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1、多囊肾病的发病机制及诊治进展,主要内容,多囊肾病概述多囊肾病的发病机制多囊肾病的治疗研究 国外研究进展 我们的研究结果,多囊肾病（polycystic kidney disease，PKD）,常染色体显性多囊肾病（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD),常染色体隐性多囊肾病（autosomal recessive polycystic kidney disease，ARPKD),ADPKD病理特征为双肾出现无数液性囊泡，最终损害肾脏的结构和功能。60岁时，50%患者发生终末期肾衰竭。,流行病学,ADPKD是最常见的遗传性肾病，人群
2、发病率1/5001/1000，我国约有150万人患者，全世界患者大约有1250万。ADPKD占终末期肾衰竭病因510%，病变累及多个脏器，可发生于任何种族和任何年龄。,2008年上海市5650例透析病人(5154例血透,496例腹透)原发病分布,50.8%,17.3%,5.3%,14.4%,12.2%,ADPKD的临床表现,肾脏囊肿 100,颅内动脉瘤 10,二尖瓣脱垂 26,肝脏囊肿 50,腹壁疝 30,前列腺囊肿 5,高血压:100%出血:50%肾结石:20%,囊肿感染:10%肾衰竭:75%,近二十年来多囊肾病研究的大事记,1986,多囊肾病基因定位于16染色体1994,PKD1基因被克隆
3、1996,PKD2基因被克隆1998,蛋白质功能丢失2000,建立敲除及敲入小鼠模型2002，分子发病机制研究2006,影像学技术监测多囊肾病进展（CRIPS）2010,药物治疗多囊肾病的临床研究,主要内容,多囊肾病概述多囊肾病的发病机制多囊肾病的治疗研究 国外研究进展 我们的研究结果,ADPKD囊肿来源于肾单位各节段,Wilson PD,N Engl J Med 2004;350:151-164,PKD1（16p13.3）80%,PKD2（4q2223）10%,仍有10%PKD家系未检出已知致病基因突变,多囊肾病研究现状,Cell.1994;77:881-94.Science.1996;27
4、2:1339-42.,PKD1和PKD2编码的PC1和PC2的预测二级结构,多囊蛋白1(PC1),多囊蛋白2(PC2),虽然膜蛋白PC1/2氨基酸序列及拓扑结构已明确，但其三维结构与功能的关系及与周围膜蛋白的相互作用没有阐明,多囊肾病研究现状,N Engl J Med.2008;359:1477J Biol Chem.2008;283:28471J Biol Chem.2009;284:24372PNAS.2009;106:11558PNAS.2010;107:9176,ADPKD的信号通路异常,Torres VE et al.Lancet 369:1287,2007,增殖 去分化 囊液分泌,
5、PKD中降低,PKD中增高,ADPKD中囊肿形成的机制,Pei Y.Trends Mol Med 2001Torres VE et al.Lancet 2007,增殖 去分化 囊液分泌,多囊肾病的高血压发生率高且发生早,Scr 1.2,Percentage with Hypertension,Scr1.2,Age(yrs),20-29,30-39,40-49,50-59,60-69,2437,67,2027,1516,1013,5262,911,2731,34,911,Adapted from Ritz et al,1996,hypertension defined as BP 140/90,
6、RAS存在于囊肿衬里上皮细胞,Renin,Angiotensinogen,Am J Physiol Renal Physiol 287:F775F788,2004.,Mahmoud Loghman-Adham et al.The intrarenal renin-angiotensin system in autosomal dominant polycystic kidney disease.Am J Physiol Renal Physiol 287:F775F788,2004.,ANG,ACE,ANG,AT1 receptors,RAS在ADPKD中的过度激活,Torres VE et
7、al.Synthesis of reninby tubulocystic epithelium in autosomal dominant polycystic kidney disease.Kidney Int 42:364-373,1992.,正常肾,肾动脉狭窄,多囊肾,RAS影响ADPKD进展的机制,压迫脉管系统,囊肿生长,生长因子增加,RAS的激活,内皮素增加,氧化应激介导的内皮损伤,交感活性增加,AT1受体增加,醛固酮增加,囊肿增殖,TGF-增加,血管阻力增加,肾脏纤维化,钠潴留,高血压肾衰,高血压增加ADPKD患者LVH的发生率,Chapman AB et al.Left vent
8、ricular hypertrophy in autosomal dominant polycystic kidney disease.J Am Soc Nephrol 1997;8:1292-7.,ADPKD患者高血压对肾存活率的影响,Probability of renal survival,Normotensiven=12,Years from diagnosis,Hypertensiven=22,Chapman A et al.The renin-angiotensin aldosterone system and autosomal dominant polycystic kidne
9、y disease.N.Engl.J.Med.1990;323:10916.Lglesias CG，et al.Epidemiology of adult polycystic kidney disease,Olmsted County,Minnesota:1935-1980.AJ KD 1983;2(6):630-9.,0,20,40,60,80,100,0,5,10,15,20,25,30,ACEI对LVMI和尿白蛋白/肌酐的影响,Ecder T et al.Effect of antihypertensive therapy on renal function and urinary a
10、lbumin excretion in hypertensive patients with autosomal dominant polycystic kidney disease.Am J Kidney Dis 2000;35:427-32.Ecder T et al.Reversal of left ventricular hypertrophy with angiotensin converting enzyme inhibition in hypertensive pations with autosomal dominant polycystic kidney disease.Ne
11、phrol Dial Transplant（1999）14：1113-1116.,ACEI治疗后尿白蛋白/肌酐明显下降,ACEI治疗后LVMI 明显下降,ACEI 与-受体阻滞剂延缓肾功能比较,Raoul Zeltner et al.Renal and cardiac effects of antihypertensive treatment with ramipril vs metoprolol in autosomal dominant polycystic kidney disease.Nephrol Dial Transplant(2008)23:573579.,rigorous:严格
12、血压控制standard:标准血压控制,ACEI与-受体阻滞剂的比较,ACEI/ARB在延缓ADPKD进展中的作用,目前关于ACEI/ARB在延缓ADPKD进展中作用的临床研究相对较少，而且大多数样本量较小，因此得出的结论也不一致未来需要进行更多随机、大样本、前瞻性的临床试验来明确ACEI/ARB在延缓ADPKD进展中的确切作用,ACEI/ARB ADPKD,？,HALT PKD Study,目的：评价阻断RAAS在延缓ADPKD患者肾脏囊肿进展和肾 功能下降的作用。设计：随机、双盲、前瞻性的临床试验，包括美国七个中心，1018例ADPKD患者分组：根据入选患者的肾功能，分为两个同时进行的多中
13、心随机试验。（ACEI：赖诺普利；ARB：替米沙坦）Study A：early disease（GFR 60 mL/min/1.73 m2）Study B：moderately advanced disease（GFR 30-60 mL/min/1.73 m2）,研究A组,试验人群：GFR 60 mL/min/1.73m2 且BP130/80 mmHg的ADPKD患者试验目的：比较ACEI/ARB联合治疗和ACEI单独治疗对多囊肾体积的影响，以及常规血压控制与严格血压控制对多囊肾体积的影响预期结果：ACEI/ARB联合治疗与ACEI单独治疗相比将更加显著地延缓多囊肾病的进展，而且严格的血压控制也比常规血压控制要更加显著地延缓多囊肾病进展,研究 B组,试验人群：GFR 30-60 mL/min/1.73m2 且合并有高血压的ADPKD患者试验目的：将血压控制在130/80mmHg的情况下，比较ACEI/ARB联合治疗与ACEI单独治疗对延缓ADPKD患者到达研究终点（GFR下降至基线的50%、ESRD或死亡）影响预期结果：ACEI/ARB联合治疗与ACEI单独治疗相比将更加明显地延缓肾功能的恶化，并且独立于血压控制之外的作用,谢谢您！,多提宝贵意见！,
