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1、,老年癌痛患者治疗药物的合理选择,内容概要,疼痛定义被修正,定义：疼痛是组织损伤或潜在的组织损伤所引起的一种不愉快的、多维的感觉和情感体验，或对这种损伤相关的描述。,2002年IASP（国际疼痛研究学会）更新疼痛定义时早已删除“多维的感觉”。,癌症疼痛（Cancer Pain）,癌症疼痛是指癌症直接导致或癌症相关性病变及抗癌治疗所致的疼痛。癌症疼痛常为慢性疼痛，是癌症患者常见的症状。癌症疼痛直接原因可以分为三大类:躯体疼痛：骨转移 内脏疼痛：内脏肿瘤侵犯、压迫、牵拉及压力升高引起疼痛 神经疼痛：如肿瘤侵犯至臂部、或腰部神经丛所至疼痛,全球范围内癌痛的流行现状,在全球范围内，诸多癌症患者正在饱受
2、疼痛的煎熬 WHO全世界每年新发癌症患者1000多万，癌症疼痛人数达500多万，癌痛发生率约50%EPIC31%的病人因疼痛去医院诊治；癌症患者中73%有疼痛症状，其中94%有中重度疼痛。多于50%的患者正处于疼痛中，=每日一次1我国每年新发癌症患者180多万，癌症疼痛人数100多万。卫生部1997年全国范围癌痛现状调查结果显示，癌痛发生率为61.6%2,1.EPIC Survey 2.Chin Med Sci,2001,16(3):175-178.,EPIC：欧洲癌症与营养前瞻性调查研究,疼痛应及早治疗，防止神经敏化,急性疼痛：如果在初始阶段未得到完全控制，可能会发展为慢性疼痛慢性疼痛：“是
3、一类疾病”，应及早治疗，防止神经敏化，形成疼痛记忆，导致难治性疼痛,疼痛是一个延续的过程,1月,1月,3月,3月,损伤刺激,修复,急性疼痛,亚急性疼痛,慢性疼痛,70%,癌痛治疗现状不容乐观 在中国，肿瘤患者中约70是中晚期其中70存在疼痛,其中70没有得到有效止痛（不包括存活时间在一年以上者）其中70治疗不规范,疼痛未控原因,阿片处方量不足,医生处方阿片的顾虑：,呼吸抑制 患者可能将阿片用于自杀 家属可能将阿片用于安乐死 阿片可能被成瘾者偷取或转卖,耐受未使用神经松解治疗 成瘾,未评估患者的肾功能对失眠处理的关注度不够因胃肠病变等原因导致对药物的吸收障碍,主要原因：癌痛治疗不规范Rod Ma
4、cLeod.Goodfellow symposium 2007.,1.按时给药 止痛药应当有规律地“按时”给药，而不是“按需”给药或只在疼痛时给药;应该在患者癌痛尚未出现之前“预见性”地给药;要对老年患者进行宣教，使他们克服“有症状才用药”习惯。2.按阶梯给药原则上如果老年患者以前未用过止痛药或未接受过WHO三阶梯镇痛方法治疗，但最初就诊时已经达到中或重度疼痛，可以直接应用阿片类药物。临床上还可以缩短第二阶梯用药时间，但要注意药物的安全性，最终目的是要迅速缓解疼痛。,Bonicas Management of Pain 4th Edition 2010 p586,老年癌痛药物治疗需要遵循的原则
5、,老年癌痛药物治疗需要遵循的原则,3.治疗个体化 注意具体患者细节和实际疗效止痛药剂量应当根据患者的需要，由小剂量开始，逐步增加，直至患者疼痛消失为止。而不应对药量限制过严，导致用药不足。但目前普遍现象是老年人止痛药量偏低，达不到充分止痛的效果。4.慎重选择药物 非甾体类抗炎药(NSAID)主要适用于轻度疼痛的治疗，但对老年患者应慎重使用，在治疗的同时需检测电解质和肾功能。对重度疼痛，强阿片类药物如吗啡或羟考酮，均可用于老年癌痛患者。由于药物代谢和清除率的改变，使得老年患者体内药物浓度高，作用时间延长，因此老年人使用阿片类药物应从小剂量起始，缓慢加量。此外，老年人应避免使用拮抗剂如右丙氧芬、丁
6、丙诺啡。美沙酮因其半衰期长，血药浓度不稳定;哌替啶因其代谢产物去甲哌替啶的器官毒性作用，也不推荐在老年癌痛患者中应用。,老年癌痛药物治疗需要遵循的原则,5.及时处理药物副作用 老年人使用阿片类药物时产生的副作用依其出现频率包括便秘、恶心、呕吐、镇静、瘙痒、谵妄以及尿潴留等。应用阿片类药物产生的便秘在老年人中普遍存在，通常可预防性地给予适当的缓泻剂，以软化大便和促进胃肠蠕动，常用药物有番泻叶、麻仁丸、促胃肠动力药等。初次使用阿片药的老年患者有可能会出现恶心呕吐，通常23天后症状逐渐减弱至消失，可在止痛开始时给予小剂量的止吐药预防，如胃复安、吗丁啉，必要时给予氟哌啶醇。此外，对老年患者而言，呼吸抑
7、制是最严重的药物不良反应。如果从小剂量开始逐渐增加阿片类药物的剂量，则很少出现呼吸抑制;偶有发生呼吸抑制者，可使用纳洛酮解除。,内容概要,临床常用的镇痛药物,一阶梯药物：对乙酰氨基酚/非甾体抗炎药(NSAIDs):,-环氧化酶（COX）抑制剂：布洛芬、双氯芬酸、萘普生、美洛昔康、吲哚美辛等-选择性COX-2抑制剂：塞来昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、尼美舒利等,二阶梯药物：,-中枢镇痛药：曲马多,-弱阿片类药物：可待因、丁丙诺啡、美沙酮,三阶梯药物：,-阿片类药：吗啡、羟考酮、芬太尼、氢吗啡酮、盐酸二氢埃托啡、哌替啶,其他辅助用药：,-皮质激素类药物：强的松、强的松龙、氟美松-抗惊厥药物：卡马西平、
8、加巴喷丁,-三环类抗抑郁药：阿米替林、丙咪嗪、多虑平(多赛平)、氯丙咪嗪等,阿片类药物-控缓释剂型-即释剂型+NSAIDs+辅助用药,针对不同患者的“三阶梯”止痛治疗新趋势难治性疼痛,脊柱/硬膜外阿片类药物 可乐定,局部麻醉剂选择性的神经阻滞神经损毁术氯胺酮Total Sedation,轻到中度疼痛对乙酰氨基酚阿司匹林/NSAIDs 辅助用药,中到重度疼痛或疼痛没有得到控制,第一阶梯用药,适用人群：轻度疼痛患者,规律口服对乙酰氨基酚或其它NSAIDs,可配合使用第二阶梯药物(弱/强阿片类药物),-可待因、曲马多、羟考酮、羟可酮、氢吗啡酮,也可单独使用低剂量强阿片类药物,这里所讲到的一阶梯，是讲
9、到新趋势中一阶梯,，并不是WHO中的。,因此如药名痛继续加重，需要换用或加用阿片类药物,剂量,果疼,日限量,阿司匹林对乙酰氨基酚布洛芬双氯芬酸舒林酸非诺洛芬吲哚美辛,500-1000mg/4-6h650-1000mg/6h400-500mg/6h25-100mg/6h150-200mg/12h200-400g/4-6h25-75mg/12h,6g2g3.2g400mg3.2g200mg,NSAIDs镇痛剂量的天花板效应非甾体类药物有封顶效应，即有日限量，再增加剂量不会增加疗效反而增加副反应,NSAIDs的胃肠道副作用,美国250000名连续两个月使用NSAIDs的报告 英国COX-1抑制剂导致
10、消化道出血每年2000人,20%内镜下消化道溃疡,1/70症状性溃疡,1/150出血性溃疡,1/1200致死性出血性溃疡,NSAIDs的心血管副作用,NSAIDs增加患者发生心血管事件(如心脏病发作和中风)的相,对危险性,尽量小剂量、短疗程应用，严密追踪观察,美国FDA对长期应用NSAIDs，尤其是在老年和高危病人的使,用以及对COX-2抑制剂的心血管反应提出警告，并规定对所有该类药物需加黑框警告,NSAIDs的注意事项,剂量个体化：低剂量、短期应用。老年患者应慎重使用，在治疗的同时需检测电解质和肾功能。,单一用药，不推荐同时使用两种及以上NSAID，因为疗效不增,加，而副作用增加。,有23种
11、胃肠道危险因素存在时，应加用预防溃疡病药物。注意与其他药物的相互作用，避免与抗凝药联用。,对乙酰氨基酚的肝毒性,警惕迟发型肝脏毒性及胆汁淤积,即时和延时两种肝损害，延时危害更大、更易被忽略,通常发生在连续应用、剂量大于2-4g/日或原有肝功能损害者 建议处方：,-成人常用量：0.3-0.6g/次，每4小时1次，4次/日，不宜超过2g/日,退热疗程一般不超过5天，镇痛不宜超过10天,-儿童常用量：口服，按体重10-15mg/kg/次或按体表面积1.5g/m2/次，,1次/4-6小时；12岁以下的小儿不超过5次/24小时。疗程不超过5天,常因化疗、放疗造成药物性或放射性肝损伤；,肝脏血流丰富，是不
12、少肿瘤(如结直肠癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等)转移灶的寄居地，尤应警惕虽无影像学证据但肝脏可能存在隐形癌细胞微小转移灶；肝癌患者50%80%在癌变前即有慢性肝炎或肝硬化病史，多数患者长期肝功能不正常；有肝脏手术切除史者，可能因功能正常肝细胞数量明显减少而导致肝功能储备力下降；肝脏本身没有器质性改变者如由于心、肾、胆管、血管等器官的病变造成肝血流量的下降或肝血流淤滞，间接造成肝功能损伤。By GARDINER HARRIS Published:June 30,2009,对乙酰氨基酚可以导致肝损害不适用于癌症患者癌症患者的肝功能损害情况,Ban Is Advised on 2 Top Pills fo
13、r PainReliefADELPHI,Md.A federal advisorypanel voted narrowly onTuesday to recommend a ban onPercocet and Vicodin,two of the mostpopular prescription painkillers in theworld,because of their effects on theliver.官方会议提出：泰勒宁和维柯丁，这两种常用的止痛药，由于他们对肝脏的损害，建议禁用17,第二阶梯用药,适宜人群：,-轻至中度疼痛患者,-规律口服对乙酰氨基酚或其它非甾体类抗炎药疼痛
14、仍控制不佳,NSAID类药物联合第二阶梯药物：不增加副作用的基础上提,高镇痛效果：可待因、曲马多,低剂量第三阶梯药物：羟考酮（10-20mg）、吗啡（30mg）等,强阿片类药物前移,在最后一点：把强阿片类的药物用于二阶梯治疗。,可待因曲马多*氢可酮羟考酮吗啡,仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量360mg仅为2阶梯阿片类药物：单独或与对乙酰氨基酚联合使用；不推荐日剂量400mg仅为2阶梯阿片类药物：某些国家用于替代可待因低剂量(eg，20mg/d)单独或与对乙酰氨基酚联合使用时为2阶梯阿片类药物低剂量(e g，30mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物,氢吗啡酮 低剂量
15、(e g，4mg/d)使用时为2阶梯阿片类药物*最初定义为弱阿片类药物Lancet Oncol.2012;13:e58-68.,2012年EAPC欧洲共识WHO-2 阶梯阿片类药物*用于未使用过阿片类药物的中度癌痛患者特点和建议,第三阶梯用药,适用人群：重度疼痛及二阶梯药物治疗无效的患者 强阿片类药物：羟考酮、吗啡、氢吗啡酮、芬太尼等 口服吗啡、羟考酮和氢吗啡酮的镇痛效果无明显差异，,均可推荐作为首选第三阶梯阿片药物用于中重度癌痛的治疗,一些传统阿片类药物(羟考酮、氢吗啡酮、芬太尼、美,沙酮等)，已研制了许多新剂型（缓释、即释等），在全球范围内的可获得性得到了明显改善,常见三种强阿片类药物的比
16、较,羟考酮与阿片受体作用特点,Ref:Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)act at all receptors,与吗啡，芬太尼相比，羟考酮对受体亲和力更强，而受体与内脏痛、神经病理性疼痛相关,NCCN成人癌痛指南关于芬太尼透皮贴剂的特别注意事项（PAIN-E)：,使用芬太尼贴剂前，应当已经使用短效阿片类药物对疼痛进行了相对良好的控制。对于需要经常调整剂量的不稳定疼痛，不建议使用芬太尼透皮贴剂。仅阿片类药物耐受的患者使用芬太尼透皮贴剂。,阿片类药物耐受的定义：FDA将每日至少接受60mg吗啡，每日至少口服30mg羟考酮，或者每日至少口服8mg氢吗啡酮或者其
17、他等量阿片类药物达到一周或更长时间视为耐受。,发热或局部热疗（如烤灯、电热毯等）可加速芬太尼透皮贴剂的吸收，是使用芬太尼透皮贴剂的禁忌。,NCCN成人癌痛指南-关于芬太尼透皮贴剂的特别注意事项（PAIN-E)：,药物吸收受温度影响明显,芬太尼透皮帖剂临床使用注意事项,阿片类药物转换：镇痛和副作用之间更好的平衡 若副作用明显，可更换为等效剂量的其他阿片类药物 口服和肠外途径给药之间转换时，必须考虑相对效能，以免造成过量或剂量不足,常用阿片类药物 吗啡 羟考酮 氢吗啡酮 芬太尼,不推荐用于癌痛的药物 丙氧氨酚 哌替啶 混合激动-拮抗剂(地佐辛)部分激动剂 安慰剂,NCCN指南：合理选择阿片类药物最
18、佳镇痛药的选择取决于1.疼痛强度 2.现行的镇痛治疗 3.伴随疾病,卫生部办公厅文件：,GPM阿片类镇痛药物的使用方法,维持性癌痛治疗：长效阿片类（吗啡缓释片、羟考酮缓,释片、芬太尼透皮贴剂等）,突发性疼痛治疗：短效阿片类药物（吗啡即释片、吗啡,注射液等）,首选口服给药途径，有明确指征时可选用透皮吸收给药，,合并临时皮下注射，必要时可自控镇痛给药,卫生部办公厅文件.卫办医政发2011161号,内容概要,口服是癌痛治疗的最佳选择能口服的患者尽量选择口服,阿片药物选择的原则,血药浓度,盐酸羟考酮缓释片血药浓度更平稳即释型药物普通控释型药物盐酸羟考酮(采用AcroContin技术),小时,上图显示：
19、奥施康定是吗啡类药物的代表，其血药浓度代谢平稳，说明药物镇痛效果比较恒定。Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56,血药浓度,盐酸羟考酮缓释片血药浓度平稳且无“峰谷”现象,即释部分：初次使用使血药浓度迅速提高；重复使用使血药浓度平稳且持续12小时缓释部分：维持12小时的有效血药浓度，使血药浓度平稳，避免“峰谷”现象,实际血药浓度曲线,中毒浓度,有效浓度血药浓度模型曲线小时Mandema JW et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56.梁文权生物药剂学与药物动力学,2012欧洲癌痛的阿片类药物镇痛指南：,低剂量第三
20、阶梯药物(如吗啡或羟考酮)可作为第二阶梯的替代药物,奥施康定适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛,-强效：作用明显,-持续：从中度疼痛开始无需中途换药,-广谱：对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用-舒适：与阿片类药物复合制剂(如氨酚羟考酮)相比,镇痛治疗同时，改善睡眠，提高生活质量，患者依从性好,单一阿片制剂，不会产生肝、肾，造血系统等器官器质性损害，,不影响重要脏器功能，不影响癌症患者继续相应的放化疗治疗,NCCN：不同癌痛的处理措施,神经病理性疼痛 不伴有肿瘤急症的骨痛 神经压迫或炎症 与炎症有关的疼痛 预期对抗肿瘤治疗可能有效的疼痛病变,阿片类药物无法充分缓解：试用抗抑郁/惊厥药和局部药物
21、合理剂量试用2-3周后结果不理想：考虑疼痛科转诊/疼痛专科医师会诊或求助于麻醉师/神经外科医师羟考酮对神经病理性疼痛具有独特的镇痛作用考虑NSAIDs或放疗等试用糖皮质激素试用NSAIDs或糖皮质激素试用放疗、激素或化疗,内容概要,慢性疼痛不提倡使用哌替啶 弱：镇痛作用仅为吗啡的1/10 长：体内代谢半衰期13-18小时,短：作用时间仅2.5-3.5小时 易发生药物滥用 代谢产物去甲哌替啶很弱，毒性增强了1倍，主要为-轻者：烦躁、焦虑、肌颤、抽搐全身-重者：癫痫大发作中枢-心脏：致命性正性频率：心率加快负性肌力：心肌收缩减弱，体位性低血压,流,长期使用对人体危害严重不符合三阶梯止痛原则不符合全
22、球麻醉药品消耗潮严防药物滥用,为什么不推荐长期使用即释吗啡？,NCCN成人癌痛指南指出：24小时剂量稳定后，尽早选用控缓释的阿,片药物来控制慢性疼痛,缓释药物治疗癌痛比即释药物服用更方便，不良反应更低，睡眠,质量改善更明显,即释吗啡仅用于初始24小时滴定和爆发痛的治疗，根据“3-3标准”，,应减少爆发痛给药次数，增加基础用药剂量,配角抢戏变主角,贴剂(芬太尼)不宜首选,影响因素较多，不易掌控，如：个体差异、皮下脂肪的厚薄等，疗效受到影响NCCN成人癌痛指南警示发热、用热灯或电热毯加热，会加速芬太尼贴剂的释放,不作为首选 只能用于阿片耐受患者(二线)不能口服者可作为首选(一线)缓慢起效 不易调整
23、剂量芬太尼贴剂的欠缺 易脱落，出汗、洗浴需小心 皮肤过敏红、肿、痒 需要标记时间,芬太尼贴剂只能用于阿片类药物耐受的情况，对不能口服者应作,为首选,口服吗啡日剂量60mg/日，或口服羟考酮：30mg/日，或其它剂,量相当的阿片类药物，至少一周或更长时间,FDA is looking into reports of death and other serious side effects from overdoses,of the narcotic fentanyl in patients using the fentanyl transdermal skin patchesfor pain c
24、ontrol.Directions for using the fentanyl skin patch must be followedexactly to prevent death or other severe side effects that can happen from using,too much(overdosing)fentanyl.,1.芬太尼透皮贴剂英文说明书 2.Volume 2,lssue 2 September 2008 from MHRA and CHM,芬太尼贴剂的定位,总,结,老年癌痛治疗药物的选择需谨慎 强阿片类药物在癌痛治疗中有着举足轻重的地位 各大指南推荐中至重度癌痛患者口服首选 以人为本，确保癌痛患者的全程无痛,
