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1、冠心病、糖尿病等高危人群血脂治疗策略,湘雅二医院 心内科 王钟林,主要内容,冠心病的整体防治（他汀在其中的地位）LDL-C降低的目标或幅度降脂观念的渐变糖尿病降脂治疗考虑应用较大剂量辛伐他汀的必要性和安全性,一、防止病变发生或进展,AS是一多危险因素所致的慢性、进展性病变四大主要危险因素：吸烟、血脂异常、高血压和糖尿病血脂异常（尤其是胆固醇升高）是最为重要的危险因素基础与临床研究证实：防止AS，降脂最重要,Gould AL et al.Circulation.1998;97:946-952.,降低胆固醇的临床益处,38个临床研究的 meta-分析证实总胆固醇每下降10%CHD 死亡危险下降达
2、15%(P0.001)总死亡率下降达 11%(P0.001)所有的治疗形式下降是是相似的降低胆固醇不增加非冠心病死亡,LDL-C降低幅度与心脏事件减少（%）58项他汀临床试验（治疗者76359；安慰者71962）Law MR.BMJ,2003;326:1423),现有的他汀类研究结果表明,他汀类的临床获益与服药时间相关治疗时间越长,获益越大LDL-C降低幅度越大,获益越明显LDL-C降低1.5mmol/l,获益最明显相当于服用他汀后LDL-C降低40%.,2003年4月FDA批准：舒降之40mg作为冠心病和冠心病高危患者的起始剂量,血脂水平为目标,易损病人为目标,降脂治疗观念的渐变,人群中筛选
3、需治疗的血脂水平只有血脂水平高于正常者获益从小剂量开始调整 目标是“正常”水平有流行病学和观察资料为基础,心血管高危人群血脂基线低者也能获益从临床试验证实的剂量开始目标是继续维持治疗以随机临床试验证据作为基础,二、缓解症状或防止事件（1.冠心病的基础治疗措施）,解除狭窄斑块消退：他汀类；钙拮抗剂；ACEI？稳定斑块：他汀类；ACEI？机械作用：冠脉介入治疗缓解痉挛直接解痉：硝酸酯类；钙拮抗剂间接解痉：他汀类（改善冠脉内皮功能）,辛伐他汀治疗12个月血管内超声研究,40例冠心病患者82.5%曾接受PCI舒降之40mg/d,治疗12个月(2例未达标增至80mg/d)LDL-C降低42.6%冠脉内超
4、声检测斑块体积Jensen LO,et al.AHA 2003,辛伐他汀减少动脉粥样硬化斑块体积（IVUS测定）,Coronary plaque volume(mm3),Jensen l.et al Abstract AHA 2003,Simvastatin 40 mg12 months,Baseline,Diet3 months,50,40,30,*,*p0.01 vs.baseline,二、缓解症状或防止事件（2.抗栓、抗心缺血治疗措施）,抗血栓形成抗血小板：阿司匹林；ADP受体抑制剂；他汀类；GPIIb/IIIa拮抗剂抗凝：肝素；华法令；直接凝血酶抑制剂；他汀类心肌缺血、缺氧老三类药（硝
5、酸酯类、阻滞剂和钙拮抗剂）新三类药（他汀类、曲美他嗪、ACEI？）,三、防范与减轻事件后果,尽早明确诊断（胸痛中心建立）尽早冠脉介入治疗（建立绿色通道）尽早溶栓治疗阿司匹林阻滞剂他汀类ACEI,最新结果:PROVE-IT,4162例急性冠脉综合征患者不同他汀治疗24个月LDL-C降至62mg/dl 或95mg/dl(分别降低42%和10%)前者较后者一级终点降低16%;总死亡危险性降低28%N ENG J Med 2004;April 8,四、稳定易损心肌,防治心室重构：ACEI；他汀类防治心衰：ACEI；阻滞剂；他汀类防治心律失常：ICD；胺碘酮；阻滞剂；他汀类,他汀类抗心律失常的可能机制,
6、延缓斑块进展或促进斑块消退稳定斑块改善冠脉内皮功能,减轻心肌缺血抗氧化作用,减少氧自由基对心肌损伤改善对心脏植物神经控制功能,他汀益处与基线LDL-C浓度,LDL-C浓度越高他汀获益越大？他汀获益与基线LDL-C无关？基线LDL-C低他汀亦可获益？,*,HPS:不同LDL基线水平患者的5年主要血管事件,舒降之40mg的益处与基线血脂水平无关？LDL基线水平低(2.6mmol/l)者舒降之40mg也获益.,2003欧洲高血压指南的降脂治疗的建议首次将LDL-C/TC的降幅作为治疗目标,二级预防：对象为冠心病、外周动脉疾病、缺血性脑卒中、50岁糖尿病或10年病史起始值:TC3.5mmol/L,他汀
7、类降脂治疗目标值(1):TC降30%;LDL-C降40%目标值(2):TC：4.0mmol/L;LDL-C：2.0mmol/LJ Hypertension,2003,21:1011.,述评：胆固醇达标，提法在先，较为普及，已被大多数人接受。胆固醇降低百分比，似有较多的科学证据，且有其合理性。两个达标都可考虑？LDL-C2.6者,用目标值;LDL-C2.6者,用降低百分比。,2001 年发表的ATP III,将糖尿病视为CHD 等危症,糖尿病作为冠心病等危症,10年内患CHD危险 20%患CHD后死亡率高心肌梗死急性期死亡率高心肌梗死后死亡率高,糖尿病常见的血脂异常,脂蛋白结构和大小变化（小而密
8、LDL）脂代谢相关酶活性改变（LPL、HL）胆固醇逆转运障碍载脂蛋白糖化脂蛋白氧化Lp(a)升高和修饰。,英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）,19771991 2693例2型糖尿病，无动脉粥样硬化相关性疾病，年龄2565岁，空腹血糖7mmol/L。所有资料齐全，追踪观察8年（中位时间）。每3个月临床随访一次。观察终点：冠心病（致死性或非致死性心肌梗死或临床心绞痛伴心电图异常）；致死性或非致死性心肌梗死；致死性心肌梗死。,冠心病风险比估算,LDL-C 1mmol/L 1.57(1.37-1.79)HDL-C 0.1mmol/L 0.15(0.08-0.22)SBP 10mm Hg 1.15(1.
9、08-1.23)HbA1C 1%1.11（1.02-1.20),LDL-C浓度是糖尿病者冠心病的最强预测指标,Strong Heart Study对4549位受试者（包括2034例糖尿病患者）进行评估：LDL-C 10mg/dL，冠心病危险 12%。HDL-C 10mg/dL，冠心病危险 22%。Barbara V,et al.Arterioscler Thramb Vac Biol.2000;20:830-835.,Adapted from Stamler J et al Diabetes Care 1993;16:434-444.,每10,000 人/年的心血管死亡率,糖尿病非糖尿病,总胆
10、固醇(mmol/L),0,20,40,60,80,100,120,140,4.7,7.3,160,胆固醇水平低的糖尿病患者的心血管死亡危险性高于胆固醇水平高的非糖尿病患者,述评,DM患者LDL 危险性更大：sLDL多，糖化LDL更易氧化。TG是冠心病的危险因素，但本研究中不是独立的。糖尿病患者冠心病的五大危险因素：LDL-C，HDL-C，高血压，高血糖，吸烟。,4S研究结果,4444名受试者中有202例糖尿病患者进行回顾性亚组分析发现辛伐他汀能够降低糖尿病患者发生冠心病事件的危险性达55%，较非糖尿病者更为有效。,0.60,0.70,0.80,0.90,1.00,4S研究:糖尿病亚组总死亡率降
11、低,Pyrl K et al.Diabetes Care.1997;20:614-620.,存活比例,随机化后年,-P=0.08,-P=0.001,糖尿病，辛伐他汀,糖尿病，安慰剂,非糖尿病，辛伐他汀,非糖尿病，安慰剂,29%,43%,4S:糖尿病亚组主要冠心病事件减少,Pyrl K et al.Diabetes Care.1997;20:614-620.,无主要冠心病事件比例,随机化后年,-P=0.002,-P=0.0001,糖尿病，辛伐他汀,糖尿病，安慰剂,非糖尿病，辛伐他汀,非糖尿病，安慰剂,32%,55%,糖尿病血脂异常的治疗,控制好血糖饮食治疗必要时减轻体重控制冠心病的其他危险因素上
12、述措施后血脂仍高，服用降脂药物。,糖尿病降脂治疗,糖尿病患者积极治疗血脂异常，可明显降低冠心病危险性；治疗主要是针对降低LDL-C；对于已有冠心病者治疗目标值为LDL-C2.6mmol/L(100mg/dL);降脂治疗首选他汀类。,亚洲人是否需要较大剂量他汀类？安全性如何？,GOALLS 研究(Getting to Appropriate LDL-C Levels with Simvastatin)STATT研究（Simvastatin Treats Asians To Target）,*美国：2.6mmol/L(100mg/dl)欧洲：3.0mmol/L(115mg/dl)Chung N e
13、t al.Clin Ther 2001;23:858-870Garmendia F et al.Curr Med Res Opin 2000;16(3):208-219.,亚洲和非亚洲患者对舒降之 20-80mg 均有良好的耐受性,舒降之40mg对国人的疗效和安全性如何？,舒降之40mg国内经验显著降低LDL-C和TC,舒降之40mg 治疗比20mg更显著降低LDL-C/TC，N=84,p0.05,LDL-C的疗效,TC的疗效,李帮清 胡大一等，中国医药导刊，2003 第4期,入组前40mg组和20mg组TC 3.74 0.72,3.63 0.70,舒降之40mg国内经验:进一步提高达标率,Z
14、ocor 40mg比20mg进一步提高达标率，N=84*,P0.05,李帮清 胡大一等，中国医药导刊，2003 第4期,舒降之40mg国内经验:具有良好的安全性,李帮清 胡大一等，中国医药导刊，2003 第4期,舒降之40mg与20mg 均有良好的安全性,*两组未见伴有CK升高的肌痛，无CK与ALT升高2倍的病例,舒降之40mg国内经验2周显著降低LDL-C和TC,*P=0.02*P=0.04,Li Jian-Jun etal,Clin Cardiol,2003,in pressing,*,*,N=42,本院经验：病例选择,急性冠脉综合征患者95例不稳定型心绞痛 57急性心肌梗死 38,病例分
15、组,对照组：26 例 舒降之20mg/d：37 例 舒降之40mg/d：32例（治疗2周后复查）,性别、年龄特点,分组 男/女 年龄（岁）对照组 19/8 64.58.6舒降之20mg/d 28/11 63.210.9舒降之40mg/d 26/5 64.19.5,血脂的变化（一）,血脂的变化（二）,舒降之的不良反应,对照组 舒降之20 舒降之40腹部不适 1 0 1头痛头昏 2 1 1ALT升高3倍 0 0 0CK,CK-MB升高 0 1 0,他汀类不良反应（荟萃分析BMJ,2003;326:1423),164项试验（35 000人，158 000人年）,他汀类治疗合并肝衰竭:临床试验中,无1987-2000 FDA记录的报告:30例,小 结,他汀类为冠心病防治带来一埸革命能有效地预防冠心病是治疗冠心病最有效的药物之一他汀降低LDL-C幅度愈大，获益越显著他汀服用时间越长，冠心病患者获益越大糖尿病也应以降低LDL-C为首要目标较大剂量他汀是安全的。,谢 谢,
