胎儿染色体异常产前筛查和诊断与进展.ppt

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1、胎儿染色体异常产前筛查 和诊断的现状及进展,蒋宇林 北京协和医院妇产科 产前诊断中心,我国的围产期保健工作,全国范围内加强了围产期保健、婴幼儿保健工作推行新法接生推广了围孕期叶酸补充，全民推行了碘盐饮食等工作积极开展出生缺陷监测和预防的工作加强了相关领域的基础研究和应用研究,取得的成绩,我国婴儿死亡率已由建国初的200下降到2001年的21.4以下2002年全国神经管畸形的出生率为10.6/万，较1996年的13.6/万有了明显的下降 人均期望寿命已达71岁,政府的支持,将“控制出生缺陷，提高出生人口素质”列为基本国策之一1994年颁布实施 中华人民共和国母婴保健法2002年启动了中国提高出生

2、人口素质、减少出生缺陷和残疾行动计划（2002-2010）2002卫生部颁布了产前诊断技术管理办法2002年以来大部分省市均相继出台具体实施管理办法细则，建立了各自的省级产前诊断中心2004卫生部组织成立全国产前诊断技术专家组,面临的问题,随着人口和疾病模式的转变以及出生死亡率的下降（40），出生缺陷问题日益突出，已成为我国婴儿死亡、儿童和成人残疾的主要原因之一,出生缺陷,出生缺陷指新生儿先天存在的各种脏器结构或功能缺陷目前常见的出生缺陷有先天性心脏病、唇腭裂、多指趾、神经管缺陷、唐氏综合征，先天性耳聋等控制出生缺陷目前是进一步提高人口出生素质、减少新生儿围产死亡率的重要挑战,出生缺陷发生率,

3、新生儿诊断出生缺陷率3%1岁内诊断出生缺陷及发育异常率7%学龄前诊断的出生缺陷及发育异常率12-14%18岁前诊断的出生缺陷及发育异常率17%（Boyle associate 1994）一般认为，重大或致死性的出生缺陷发生率约2-3%包括耳后赘肉、多指等一般性出生缺陷的总发生率约10%,导致出生缺陷的原因,出生缺陷是由人类本身的基因缺陷、外界环境因素及其它未知原因共同作用的结果大约25的出生缺陷是由人类本身基因缺陷引起单纯由于药物或其它外界有害因素（致畸物）造成的出生缺陷约占2-3%大约65%的出生缺陷其原因不清楚，最有可能是基因及环境因素共同作用的结果,出生缺陷的分类,染色体异常 唐氏综合征

4、 18-三体综合征 13-三体综合征 Tuner 综合征 发生率 流产胚胎占50%死产婴占8 新生儿死亡者占6 新生活婴占5-10,单基因病 遗传性非综合征型耳聋 进行性肌营养不良 脊肌萎缩症,多基因病 1-2 先心病 神经管缺陷 唇腭裂,我国已成为出生缺陷的高发国,在每年约2000万的新生儿中 肉眼可识别的先天畸形儿:20万-30万 每年新增的先天残疾和智障儿童总数高达120万 每30秒40秒钟就有一个出生缺陷儿降生 约占每年出生人口总数的4%-6%占全世界每年500多万出生缺陷儿童的五分之一,全国总畸形发生率（1/万）,全国先天畸形顺位,1996年1.总唇裂(14.5/万）2.神经管缺陷(

5、13.6/万）3.多指趾(9.2/万）4.先天性脑积水(6.5/万）5.先天性心脏病(6.2/万）6.肢体短缩(5.2/万）,2002年 1.总唇裂(13.6/万）2.多指趾(12.6/万）3.先天性心脏病(10.6/万）4.神经管缺陷(10.6/万）5.先天性脑积水(7.5/万）6.肢体短缩(6.5/万）,注：唐氏综合征目前尚没有全国可靠的数据，估计发生率 在10/万左右,出生缺陷治疗代价昂贵,我国每年因用于治疗神经管畸形的医疗费用超过2亿元先天性心脏病的治疗费高达120亿元。每年政府将支付67亿元左右的经费用于唐氏综合征患儿的医疗和社会救济 存活下来的出生缺陷儿多为终生残疾或智力障碍，无法

6、治愈，由此给社会和家庭造成了沉重的经济负担出生缺陷对家庭造成的心理负担和精神痛苦更是无法用金钱来衡量的,控制出生缺陷刻不容缓,我国出生缺陷的现状已经不仅仅是一个严重的公共卫生问题，对我国人口素质、国民经济发展、以及社会稳定和谐都会产生重大的影响。最大可能的降低这类患儿的出生率，使我国控制人口数量，提高人口素质的基本国策得到落实，已到了刻不容缓的地步,出生缺陷的预防措施 WTO措施类别 效 果一级预防 预防发生，降低出生缺陷率 婚前保健二级预防 避免出生，降低部分出生缺陷率 产前诊断三级预防 避免致残，可降低致残率，减轻“疾病负担”新生儿疾病筛查,出生缺陷三级预防措施,一级预防包括婚前检查、遗传

7、咨询、选择最佳的生育年龄、孕期合理营养、预防感染、谨慎用药、戒烟戒酒、避免接触放射线和有毒有害物质等二级预防主要是在孕期通过筛查和产前诊断的方法，及早识别胎儿的先天缺陷，及早干预，减少异常胎儿的出生率三级预防是指对出生缺陷的治疗,二级预防尤为重要,一级预防主要是通过健康教育，提高国民的文化素质和保健水平，治理环境污染，是一件长期持久的工作，并且不能有效的预防由遗传因素造成的出生缺陷三级预防则为补救措施，对于大部分不可治愈的出生缺陷，作用微乎其微依据我国国情，目前二级预防措施是最重要，最有效的关键环节,主要出生缺陷的围产期病死率、对患儿的影响和可能的预防措施,主要出生缺陷的围产期病死率、对患儿的

8、影响和可能的预防措施,唐氏综合征,唐氏综合征（Downs Syndrome，DS）21三体综合征/先天愚型 足月新生儿最常见的染色体疾病，发病率1/800临床特征 先天性智力障碍、特殊面容、精神体格发育迟滞，并伴有其他严重的多发畸形至今没有根治方法,21-三体综合征,临床表现symptoms and signs,智能低下 mental disability,21-三体综合征,临床表现symptoms and signs,特殊面容 characteristic facies,21-三体综合征,临床表现symptoms and signs,发育迟缓 developmental retardatio

9、n 四肢短 short extremities 韧带松弛 laxity of ligament,21-三体综合征,症状体征sympyoms and signs,皮纹特征 dermatoglyph characteristics,21-三体综合征 21-trisomy syndrome,临床表现symptoms and signs,皮纹特征 dermatoglyph characteristics,21-三体综合征 21-trisomy syndrome,临床表现symptoms and signs,皮纹特征 dermatoglyph characteristics,伴发畸型,合并先心病消化道畸

10、型先天性甲状腺功能减低症白血病其他,47,XY,+21,唐氏儿中的天才-周周,发病率1/4,0005,000 活婴男女比例为 1:4,2.18三体综合征(Edwards syndrome),生长发育障碍,小眼，眼距宽，内眦赘皮小口，腭弓窄，唇裂或腭裂先天性心脏病(95)特殊握拳姿势；摇椅样畸形足。,主要临床特征：,18三体综合征(Edwards syndrome),2.18三体综合征（Edward综合征）,智力严重低下,45%患儿在一个月内死亡，90%患儿在六个月内死 发病率与母亲年龄有关。,核型：47,XX(XY),+1880%为纯合型，10%为嵌合型其他为各种易位,发病率1/5,00021

11、,000,3.13三体综合征(Patau syndrome),主要临床特征：,中枢神经系统严重发育缺陷，发育迟缓，严重智力低下,小眼或无眼，眼距宽，内眦赘皮唇裂或腭裂预后不佳，45在出生1月内死亡,3.13-三体综合征（Patau综合征）,核型：47,XX(XY),+1380%的病例为纯合型，其次为易位型，少数为嵌合型。,危害严重,我国每年约2000万新生儿每年约有26600个DS儿出生我国有大约60万以上的DS患者复旦大学公共卫生学院研究报告显示：一个唐氏综合征患儿所产生的疾病负担约为45万元提高产前筛查质量，及时诊断DS并适时终止妊娠，降低和防止DS儿的出生成为迫切需要,胎儿染色体异常的产

12、前筛查和诊断,绒毛取材培养羊膜腔穿刺培养脐血穿刺培养,年龄筛查血清学筛查超声筛查,筛查方法,介入诊断方法,实验室诊断方法,传统细胞培养核型分析荧光原位杂交分析实时定量荧光PCR,为什么不能对所有孕妇直接产前诊断？,羊膜腔穿刺的流产率在1/200绒毛取材的流产率在1/100而唐氏综合征的发病率在1/800-1000所以对所有孕妇直接进行产前诊断，每发现1例唐氏患儿将伴随4-8例正常胎儿的损失所以针对所有孕妇人群广范围的开展产前诊断是不可行的,筛查的概念,确诊试验,筛查指征,危害严重发病率较高,人群分布明确对于普通人群直接行诊断试验代价过高筛查阳性有进一步明确诊断方法筛查方法较简易筛查费用明显低于

13、治疗费用,筛查相关的重要概念,三个重要的概念 检出率 Detection Rate,DR 所有患病者中被筛查试验判为高危的比例 越高越好！假阳性率 False Positive Rate,FPR 所有正常人被筛查试验判定为高危的比例 越低越好！风险切割值 Cut-off value 高危和低危的风险临界值，合适就好！,筛查的假阳性与假阴性,假阳性率 假阳性率=假阳性人数/（假阳性+真阴性人数）=被识别为高危的正常孕妇在正常孕妇中 占的比例检出率 检出率=真阳性人数/（真阳性+假阴性人数）=被识别为高危的唐氏孕妇 占所有唐氏孕妇的比例,筛查的假阳性率与检出率,假阳性率41/(41+949)4.1

14、%,检出率9/(1+9)90%,检出率、假阳性率与风险切割值的关系,在同一个筛查模式中，检出率和假阳性率随着风险切割值的变动而一起变化风险切割值越趋于高风险（1/300至1/200），假阳性率越低，检出率越低，反之亦然,正常胎兒,唐氏綜合症胎兒,人数,高风险值,假阳性率越低,检出率越低,低风险值,切割值越趋向高风险,如何评价筛查模式,检出率是评价一个筛查模式性能高低的重要指标同一筛查模式中，检出率随假阳性率的升高而升高目前研究中一般将固定在5%的假阳性水平下相应的检出率的高低作为不同筛查模式的比较标准在同一假阳性率水平下，检出率越高的筛查模式效率越高,2006-12 海南 经销商会议 产前筛查

15、部分,筛查方案及选择,产筛流程:以Downs为例,35岁以上孕妇直接做羊水穿刺,产前筛查的发展历程,年龄：最早的筛查指标,年龄是唐氏综合征产前筛查发现的第一个指标35岁往往作为产前诊断的风险切割值,孕妇年龄与唐氏发生风险的关系,孕妇年龄 足月发生率 中孕期发生率331/6251/416341/5001/333351/3851/250361/3031/192371/2271/149381/1751/115391/1371/89401/1061/69411/811/53421/641/41431/501/31441/381/25451/301/12,上世纪80年代前的产前筛查策略,80年代前未系统

16、开展产前筛查的工作，也没有统一的产前诊断规范Hagard（1976）建议对40岁以上的孕妇进行产前诊断说明：1.ACOG（2001）明确提出应对所有分娩年龄大于35岁的产妇建议进行产前诊断（羊膜腔穿刺+羊水细胞核型分析）2.我国（2001）颁布实施母婴保健法规定应对所有年龄大于35岁的初产妇建议进行产前诊断,问题：实际高龄孕妇唐氏综合征的发现率,以年龄为指标的产前筛查,优点 思路清楚，易于理解，操作简便 能够发现其他的染色体异常缺点 检出率只有25-30%假阳性率偏高（基本相当于高龄产妇率）羊水穿刺率高，正常胎儿损失多,中孕期血清学产前筛查,1984年Merkatz等首次报道怀有染色体异常特别

17、是DS胎儿的孕妇的血清aFP水平偏低建议将aFP作为35岁以下孕妇胎儿染色体异常的第二个筛查指标,中孕期产前筛查,1987年，发现怀有DS胎儿的母血中人绒毛膜促性腺激素（HCG）的水平是正常孕妇的2倍非结合雌三醇（uE3）的水平比正常低25%提示HCG及uE3可以作为另两个筛查指标1991年PAPP-A（妊娠相关血浆蛋白A）与DS有关1994，发现可以将HCG分为a-HCG和-HCG分别进行检测，并作为筛查指标1996年，抑制素A成为第四种血清检测指标,各指标在常见胎儿染色体异常中的表现,中孕期多指标的联合筛查,以上单个指标进行唐氏综合征的筛查其检出率均太低（30-40%）如果将几个指标共同检

18、测，联合计算风险则检出率将大大增加aFP、HCG和uE3三项指标联合起来称为三联筛查对15-22周的孕妇进行筛查，检出率为6070%，假阳性率5%,唐氏综合征中孕期母血清筛查,筛查对象：所有年龄小于35岁的孕妇 对于35岁以上孕妇应直接产前诊断，但鼓励先进行筛查筛查时间：孕140周-20+5周筛查方案：孕妇年龄母血清指标（二联或三联）其它重要信息：筛查孕周，孕妇体重，既往病史，单/双胎，吸烟等,唐氏综合征的中孕期产前筛查方案,AFP+free HCG/HCG AFP+free HCG/HCG+uE3 AFP+free HCG/HCG+uE3+Inh A,1998年后前两者为国内35岁以下孕妇筛

19、查模式的主流,唐氏综合征中孕期母血清筛查,计算风险值：依据风险计算公式计算得出高危切割值：目前以1/270作为高危切割值高危病例的咨询：对于分娩年龄大于35岁，或筛查风险值大于1/270的小于35岁孕妇建议进行产前咨询及羊膜腔穿刺确诊,筛查的目标,在中孕期通过孕母血清学筛查羊水穿刺诊断的模式，争取早期发现70的21三体妊娠胎儿，适时终止妊娠，以降低唐氏综合征的出生率，同时将假阳性率控制在5%左右,理想的血清学二联筛查水平*,*SURUSS 2003 USA,中孕期多指标的联合筛查的效率,中孕期多指标的联合筛查的效率,唐氏综合征的中孕期产前筛查,优点 使35岁以下孕妇人群不再成为盲区 假阳性率较

20、低（5%）减少穿刺引起的胎儿丢失 非创伤性操作 可以同期涵盖其他多种出生缺陷的筛查（NTD等）缺点 增加了产前咨询的工作量 相对早孕期筛查检出率不满意（60%，5FPR）筛查时孕周较大，心理负担加重 中孕期引产相对早孕期流产风险高，费用大,挑战,中孕期血清学筛查已经非常成熟随着筛查指标的增加，检出率不断升高至70%左右问题：如何进一步的增加检出率？如何进一步提前检出的时间？,产前筛查模式的新进展,早孕期筛查 First trimester Screening早中孕期联合筛查 Integrate Screening早中孕期的序贯筛查 Sequential Screening,唐氏综合征的早孕期产

21、前筛查,90年代中期-迄今 早孕期产前筛查模式(First-trimester screening)NT NT+PaPP-A NT+PaPP-A+free HCG NT+NB+PaPP-A+free HCG,早孕期筛查的新特点,孕周提前至11-136周将超声筛查的工作引入进来 胎儿颈后透明带（NT）胎儿鼻骨测量（NB）成为血清学和超声结合的筛查模式在假阳性率相同的前提下，检出率较高,胎儿颈后透明带（NT）的测量,NT图像的评价？,NT早孕期筛查的效率,Snijders Rj（1998）等报道Nicolaides（2004）总结了10年的数据，包括871唐氏病例，提出总检出率为76.8，FPR为

22、4.2%,唐氏综合征早孕期产前筛查,筛查对象：所有年龄小于35岁的孕妇 对于35岁以上孕妇应直接产前诊断，但鼓励先进行筛查筛查时间：孕110周-13+6周筛查方案：孕妇年龄NT母血清指标其它重要信息：筛查孕周，孕妇体重，既往病史，单/双胎，吸烟等,早孕期联合筛查方案,早孕期的血清学筛查指标 妊娠相关蛋白A（PaPP-A）Free HCG早孕期理想的筛查方案 NTPaPP-A Free HCG,唐氏综合征早孕期产前筛查,计算风险值：依据风险计算公式计算得出高危切割值：目前以1/250作为高危切割值高危病例的咨询：对于分娩年龄大于35岁，或筛查风险值大于1/250的小于35岁孕妇建议进行产前咨询及

23、绒毛取材、核型分析确诊,筛查的目标,在早孕期通过综合产前筛查绒毛取材培养诊断的模式，争取早期发现85的21三体妊娠胎儿，适时终止妊娠，以降低唐氏综合征的出生率，同时将假阳性率控制在5%左右,早孕期联合筛查的检出效率,对于25岁以下孕妇的筛查检出率与中孕期 四联筛查的检出率相近对于高龄（35岁）孕妇而言，早孕期筛查的检出率为90%，FPR为16-22%,*AgeNTPaPP-Afree HCG,唐氏综合征的早孕期产前筛查,优点 检出率较高（80-90%，5%FPR水平）早孕期终止妊娠较为安全 早孕期心理负担较轻，私密性高缺点 筛查成本较高 筛查技术要求较高 要求具备早孕期后续诊断的能力 早孕取绒

24、毛技术引起的流产率相对较高 引起一些不必要的侵入性操作（12周至足月间DS自发流产约30%）,鼻骨的缺失早孕期筛查新指标,DS胎儿早孕期鼻骨发育差对于唐氏综合征的检出率：66.7-80%，FPR在但人种差异性很大对于正常核型的胎儿，鼻骨缺如的发生率：高加索人群：2.8%亚洲人群：2.8%加勒比地区的黑人10.4%技术难度及质量控制难度较大目前没有大规模应用于临床,ADAM12早孕期筛查新指标,解整合素-金属蛋白酶12 a disintegrin and metalloprotease12，ADAM12 一种具有多结构域的蛋白酶，属锌蛋白酶超家族中的Reprolysin家族1995年Yagami

25、-Hiromasa等首次被报道鼠ADAM12998年Glipin等在鉴定并克隆了人ADAM122003年Laigaard J等将其用于产前筛查,ADAM12的生物学活性,妊娠期ADAM12在作为一种IGFBP蛋白酶时与PAPP-A类似ADAM12选择性与IGFBP-3结合，少部分与IGFBP-5结合，并对其具有蛋白水解活性，从而调节IGF-I和IGF-II的生物利用度ADAM12具有细胞粘附、融合和信号转导等功能，进而影响胎盘的分化与发育,ADAM12用于染色体异常产前筛查,ADAM12在21三体妊娠的孕妇早孕期外周血中有不同程度的下降 Laigaard et al.,2003,2006a,b

26、在中孕期21三体妊娠孕妇外周血中有所上升 Christiansen et al.,2007 在18三体和其它染色体异常中也有相同的表现 Laigaard et al.,2005a,2006a;Spencer and Cowans,2007 Spencer et al.,2007早中孕期检测ADAM12对于妊娠后期早产与FGR等不良妊娠结局有一定的预测作用,ADAM12在产前筛查中的作用,研究证实 孕8-9周 检测ADAM 12 和 PAPP-A水平，11-12周进行 NT及 free b-hCG 的检测，综合计算风险，可以实现 97%的检出率水平（5 FPR水平）Laigaard et al.

27、,2006bADAM12在10周以后对于21三体的检出价值不大，最佳筛查孕周在8-10周ADAM12作为中孕期筛查的新指标与其它中孕期指标相类似，中孕期四联筛查ADAM12在5FPR下检出率达到70%,2006-12 海南 经销商会议 产前筛查部分,孕早期&孕中期筛查,孕早期筛查9-13孕周超声指标(NT)生化指标(PAPP-A游离h-CG)DR 80%，5%FPR主要优点 早期诊断及制定决策但是，不是所有的孕妇都能按时参加 据估计，约20的孕妇错失孕早期筛查机会,孕中期筛查14 20孕周目前所进行的产前筛查实验中85%以上在孕中期传统上采用三联实验 3项标志物(AFPhCG(F-hCG)uE

28、3)DR 69%，5%FPR抑制素A可以提高检出率，例如：同样5FPR，DR 76%与孕早期筛查实验同等性能，因为在孕早期和孕中期之间患者有自然流产风险,唐氏综合征产前筛查的新模式,早中孕期的联合筛查模式(integrated screening)早孕期筛查+中孕期筛查，最终得出一个风险 值，根据风险值大小，决定产前诊断与否 包括全面的联合筛查（含NT筛查）及血清学联合筛查 早中孕期的序贯筛查模式(sequential screening)早孕期筛查后，高危者进行产前诊断，低危者不再筛查，继续妊娠，中间组至中孕期再接受中孕期三联/四联筛查，高危者再进行产前诊断 以酌情的序贯筛查模式为代表,唐氏

29、综合征的新产前筛查模式,全面联合筛查:Fully integrated screening 早孕期 PAPP-A and NT+中孕期 三联/四联筛查，最终得出一个风险值，根据风险值高低决定产前诊断与否血清学联合筛查:Serum integrated screening 早孕期 PAPP-A 和 中孕期三联/四联筛查，最终得出一个风险值，根据风险值高低决定产前诊断与否,全面的联合筛查模式,血清学联合筛查模式,唐氏综合征产前筛查的新模式,早中孕期的联合筛查模式(integrated screening)早孕期筛查+中孕期筛查，最终得出一个风险 值，根据风险值大小，决定产前诊断与否 包括全面的联合

30、筛查（含NT筛查）及血清学联合筛查 早中孕期的序贯筛查模式(sequential screening)早孕期筛查后，高危者进行产前诊断，低危者不再筛查，继续妊娠，中间组至中孕期再接受中孕期三联/四联筛查，高危者再进行产前诊断 以酌情的序贯筛查模式为代表,唐氏综合征的新产前筛查模式,酌情的序贯筛查：Sequential screening 早孕期联合筛查后，病人依据早孕期风险分为三类：1）高危组：风险值1/60，进行产前诊断 2）低危组：风险值1/1000 继续随访 3）中间组：风险值在两者之间的病人，至中孕期完成三联/四联筛查后共同计算风险并决定是否产前诊断,酌情的序贯筛查模式,联合筛查的检出效率,在5%假阳性率水平下，联合筛查的检出率可以达到96%,序贯筛查的检出效率,序贯筛查的检出率可以达到94%，可以发现绝大多数的唐氏综合征患儿,唐氏综合征的早中孕期产前筛查,优点 检出率最高（95%左右）联合筛查假阳性率低，可以有效降低羊水穿刺率缺点 筛查成本最高 孕妇需要早孕-中孕二次回访，依从性差 早孕高危孕妇失访后果严重 中孕期引产风险较大 筛查时间跨度大，引起的心理压力较大,Thanks！,