk et al.AJRCCM 1997,*,糖皮质激素受体在痰细胞中的免疫荧光染色,细胞质,Usmani OS et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(Suppl 8)A616,t=60 mins,细胞质,细胞质,细胞核,细胞核,细胞核,上皮细胞,巨噬细胞,FP+SALM,*,体内试验显示沙美特罗促进糖皮质激素受体核移位（痰巨噬细胞）,基线,SALM 50 g,80,0,60,20,40,GR 移位(%)at 60 min,FP 100 g,F

21、P 500 g,SALM/FP50/100 g,*p 0.05 vs FP 100 g,Usmani OS et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(Suppl 8)A616,沙美特罗促进糖皮质激素受体移位,Placebo,细胞质糖皮质激素受体,核糖皮质激素受体,SALM/FP50/100 g,FP500 g,FP100 g,Usmani OS et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;165(Suppl 8)A616,沙美特罗激活MAP激酶,基线,沙美特罗(10nM),Latif,Hill.BrJ Pharmacol 2

22、001,协同作用机制,协同作用机制,协同作用机制,协同作用机制,SALM/FP 协同抑制COPD肺泡巨噬细胞IL-8表达,Seeto et al.AJRCCM 2002,SALM+FP,*p 0.05*p 0.01,300,0,100,200,Control,LPS,SALM,FP,*,*,IL-8(ng/ml),SALM/FP 协同抑制病毒诱导的上皮细胞RANTES,Control,400,0,300,200,100,Edwards,Johnston.AJRCCM 2003,HRV-induced RANTES(pg/ml),HumanRespiratoryVirus,FP(10-9M),F

23、P(10-8M),FP(10-9M)+SM(10-9M),*,*,*p 0.05*p 0.01,COPD 不应理解为不可逆的,随机临床试验证实支气管扩张剂治疗:可改善 FEV1减少呼吸困难增强体力和功能提高生活质量减少其他药物使用减少加重,Dorinsky et al.Chest 1999;115：966-971Rennard et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1087-1092Dahl et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;164:778-784,沙美特罗对COPD病人FEV1基线的作用,0.4,0,0.3,

24、0.2,0.1,0,2,4,6,8,10,12,时间(小时),Rennard et al.Am J Respir Crit Care Med 2001;163:1087-1092,0 周,12周,FEV1 基线的变化(升),沙美特罗可减少COPD 的急性加重次数,1.0,0,0.8,0.6,0.2,0,2,4,6,8,10,12,治疗周数,Mahler et al.Chest 1999;115:957-65,可能性,安慰剂,沙美特罗,0.4,吸入激素在COPD方面的临床疗效,提高肺功能减少症状减少发作的次数及严重度降低发病率/死亡率提高健康状况,吸入激素与COPD,ISOLDE 试验:1和安慰

25、剂相比使用氟替卡松500微克bd/天治疗的COPD病人，发作次数更少而且健康状况下降的更慢。COPE 研究:2中止吸入氟替卡松500微克bd/天会导致：疾病发作的更迅速而且反复发作的风险更高生活质量方面健康指标显著恶化,1.Burge S,Calverley P,Jones P et al.BMJ 2000;320:1297303 2.Van der Valk P,Monninkhof E,van der Palen J et al.Am J Respir Crit Care Med 2002;166:135863,Alseedi A,Sin DD,et al.Am J Med 2002;11

26、3:59-65,“.对于COPD病人,吸入激素和安慰剂相比可以减少30%的发病(p)和减少16%因各种原因的死亡率(n.s.)”,Bourbeau,总体,Burge,肺部健康研究,Paggiaro,Weir,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,相对风险(95%可靠区间),作者,Vestbo,9个随机对照试验的荟萃分析：,有证据可以证明吸入激素对COPD病人的存活率有好处吗？,对于接受ISOLDE研究治疗的所有病人的死亡情况,Burge PS,et al.Br Med J 2000;320:1297-1303,开始吸入研究药物的时间(天数),1.00,0.50,0.80,0.60

27、,累积存活率,0,500,700,900,1200,300,400,600,800,200,100,1000,1100,0.90,0.70,FP,Placebo,p=0.805,Waterhouse J,et al.Eur Respir J 1999;14(Suppl.30):387S,3年间随访病人的死亡情况从UK注册中心获得的所有死亡记录,FP,Placebo,1.00,0.50,0.80,0.60,0,500,700,900,1200,300,400,600,800,200,100,1000,1100,0.90,0.70,p=0.069,累积存活率,开始吸入研究药物的时间(天数),COP

28、D病人存活率,Sin DD,Tu JV.Am J Respir Crit Care Med 2001;164:580-584,1.0,0.6,0.9,0.8,0.7,0,8,12,出院后的月数,无住院存活率,2,4,6,10,吸入激素,非吸入激素,n=22,225,COPD病人的3年存活率,月数,30,SAL组,对照组,联合治疗组(FP+SAL),FP组,死亡风险与剂量反应：,1.00,0,0.40,0.20,0,5,7,9,12+,平均处方数/年,Soriano JB,et al.Eur Respir J 2002;20:819-825,3,相对死亡风险,4,6,8,2,1,10,11,0.

29、80,0.60,FP组,联合治疗组(FP&SAL),SAL组,COPD病人存活率,出院月数,Soriano JB,et al.Am J Respir Med 2003;2:67-74,1.00,0.50,0.80,0.60,COPD病人重新住院存活率,0,5,7,9,12,3,4,6,8,2,1,10,11,0.90,0.70,ICS治疗组,对照组,ICS/LABA 联合治疗组,LABA治疗组,*,*p 0.0001 vs 对照组;p=0.012 vs ICS组 p 0.04 vs 对照组,使用ICS+LABA联合治疗的病人的存活曲线 vs 使用其它药物治疗的病人,存活天数(研究期间),Map

30、el D,et al.Chest 2002;122(4 suppl):745,ICS组(n=841),其它用药组,ICS+LABA联合治疗组(n=334),LABA组(n=107),*,*,*p 0.0001 vs 其它用药组,用药天数90 天,临床试验摘要,降低死亡率 ICS+/-SAL,3 年,1,529,New,Mapel et al.(Lovelace and KP-GA,存活率),降低死亡风险 ICS,3年,6,740,ERJ 2003,Sin et al.(Alberta,存活率),降低死亡率或再次住院率ICS+/-LABA,12月,4,263,AJRM 2003,Soriano

31、et al.(GPRD,重新住院),降低死亡率FP+/-SAL,3年,4,665,ERJ 2002,Soriano et al.(GPRD,存活率),使用吸入激素可以降低再次住院的或死亡的风险,12月,22,620,AJRCCM 2001,Sin&Tu(Ontario),使用FP有降低死亡率的趋势,3 年,n=751,ERJ(abstract)1999,Waterhouse et al.ISOLDE 随访,关键发现,n,出版,作者，年份及试验,结论,在COPD病人主要治疗系统中，常规单独使用吸入丙酸氟替卡松(ICS)，或联合沙美特罗(LABA)看来可以：提高病人存活率降低在首次COPD住院后出现的死亡,