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1、肝纤维化诊治研究进展,安医附院魏少峰,肝纤维化的概述,定义:是指肝脏内弥漫性纤维结缔组织异常增生、沉积，是对炎症坏死等组织损伤的修复反应。生化学：肝细胞外间质（ECM）合成、分泌增加，降解ECM的酶（主要是MMP）合成减少，活性下降，抑制ECM的降解，使之肝内沉积增加，肝纤维化逐渐形成。细胞学：产生ECM的细胞主要是肝星状细胞（HSC）被激活从而增殖并合成、分泌大量ECM的结果；基因水平：参与ECM代谢的基因调控失调造成肝纤维化，即ECM基因表达增强，降解基因表达下降.促使基因达到正常调控是肝纤维化的治疗目的。,常见肝纤维化病因,病毒性肝炎（乙、丙、丁型）血吸虫病脂肪肝（非酒精性/酒精性）胆汁
2、淤滞性 原发性胆汁性肝纤维化（肝内长期淤胆）继发性胆汁性肝纤维化（肝外长期梗阻）心源性肝纤维化（各种心脏、血管病变所致慢 性充血性心功能不全引起）先天性肝纤维化（常染色体隐性遗传病）,肝纤维化形成是影响诸多肝病预后、转归的关键肝纤维化是发展到肝硬化的必经阶段肝纤维化与肝癌发生有一定的关系肝纤维化是临床肝病治疗最为棘手的两大问题（病因治疗和抗肝纤维化）之一,肝纤维化研究的重要性,中华传染病杂志 2004；22（4）：238-240,常见慢性肝炎进展,慢性损害,肝硬化,肝功能衰竭,肝纤维化,肝癌,肝移植,死亡,23%,5-10%,30%,急性恶化,5年内,HBV和 肝纤维化,HCV和肝纤维化,肝功
3、能衰竭 肝硬化 肝癌 康复及HCV-RNA清除 慢性肝炎（10-20年或更长）急性肝炎 持续感染,85%,15%,60%,20%,正常 酒精性 非酒精性 脂肪变性 过度肥胖酒精 糖尿病 快速减肥 脂肪性肝炎 空肠-结肠吻合术等 肝硬化,45%,18%,10%,脂肪肝和肝纤维化,肝纤维化形成机理,致病因子,肝细胞受损,枯否氏细胞激活,脂质过氧化，使促进HSC增殖因子增加，抑制者减少,窦内皮细胞（SEC）,炎症作用,活性氧(ROS),TGF-TGF-PDGF-BB,产生MMP-2分解-C产物,肝星状细胞（HSC）激活,胶原降解抑制因子,Mon产生FGF、TGF、PDGF等,Neut产生ROS，血小
4、板裂解产生PDGF、FGF、EGF等,TGF-TGF-FCF、IGG等,肌成纤维样细胞（MFBLC）亦称肌成纤维细胞（MF）,分泌TIMP增加，MMPs减少,ECM降解减少,肝纤维化形成,ECM合成分泌增加,肝纤维化治疗发展史,既往：肝纤维化一旦形成即持续存在发展晚近：肝纤维化甚至某种程度肝硬化在一定条件下是可逆的，必须抗肝纤维化治疗。慢性肝病治疗原则：祛除病因、抗肝纤维化、保肝对症2002肝纤维化诊断及疗效评估共识：促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的,肝纤维化治疗的新认识,肝纤维化治疗分两类：病因治疗和特异性抗肝纤维化治疗,ROCKEY CLINICAL GASTROENTEROLOGY
5、AND HEPATOLOGY 2005;3:95-107,抗肝纤维化治疗新认识,Rockey等将直接作用在纤维化损伤的药称特异性抗肝纤维化治疗 严格的讲抗肝纤维化药物应在祛除病因后，对仍在进行中的肝纤维化，具有抑制肝脏ECM合成、分泌与沉积；促进ECM降解，包括活化与降解有关酶（MMPs）及对抗其抑制物（TIMPs）等,星状细胞活化所引起的一系列变化为靶向治疗的选择提供了重要的框架。抑制肝纤维化关键细胞因子TGF的治疗策略正在取得进展。小分子药物小分子抑制剂可以与PDGF和四型胶原结合，从而使细胞靶向性抗肝纤维化治疗成为可能。,Scott L.Friedman,M.D.Hepatic fibr
6、osis,the new frontier in liver diseaseDetlef Schuppan,Diagnosis and treatment of liver fibrosis,抗肝纤维化治疗新认识,IFN-治疗随访一、2001年香港学者长期随访208例用IFN-治疗，203例对照（不抗病毒治疗），经平均107个月（4-191）后随访，治疗对血清HBeAg转换及肝纤维化发生率、肝脏肿瘤预防方面均无明显差异二、国内外均认为IFN-有抗肝纤维化作用。多数专家均认为通过抗病毒而获效。Saile B等研究认为IFN-抑制活化HSC的凋亡。,病因治疗与抗肝纤维化治疗,Hepatology
7、2001;34(1):139-145Eur J C B 2003;82:31-4,拉米夫定随访一、拉米夫定治疗诱导暴发性肝炎，可能与前S区突变有关二、225例恩替卡韦与拉米夫定221例比较48周HBeAg转换率为15%Vs18%(P=0.39)三、拉米夫定血清转换后持久应答38%-72%，其中3年复发率36-54%,病因治疗与抗肝纤维化治疗,J Gastroenterol 2004;39(8):769斯崇文 中华传染病杂志 2005；23（2）：73,韩国（Rhn）有报道：15例乙肝病人HBsAg自然阴转;在33-135个月随访期间，肝脏HBV-DNA均为阳性15例病人的肝纤维化有不同程度进展
8、，2例发展为中度肝纤维化，1例发展为结节性肝硬化。,病因治疗与抗肝纤维化治疗,彻底治疗原发病不能代替抗肝纤维化治疗。,病因治疗与抗肝纤维化治疗,临床医生应明确：,抗肝纤维化治疗的目的是：阻止或延缓慢性肝病患者发展成为肝硬化！,TGF-1在肝纤维化形成中的作用,在肝纤维化形成过程中参与信号传导通过上调基因转录、下调基因表达诱导基质产生。Smad家族是TGF-1型受体目前唯一的底物。,在浓度范围内以剂量依赖的方式增强HSC启动因子的活性培养肝细胞24小时后型胶原mRNA水平增加具有胶原合成的放大作用调节HSC基因表达、刺激HSC合成ECM的作用。抑制基质降解：抑制间质胶原酶、基质溶解素等表达。促进
9、其他生长因子（PDGF-BB）受体的表达调节细胞增生，抑制ESC增生决定肝纤维化是否发生,TGF-1和肝纤维化的关系,Gressner等认为HSC的激活可分为3个阶段，即炎症前期、炎症期和炎症后期，肝纤维化则发生在ECM合成大于降解的炎症后期。近年认为肝纤维化是一种继发性基因调控失调肝病。-参与ECM代谢的基因调控失调是造成肝纤维化的原因。-促使基因正常调控是肝纤维化的治疗目的,肝纤维化的机理进展,肝纤维化诊断研究的三个阶段,血清肝纤维化单项指标的研究血清肝纤维化指标的联合检测肝纤维化基因水平诊断不 能 代 替 综 合 分 析!,组织病理学诊断非创伤性诊断-临床评估-生化学评估 1、血清学标志
10、物 2、相关肝功能及免疫功能-影像学评估,肝纤维化诊断的综合分析,慢性肝炎血清肝纤维化指标具有下列实用价值：(中华内科杂志2001;40（77：448）慢性肝病肝纤维化的发现 判断肝纤维化程度与炎症活动度；判断慢乙肝经降酶治疗，ALT复常后肝纤维化有无好 转，如肝纤维化指标长期处于高水平者提示有肝硬化 的趋势 抗肝纤维化药物疗效考核；急、慢性肝炎的鉴别及慢性肝炎轻、中、重度的分类,血清指标评价与综合判断分析,抗肝纤维化治疗的适应症,-40岁以上的慢性乙、丙肝炎患者-肝硬化代偿期-有肝癌家族史的慢性肝炎患者,摘自中国消化病学杂志2002年8月第3卷第四期,-乙型、丙型肝炎病毒携带者-乙肝、丙肝静
11、止期-戒酒后酒精性肝纤维化、脂肪性肝纤维化（治疗原发病后）-其他原因引起的慢性肝病患者慢性病毒性肝炎活动期-北京王宝恩教授认为：抗病毒治疗的同时抗肝纤维化治疗。理由：活化的肝星状细胞（HSC）通过自分泌或旁分泌再次激活HSC。,肝活检证实肝纤维化程度2期（S2）或血清肝纤维化指标正常2倍,摘自中国消化病学杂志2002年8月第3卷第四期,抗肝纤维化治疗的适应症,用于丙型肝炎者有白细胞介素（IL-10），-干扰素(IFN-)和维生素E用于酒精性肝病有腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸主要用于原发性胆汁性肝硬化过氧化物酶体增殖物受体配体、维生素E治疗非酒精性脂肪肝,抗肝纤维化药物,蔡卫民中华肝脏病杂志2005年8
12、月第13卷第8期,中药 比较有代表性的抗肝纤维化中药复方有扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等。有较多中成药均用于肝纤维化治疗，已发现某些活血化瘀中成药长期应用，有肝损害。小柴胡汤(结构与水飞蓟宾相似)也有一定的抗肝纤维化疗效，但也发现有肝损害作用。,抗肝纤维化药物,蔡卫民中华肝脏病杂志2005年8月第13卷第8期,复方牛胎肝提取物片（安珐特）：获SFDA批准的抗肝纤维化西药，与IFN-进行抗肝纤维化动物实验比较研究，20余项指标比较两者无明显差异，但安珐特无明显不良反应，临床应用有效。,抗肝纤维化药物,蔡卫民中华肝脏病杂志2005年8月第13卷第8期,针对细胞因子TGF-1的作用 动物实验显示：安
13、珐特能降低肝纤维化的启动因子TGF-1的含量，提示具有抑制细胞因子的作用,中华肝脏病杂志浙江大学传染病研究所蔡卫民等,药理学资料-降低TGF-1,药理学资料膜系统保护,保护肝细胞溶酶体膜 动物实验显示：安珐特治疗组的肝细胞内含有较多溶酶体，同时形态比较完整。溶酶体含有很多生物酶，一旦破损会导致肝细胞的破坏，严重者引起肝坏死。,中华肝脏病杂志浙江大学传染病研究所蔡卫民等,溶酶体,线粒体,药理学资料膜系统保护,保护肝细胞内线粒体膜 动物实验显示：安珐特治疗组的肝细胞内含有较多的线粒体，同时线粒体形态比较完整，内部结构（嵴）都存在并完整。,中华肝脏病杂志浙江大学传染病研究所蔡卫民等,图1 安珐特中剂
14、量治疗组肝胶原纤维(天狼红染色 100）,图2 模型组（12周）肝胶原纤维(天狼红染色 100),药效学资料-改善肝脏组织结构,中华肝脏病杂志浙江大学传染病研究所蔡卫民等,图3 正常对照组肝胶原纤维(天狼红染色 100),药效学资料-减少胶原含量,中华肝脏病杂志浙江大学传染病研究所蔡卫民等,药效学资料-增加胶原降解,中华肝脏病杂志浙江大学传染病研究所蔡卫民等,P值0.05,增加ATP合成、线粒体氧化作用,药效学资料,虞朝辉、厉有名,增加肝细胞白蛋白合成,药效学资料,中华肝脏病杂志浙江大学传染病研究所蔡卫民等,抑制星状细胞活化，减少胶原合成、纤维化形成增加白蛋白合成与分泌 增加肝细胞能量合成。减少肝内脂肪积聚,主要作用,安珐特抗肝纤维化作用,TGF-1、PDGF-BB含量抑制星状细胞活化和增殖（-SMA）胶原生成胶原降解（MMP/TIMP）,安珐特细胞保护的作用,肝细胞内溶酶体和线粒体白蛋白合成,安珐特增加能量合成,ATP合成线粒体氧化调节血糖,安珐特治疗脂肪肝的作用,瘦素胰岛素抵抗脂肪病变肝脏炎症指数,Scott L.Friedman 博士著名论点,尽管肝纤维化/肝硬化逆转的确切病变时期尚不知晓，但越来越多证据表明不仅肝纤维化是可逆的，而且肝硬化可能也是可逆的。,谢谢！,
