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1、实习8 疾病因果判断 韦所苏,目的：掌握病因的概念及评价标准，了解流行病学的病因研究过程,流行病学研究方法的基本类型与代表性方法,病因概念,病因（risk factor）：流行病学称为危险因素，是指那些能使人群疾病发生概率升高的因素，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。,病因的判定标准,一、关联的时间顺序三、关联的可重复性五、研究的因果论证强度,二、关联的强度四、关联的合理性,关联的时间顺序,如果怀疑病因X引起疾病Y（XY），则X必须发生于Y之前，这就是前因后果的时间顺序。在确定前因后果的时间顺序上，实验和队列研究最佳，病例对照研究和生态学研究次之。,关联的强度,一般而言，关联的
2、强度越大，该关联为因果的可能性就越大。一个强关联如果为混杂因素所致，该混杂因素与疾病的关联将更强，而弱的关联可能是未识别的偏倚所致。关联强度的测定，根据资料的性质或来源可以有：比值比OR（病例对照研究），和相对危险度RR（队列研究）等反映分类资料的关联指标,关联的可重复性,指关联可以在不同人群、不同地区、和不同时间重复观察到。与观察性研究相比，实验性研究的可重复性较好，这是因为实验性研究的条件控制得较严。多数研究的可重复性使因果关联的可能性增加，而少数或个别研究的不同甚或相反的结果并不能简单否定因果假设，需要仔细探讨结果差异的缘由。,关联的合理性,包括两个方面：1：对于关联的解释与现有理论知识
3、不矛盾，符合疾病的自然史和生物学原理，这相当于客观评价。2：研究者或评价者从自身的知识背景出发，支持因果假设的把握度，这相当于主观评价。当然，这种合理性的判断受到当时科技发展水平以及评价者知识背景和能力的局限。因此，能够被确证真实性的因果假设或关联结果毕竟是少数的。,研究的因果论证强度,因果性研究的设计类型与它的论证强度存在密切关系，一个较好的研究设计类型除了满足上述的时间顺序和可重复性，主要还能较好地控制各类偏倚的干扰，所获得的结论不易被后来的研究所否定。在因果论证强度上，实验性研究大于观察性研究，有对照的大于无对照的研究，以个体为分析单位的研究大于以群组为分析单位（生态学）研究。,流行病学
4、病因研究过程可以分为三部分,1：根据病因模型构想可能病因：个体、环境、社会等2：描述流行病学提出病因假设，分析流行病 学验证假设3：根据病因判定标准作出综合判定,课题一 慢性原因不明疾病的病因研究,20世纪前半叶，世界上有不少国家肺癌的发病率和死亡率均有增长，有些工业发达的国家肺癌的死亡率增长更快。接触肺癌患者的医师们根据经验，早就有这样的怀疑：“得肺癌的人总是好像倾向于以吸烟者为多”。但众所周知，肺癌患者也有不吸烟的，不吸烟者也有患肺癌的。两者究竟有无因果关系？,问题1：如果目前还没有有关吸烟与肺癌关系的研究证据，你将从哪些方面着手，采用什么研究方法获取证据？请说明理由。,答：临床医师的怀疑
5、为病因研究提供了初步线索，作为流行病学家应先进行描述性研究：收集已有资料或进行现场调查了解肺癌的三间分布，提出因果假设（肺癌患者吸烟率高，吸烟者肺癌发病率/死亡率高）；再进行分析性研究：包括病例对照研究和队列研究等，进一步验证因果假设：由于医学伦理等原因，不能进行人群实验，但可收集自然实验的资料，作为判断因果关系的强有力的证据。在以上研究结果基础上，运用病因判定标准作出综合评价。,资料1：Doll和Hill曾根据描述性研究提供的线索，进行病例对照研究，结果表明肺癌病人比对照者吸烟多，吸烟量大。这些结果先后在其它国家和地区的多次病例对照研究中得到印证。部分结果摘录如表8-1-3，图8-2、8-3
6、：,表8-1,表8-2,表8-3,图8-3,图8-1,问题3：资料1中，研究者希望获取哪些方面的证据？根据现有现有的资料，你认为能对吸烟与肺癌的关系作出结论吗？请说明病例对照研究的最主要的缺陷及应用价值是什么？,答：研究者希望获得的证据包括：1、男性和女性人群的病例组吸烟暴露率高于对照组。2、男性和女性暴露与疾病存在剂量效应关系，即病例每日吸烟支数多的构成比高于对照组，平均每日吸烟量越大，病例的期望死亡率越高。,3、现有的资料尚不能对吸烟与肺癌的关系作出结论。资料1的研究方法是病例对照研究，该方法是分析性流行病学研究方法，可以部分论证病因假设，但是由于该方法设计上是回顾性研究，暴露因素的测量通
7、常采用回忆的方法，可能存在回忆偏倚，暴露与疾病的时间顺序难以判断，并且暴露与疾病的关联真实性可能受到选择、信息和混杂偏倚的影响，因此论证病因的能力不如队列研究强。但该方法适用于罕见病的研究，在节约研究资源的角度上看，适用于病因关系的初步验证。,资料2：众多学者对肺癌死亡率与吸烟的关系进行了描述性的研究，部分结果如下：肺癌死亡率的人群分布：男性肺癌死亡率高出女性数倍。肺癌死亡率时间分布：于本世纪显著增加。肺癌死亡率的空间分布：一般城市死亡率高于农村。有人作了1900年至1950年间某国肺癌死亡率与烟叶和纸烟消费量之间关系的生态学研究。结果见图9-1。,图8-2,问题2：请在上述材料中找到能获取初
8、步证据的结果，说明这类结果的研究方法及该类证据的应用价值。,答：资料2提供了初步的研究线索。资料2首先提出了肺癌死亡率的三间分布信息，可以代表肺癌发生率的三间分布特征；其次还运用了生态学趋势研究的方法，综合分析了疾病的时间趋势和烟草消费量的共变趋势，说明烟草消费增加可能是本世纪肺癌发生率增加的危险因素。提示应进行下一步确证研究，即分析性流行病学研究。生态学研究的局限性是存在生态学谬误，即以群体为研究单位时，不能控制混杂偏倚，不能将暴露与疾病关系的结论推论到个体水平上，暴露与疾病的时间关系难以确定。因此生态学研究的结论知识知识性的，而不能作为病因推断的确证证据。,资料3：为了进一步证实纸烟的致癌
9、作用，不少学者做了大量的实验室研究。他们将纸烟的烟雾浓缩物涂在动物的皮肤上，或作用于其支气管粘膜，或注射到皮下或肺内，可成功地致癌，也有使小白鼠吸入纸烟的烟雾而发生肺癌的报道。但有人对这种实验结果持异议，认为：其癌细胞的种类与人肺癌不一样；实验用小白鼠，其种系本身就容易发生这种癌。此外，从纸烟的烟雾中提取了具有直接致癌作用的3，4-苯并芘之类的煤焦油系致癌化学物质。但3，4-苯并芘之类致癌物在熏烤食品中也不低。,问题4：请评价资料3在本次病因研究中的作用？能否就本课题进行人群试验研究？为什么?,答：资料3是动物学试验研究，其目的是为吸烟与肺癌的关系提供可解释的生物学合理性。从试验结果看，烟草中
10、的确存在可致肿瘤发生的化学物质3，4-苯并芘（a），并在小鼠中用烟草的烟雾浓缩物成功诱发癌。在病因推断上起到说明吸烟与肺癌的关联具有生物学和理性，但这样的试验证据在推论到人群中时应考虑以下问题：1、动物试验是严格的控制试验，人为给予暴露的情况和人群的暴露情况是完全不同的。,2、动物和人的种系不同，对物质的敏感性也不相同。因此，这类结果在病因推断中的作用有限，不能作为主要的证据。在人群中开展试验研究需考虑到伦理学的问题，干预措施应遵循对研究对象有益无害的原则。因此不能开展吸烟为干预措施的人群试验研究，但可以开展控烟为干预措施的试验。通过比较吸烟组和控烟组的肺癌发生率来反证吸烟与肺癌的关系。,资料
11、4:大量的队列研究进一步得出了有价值的结果，如：Doll和Hill于1951年着手进行前瞻性队列研究，追踪观察了20年之久，并进行了多次阶段小结（1954，1956，1964，1976）。其中，他们于1951年1月函访了59600位医生，要求其提供吸烟的详细情况，得到了40701位医生的满意答复，追踪观察了4年多，发现吸烟者死亡率为0.9，不吸烟者为0.07，相对危险度为12.86（0.9/0.07）。每日吸烟25支以上者，死亡率为1.66，与不吸烟者相比，相对危险度为23.71（1.66/0.07）。每日吸烟量在35支以上者，死亡率高达3.15，相对危险度为45.00（3.15/0.07）。
12、另外一些研究结果摘录如表8-4，图8-3,表8-4,问题5：比较资料1，资料2和资料4的资料，说明这些证据在病因推断中的作用。,答：资料1为病例对照研究的证据，资料2为生态学研究的结论，资料4是队列研究的证据。病因推断中最重要的两条标准为“关联的强度”和“关联的时间顺序”。（1）关联的强度可以理解为关联得到准确性，生态学研究由于属于描述性研究，由于存在生态学谬误，关联的准确性不强；病例对照研究由于设立了对照，能控制出了暴露因素，其他因素的影响，因此比生态学研究的证据准确性强，但由于存在回忆偏倚，因此关联的准确性仍不足够；队列研究是设立了对照的研究方法，且能在研究过程中观察暴露因素的变化情况，因
13、此得到的关联度准确性较强。,（2）关联的时间顺序强调暴露因素存在与疾病发生的时间应有合理的时间间隔。生态学研究和病例对照研究都无法确定暴露与疾病的时间顺序，而队列研究能够说明这一时间关系。因此，综合来看，生态学研究能提示病因线索，病例对照研究能提供初步研究证据，而队列研究能提供确切证据。,资料5：Doll和Hill在进行队列研究过程中，长达20年的随访观察发现戒烟者肺癌死亡率较持续吸烟者肺癌死亡率低，随着戒烟时间延长，肺癌死亡率也随之下降，但并不能恢复到不吸烟人群的水平，而是逐步下降，速度越来越慢（图8-4）。,图8-4,问题6：比较资料4和资料5研究方法的异同，说明这两种方法的作用。,答：资
14、料4是队列研究，资料5是人群社区干预试验研究（类实验）。这两种方法的相同点是：（1）都设立了对照（2）都是前瞻性研究。不同点：（1）资料4的吸烟状态是被研究者自身的状态，资料5的吸烟状态是控烟干预的状态（2）验证病因的推论不同，资料4是假设吸烟是肺癌的病因，则吸烟组的肺癌发生率低于对照组。（3）从病因验证的强度来看，队列研究的验证强度较强，而本课题的实验研究属于社区类实验，可能由于对照可比性不强而验证强度反而不如队列研究。,这两种研究方法的结论都可以作为病因推断的确证证据，一般而言都应该在暴露因素与疾病因素初步确立的基础上开展队列或防治实验研究。实验研究一方面实现流行病学研究的最终目的，即降低
15、疾病的发生率，另一方面研究结论可以反证暴露因素与疾病的因果关系。,到1964年为止，不同时间、地点和对象的29项病例对照研究中的28项，和7项队列研究的全部都显示出吸烟与肺癌的相关。问题7：请运用疾病因果评判标准对本课题所提供资料进行综合评价。,答：关联的时间顺序由众多的前瞻性队列研究所证实；关联的强度有OR、等级剂量效应关系、生态学相关等各类数据支持；关联在不同的时间、地区、人群、研究中均观察到了，说明其重复性是好的；关联据已有的背景知识和实验室研究结果可获得较满意的解释，具有合理性；戒烟后肺癌死亡率的下降就是一个终止效应的典型例子。,课题二不明原因疾病的病因研究,资料1：从1955年开始，
16、日本各地出现一种新的神经疾病。以腹泻、腹痛等腹部症状开始，从足尖向上波及下半身，以知觉、运动障碍为特征，重者侵犯视神经，可发生视力减退，直至失明。1964年，在户田附近集中发生46名患者。1967年起前后，患者呈剧增倾向。到了1972年，全国登记报告的患者多达近万例。该病被命名为亚急性脊髓视神经病，简称SMON（Subacute myelo-optico neuropoathy）。,从1969年秋开始，专为该病成立的调查协会发动全国所有医疗机构对该病进行报告，从而较完整地了解日本全国的病例分布特征。该病的分布特征主要有：全国除冲绳县外，46个都道府县均有数量不等的患者发生，高发县与低发县交错相
17、见，其分布无一定的地理规律。流行局限于日本。,一年四季均有SMON，但呈明显的夏季多发。呈明显的年龄、性别差异，成年女性高发，约为男性的2倍。男女性年龄别患病率均以6070岁组最高。1020岁组少见，10岁以下组几乎为零。职业差异。以从事行政事务和医疗工作者为最高。有家庭和医院聚集现象。医院聚集率高于家庭 聚集率。城市居民患病率高于郊区居民。患者的发病时间间隔，最短为12天，最长为一年多。,另有人报道：SMON有局部地区发生并向周围蔓延流行的倾向。临床观察和病理学研究表明：大多数患者无发热，血液及脑脊液检验未见炎症反应现象；神经病变以非炎症性的脱髓鞘病变为主，呈对称性；从死亡患者体内仅分理出沙
18、门菌属，其O抗原凝集价，患者组略高于健康对照组。,问题1：从上述资料中总结一下，对于不明原因疾病的病因研究应首先开展哪些工作？,答：首先应首先详细进行病例调查，了解疾病的症状和体征，了解疾病的流行病学分布特征（人群、时间、地理特征），从中寻找病因线索，为进一步开展深入的调查指明方向。,问题2：根据以上资料，你认为这是环境因素致病还是微生物感染致病？请总结出支持你观点的证据。若希望进一步验证你的假设，你认为应开展什么类型的研究，并说明选择该类型研究的理由。,答：尚不能确定是微生物还是环境因素致病。从职业差异、有家庭和医院聚集现象、城市居民患病率高于城郊居民看像是微生物感染致病，但是患者患病的间隔
19、变化范围大(12天到一年)，以及疾病分布无一定的地理规律，不符合微生物致病的特点。以下的研究应对病人开展相应的微生物学检查和开展较有针对性的分析性流行病学调查，如病例对照研究。,资料2：SMON调查协会对农药、饮用水、食品、家畜、床铺、老鼠、蟑螂等生活环境因素进行了病例对照研究，结果上述因素无一可疑。临床医师首先发现患者具有绿色舌苔、绿尿和绿粪。对其中的绿色物质作分析，证实它是喹碘仿三价铁的络合物。据此，有人大胆提出喹碘仿致病假说并对此展开调查（喹碘仿是当时临床常用的止泻剂，普遍认为其口服后不经胃肠道吸收，因而是安全无毒）。部分结果见图:8-5，表8-57。,图8-5,表9-5,表8-6,表8
20、-7,问题3：你能从资料2中的研究过程得到什么启示和经验？你认为资料2提供的证据能否确定喹碘仿是SMON的病因？为什么？下一步应做那些工作或补充那些研究证据？,答：资料2的研究过程表明，在对不明原因疾病的病因研究过程中，应仔细对疾病的特征进行调查研究，并与其他类似疾病进行比较，采用求同、求异、同异并用、共变、剩余法以及归纳统计等逻辑推断方法对疾病作出诊断标准。在充分了解疾病特征的基础上开展有针对性的分析性流行病学研究，尤其是运用病例对照研究既能节约研究成本又能获取较准确的证据。,从现有的研究结果看，SMON病患者服用喹碘仿率高于非病人；且回顾性队列研究也表明，服用喹碘仿的病人的SMON发病率大
21、于未服用者，但喹碘仿与SMON发病率之间的剂量效应关系不明确。现有证据初步证明喹碘仿与SMON的因果关系，但关联的时间顺序尚不能保证。因此还需进一步开展防治实验，即停止喹碘仿销售后，观察SMON的发病率是否下降，反证喹碘仿与SMON的关系。此外，还应该对喹碘仿致SMON的治病机制进行深入研究。,资料3：鉴于“反应停事件”的惨痛教训，根据上述研究事实，日本政府于1970年9月8日采取果断措施，在全国范围内停止出售喹碘仿。并在此之后继续进行SMON发生情况的全国调查。结果SMON患者发生数自1970年8月开始减少，9月份进一步锐减，1971年之后，初诊患者几乎消失(图8-6)。,图8-6,立石等给
22、猫、狗等动物饲以喹碘仿后，发现能引起这些动物发生于人的SMON相同的病理变化，且随着饲喂喹碘仿剂量的增加，病变程度加重。江头等用猿做同样的实验，也获得同样的成功。不少学者对喹碘仿进行了药物动力学研究。高橋等用放射性同位素 标记喹碘仿，注入狗的腹腔内，然后测定其各脏器内的放射能。如果注射7日后脊髓、坐骨神经、末梢神经内仍保持较高的含量。等用同位素 标记的喹碘仿经口饲狗等动物，结果证实口服喹碘仿能吸收到体内并分布于神经组织。,问题4：你认为在资料2的研究基础上，日本政府在提出病因短时期内即在全国范围内停止出售喹碘仿，这种措施是否合理？说明理由。,答：鉴于SMON病对健康威胁较大，只要初步验证病因关
23、系的因素就应该进行控制，即采取边控制边调查补充证据的措施。,问题5：根据病因评价的标准说明资料中罗列的研究结论分别提供了哪些方面的证据。根据以上证据是否能确证喹碘仿与SMON病的关系？,答：资料3提供了终止效应的证据，此外，还提供喹碘仿与SMON病的生物学合理性证据。通过资料2和资料3的证据，能够证明二者的因果关系。其中，回顾性队列研究和全国范围内的防治研究提供了关联的时间顺序；病例对照研究和队列研究、防治研究同时提供了很强的关联强度证据；此外动物实验提供了关联合理性的证据；此次研究采用用多层次的流行病学研究方法，均能应证二者的病因关联。,到此为止仍然有不少疑惑，如：调查喹碘仿服用情况时，曾发
24、现15%的人为服用喹碘仿而发病，则在停售喹碘仿后，应仍可发生相当于15%的病例，为何已绝迹？为何在停售喹碘仿前大约三个月开始，SMON发病数已减少？为何日本发生这样多SMON患者，而欧美等国较少见？为何即使长期大量服用喹碘仿也有不患SMON者？为何大剂量（如60g以上）发生SMON的概率增加不明显？为何未服用喹碘仿的也有患SMON的？等等。,问题6：请对这些疑问作出你认为合理的解释。,答：15%的人未服用喹碘仿发病可能与服用与喹碘仿结构相似的药物，亦可能是由于诊断标准不同意的误诊；长期服用喹碘仿者不患SMON可能这些人的代谢能力较强，个体对喹碘仿的耐受性不通的缘故；日本发病人数多而欧美国家少见
25、可能与人种的易感性有关。,问题7：比较课题1和课题2，总结两种不同性质疾病病因研究的步骤和特点。,答：课题1是针对慢性非传染性疾病的病因研究，且研究的危险因素为疾病的外围远因，进行研究时可参考以下步骤：1、根据既往暴露和疾病资料，对疾病进行三间分布的研究，初步探讨病因线索。2、运用病例对照研究初步验证因果关系。3、采用队列研究方法确证因果关系。,4、同时开展预防实验研究，反证因果关系。5、此外应对危险因素的致病机制进行研究找出二者关联的生物学基础。,课题二是对原因不明疾病的病因调查，其特点是研究可能是疾病的直接病因（生理近因），进行研究时可参考以下步骤：1、详细开展病例调查，制定疾病的诊断标准，对新发生的疾病类型尤其应注意其鉴别诊断的特征。2、针对提出的病因开展病例对照研究和回归性队列研究，快速筛选和鉴别病因。,3、一旦初步验证病因应及时开展防治亚久，遵循边控制边补充病因证据的原则。4根据防治研究的证据补充证据，并同时开展危险因素的致病机制研究。,谢谢,谢谢,
