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1、新药的研发过程,新药的概念Concept of New Drugs,新药（new drug）指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。国家鼓励研究创制新药。,新药的分类Classification of New Drugs,按国家新药审批办法规定分类:中药（传统药,天然药物）（traditional Chinese medicine）化学药品（西药、现代药）（western drug、chemicals）生物制品（biologicals）,新药注册分类,1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制
2、剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；（5）新的复方制剂；（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途 径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制 剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已
3、在国外批准的新适应症。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料 药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。,新药研发特点,投资高周期长风险高利润高竞争激烈,医药企业比其它行业投入了更多的研发经费,研发支出占销售额的比例,通讯 美国工业 汽车 电子 研发型制药,从发现一个潜在的新药到用于治疗病人往往要10-12年如果最终能成功的话,新药的研发是一个漫长而艰巨的历程,新药研发是一项系统工程，涉及多个学科,分子生物学 分子药理学 生物信息学 药物化学 计算机科学,药物分析化学 药理学 毒理学 药
4、剂学 制药工艺学,国际著名的医药公司,药物研发的工作流程,找到有潜在治疗前景的药品(1,000,000),(250),(5),(1),2-10年,3-6年,6年,S1、新化合物实体的发现S2、临床前研究S3、研究新药申请（IND，即申请临床试验）S4、临床试验S5、新药申请（NDA）S6、上市及监测,新药研发6 Steps,分子的多样性天然生物活性物质组合化学组合生物合成和组合生物催化基于临床副作用观察产生先导物虚拟筛选分子的互补性基于生物大分子结构和作用机理的药物分子设计反义寡核苷酸,S1-筛选发现先导物,天然生物活性物质作为先导物,天然生物活性物质来源广泛 植物 动物 微生物 海洋生物 矿
5、物,天然生物活性物质作为先导物,青蒿素,青蒿素Artemisinin,黄花蒿Artemisia annula,蒿甲醚Artemether,生物利用度较低复发率高,天然生物活性物质作为先导物,喜树碱,羟基喜树碱Hydroxycamptothecin,喜树Camptotheca acuminata,拓扑替康Topotecan,水溶性较差，毒性大,药物设计及药物结构修饰,药物分子设计由多学科相互穿插，交替进行,药物设计学,S2-临床前研究,药理学药物代谢毒理学处方前研究,临床前研究药理学药效及机制研究,评价化学物质的生物活性和确定药物作用机理。体外细胞培养和酶系统分子生物学研究离体动物组织试验整体动
6、物试验（啮齿动物和非啮齿动物）,临床前研究药物代谢,方法：收集和分析尿液、血液和粪便样品及对动物解剖后的组织和器官。目的：药物从各种途径给药后的吸收程度和速度，包括一种推荐为人体给出药的途径。药物在体内的分布速度和药物滞留部位及持续的时间。药物在体内的代谢的速度、初级和次组位点及机理，以及代谢物化学性质和药理学。药物从体内消除的比例及消除的速率和途径。,临床前研究毒理学,急性毒性研究单剂量和/或多剂量短期给药。给药剂量向一定范围增加，以确定试验化合物不产生毒性的最大剂量、发生严重毒性的剂量水平及中等毒性剂量水平。亚急性或亚慢性毒性研究最少为2个星期给药、3个或更多剂量水平和2个物种。慢性毒性研
7、究用于人体一周或以上的药物，必须要有90180天的动物试验表明其安全性；若是用于慢性疾病治疗，必须进行一年或更长的动物试验。,临床前研究毒理学,致癌性研究当一个化合物具有足够的前景进入人体临床试验时才进行。生殖研究包括：抚养和交配行为、胚胎早期、早产和产后发育、多代影响和致畸性。基因毒性或诱导研究测定试验化合物是否引起基因突变或引起微粒体或DNA的损伤。,安全性因素对药物研发的影响,50%以上的上市药物存在明显的毒性副作用,药物不安全的历史教训,1959-1962年的沙利度胺(反应停)惨案,因未能进行完善的多种动物试验,引起万名婴儿畸形。,药物不安全的历史教训,1966-1972年，日本“氯碘
8、喹啉”事件-1000多人失明或下肢瘫痪,其原因是由于长期毒性评价不完善。1937年，美国的“二甘醇磺胺酏剂”问题-107人死亡，其原因是没有进行任何毒性试验就直接上临床。1937-1959年，美国妇女用黄体酮保胎，治疗先兆性流产,致使600多名女婴生殖器男性化。早在1939年就已知化学合成的孕激素分子结构似男性激素，可使后代雌性动物雄性化，其实在动物上早已发现毒性，仅仅因为未引起人们足够的重视而造成这一悲剧。,安全性评价的利弊权衡,“利”是指药效或疗效，“弊”是指毒性或毒副作用“利弊权衡”是一个综合性的评价过程(系统工程)，对于一个新产品，是否带来不必要、不合理或不能接受的危害，是否给受予者带
9、来更大的临床受益。,处方前研究,物化性质溶解度分配系数溶解速率物理形态稳定性拟定最初处方 I期临床试验期间，对于口服给药，直接应用仅含活性药物无其他药用辅料的胶囊剂。II期临床试验的处方通常含少量有药用辅料。在II期临床试验期间，最终的剂型被选择和开发作III期临床使用并代表了提交FDA上市申请的处方。,S3-新药研究申请（Investigational New Drug Application,IND),递交申请（临床研究方案）FDA审核,S4-临床试验,临床试验的分期,I期临床试验,目的：研究人体对新药的耐受程度并通过研究提出新药安全有效的给药方案。受试对象：自愿参加的健康成年人。,II期临床试验,目的：详细考察新药的疗效、适应证和不良反应。受试对象：有明确临床诊断的住院病人。随机、对照、双盲原则。,III期临床试验,目的：对新药进行社会性考察与评价，重点了解长期使用后出现的不良反应及继续考察其疗效。,S5-新药申请（NDA）,在临床前和临床研究完成以后,可以提交新药申请(NDA)以求获准上市新产品。接受FDA审核工厂检查FDA决定,S6-上市及监测,IV期临床研究和上市后监测理解药物的作用机理和范围；研究药物可能的新的治疗作用；说明需要补充的剂量规格上市后的药物副作用（Adverse drug reaction,ADR)报告发现并在15个工作日内报告FDA年度报告,
