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1、唐氏综合征产前筛查,主要内容,唐氏综合征产前筛查概况产前筛查血清标志物相关内容实验室产前筛查的操作流程唐氏综合征筛查新标志物的研究进展概述新生儿筛查基本内容,唐氏综合征产前筛查概况,唐氏综合征产前筛查概况,产前筛查的基本定义出生缺陷的现状唐氏综合征的特征唐氏综合征遗传学和发病机理,产前筛查 通过简便、经济和较少创伤的检测方法，从孕妇群体中发现某些怀疑有先天性畸形和遗传性疾病胎儿的高危孕妇，以便进一步明确诊断。其中通过对母体血清中的特定标志物进行筛查的方法，又可称作母血清产前筛查。 产前筛查是对所有孕妇人群的筛选过程，并非临床上的最终诊断，由于个体差异和筛查技术本身的局限性，筛查结果还存在着不确
2、定性，筛查方案（指标、技术、风险分析软件等）的优劣，将导致不同的筛查阳性率和疾病的检出率。,产前诊断,产前诊断又称宫内诊断，是基于近代生物化学、分子生物学、细胞遗传学和临床医学实践发展而新兴起来的一门学科。采用B超声波诊断、绒毛细胞培养、羊水细胞培养、胎血细胞培养、生化分析、基因分析等技术，对子宫内的胎儿状况作出诊断，以便对异常胎儿进行选择性流产，防止畸形儿的出生。,我国是出生缺陷高发国家之一，每年出生缺陷新生儿约占出生人口总数的4-6，一年新增的残疾儿童总数高达80-120万。 其中最多见的是：第一位是先天性心脏病，每年约有22万例第二位是神经管畸形，每年约有10万例第三位是唇腭裂，每年约有
3、5万例第四位唐氏综合征，每年约有3万例,单基因疾病： 遗传性耳聋、a-地中海贫血、-地中海贫血、血友病A、血友病B、先天性白内障、糖原累积病等。染色体疾病: 唐氏综合征、18-三体综合征、13-三体综合征、William综合征、Angelman综合征、猫叫综合征等。多基因疾病： 先天性心脏病、先天性唇腭裂、神经管畸形、先天性精神分裂、先天性甲状腺功能减退、肾上腺脑白质营养不良。,唐氏综合征（Down syndrome ,DS）又称先天愚型,21三体综合征,是一种最常见的伴有智力障碍的染色体疾病。 主要特征是智能落后,生长发育迟缓,特殊面容,手掌可表现为贯通手,并可伴有先天性心脏病和消化道畸形等
4、。因存活时间相对长，目前没有有效的治疗方法,不仅病人本人终身痛苦,由于其生活不能自理,也给社会和家庭带来了沉重的经济和精神负担。,唐氏综合征的疾病负担相当沉重 从家庭角度，一例新发唐氏综合征病人平均1年的疾病经济负担约为7000元 一例唐氏综合征生命周期的经济负担为39万元，全国新发病例生命周期的经济负担为70亿元。,根据中国优生科学协会推算，平均20分钟就有1例“唐氏综合征”患儿出生，每年约有26600个唐氏患儿出生。目前我国大约有60万以上的唐氏综合征患者。,目前唯一有效可行的措施是进行DS的产前筛查(简称唐氏筛查) 早期发现,早期诊断,及时终止妊娠,避免DS患儿的出生，达到优生的目的。,
5、唐氏综合征的遗传学和发病机理,唐氏综合征的发生是由于生殖细胞（卵子或精子）形成时的减数分裂期染色体不分离,造成细胞中多出一条21号染色体所致。(大多数为母源性，占93，其中77.5发生在成熟分裂I期；父源性生殖细胞不分离仅占7。) 根据染色体核型的不同,唐氏综合征分为单纯21三体型、嵌合型和易位型三种类型。,产前筛查血清标志物相关内容,血清标志物产前筛查相关内容,唐氏产前筛查发展史唐氏产前筛查血清筛查检测方法,唐氏产前筛查发展史1933年 发现孕妇年龄与唐氏综合征(DS)有关1959年 发现DS是由于第21号染色体多了一条成为三体造成的1966年 成功地从羊水细胞的染色体分析中发现唐氏综合征1
6、970年 用孕妇年龄进行唐氏综合征的产前筛查1972年 发现羊水AFP浓度升高和神经管畸形(NTD)有关1977年 基于AFP浓度升高筛查NTD,标志着生化指标可应用于产前筛查,1983年 基于AFP血清浓度降低筛查唐氏综合征1988年 基于AFP、HCG和uE3“三联实验”筛查唐氏综合征1990年 发现胎儿颈部透明带厚度(NT)增加与唐氏综合征有关,标志着影像学指标可应用于产前筛查1990年 发现孕早期孕妇体内妊娠相关蛋白A(PAPP-A)浓度降低与唐氏综合征有关,标志着产前筛查由孕中期向孕早期发展1990年 发现孕早期和孕中期孕妇体内FreehCG、浓度升高均与唐氏综合征有关,且特异性高于
7、HCG1997年后 基于年龄、PAPP-A 、AFP、FreehCG、NT等指标的唐氏综合征筛查得到不断的发展和普及,唐氏产前筛查方法,唐氏产前筛查方法大致分为两类:侵入性和非侵入性检查。 侵入性检查包括抽羊水细胞，绒毛组织取样，经脐静脉取胎儿脐带血等。 非侵入性检查包括孕母血液生化物筛查，宫颈管脱落细胞检查，外周血中胎儿细胞检查及超声波检查。,血清标记物,1、AFP（甲胎蛋白）2、hCG（游离绒毛膜促性腺激素）3、uE3 （游离雌三醇）4、PAPP-A（妊娠相关蛋白A）5、抑制素A（ Inhibin A ）6、,检测孕中期孕妇血清中的甲胎蛋白（AFP）和游离绒毛膜促性腺激素（-hCG）值，可
8、有效地筛查出唐氏综合征高危孕妇,预防唐氏儿的出生 。 妊娠期间母体血清甲胎蛋白（AFP）和游离绒毛膜促性腺激素（-hCG）浓度随孕周的不同而变化。甲胎蛋白（AFP）在妊娠14-20周呈线性增高,而绒毛膜促性腺激素（-hCG）在中孕期后则随孕周的增加逐步下降,准确的孕周在唐氏综合征风险评估中至关重要。,甲胎球蛋白(AFP),甲胎球蛋白(AFP)是胎儿血清中最常见的球蛋白。 孕早期由卵黄囊产生,孕晚期由胎儿肝脏大量产生。孕妇血清中的甲胎球蛋白在早、中孕期将逐渐增加,到孕2832周时达到相对稳定。与正常孕妇相比,孕妇AFP水平较低时,提示患儿为高风险DS患儿,因为DS患儿肝脏发育不全,AFP合成减少
9、所致。,在开放性神经管缺损的情况下,AFP从胎儿体内大量漏出,从而使母体血清中的AFP浓度显著升高,因此它在胎儿神经管缺陷筛查中的作用是目前其它标记物无法代替的 。 在唐氏综合征孕妇血清中的AFP浓度低于正常。 在开放性神经管缺损孕妇血清中的AFP浓度高于正常。,游离绒毛膜促性腺激素（-hCG）,游离绒毛膜促性腺激素（-hCG）是妊娠孕妇体内所独有的一种激素,为糖蛋白分子,由胎盘绒毛合胞体滋养层产生。孕妇血清中的hCG水平在妊娠的前8周迅速增高,在妊娠大约820周,HCG水平又开始降低,并持续在一定水平，以后逐渐下降约在妊娠20周达到相对稳定。 唐氏综合征孕妇孕中期-HCG仍维持在较高水平，可
10、能由于胎盘发生水肿及肥厚或者是胎儿期胎盘发育迟缓所致，以至hCG分泌量增加,其增加至hCG水平为正常的2倍或以上。提示该胎儿为高风险的DS患儿。 在唐氏综合征孕妇血清中-HCG的浓度高于正常。,实验室产前筛查的操作流程,实验室产前筛查的操作流程,产前筛查工作程序产前筛查知情同意原则实验室血清学检测及结果处理产前筛查的影响因素及注意事项,产前筛查工作程序,1、产前筛查工作应由经过专门培训的并具有资质的人员承担；2、孕妇进行孕期检查时，及时了解孕产妇的个人史、既往史、孕产史、家族史，同时向其宣传产前筛查预防遗传病的重要性，并指导孕妇如何参加产前筛查；3、血清产前筛查在中孕期14-19+6周进行；4
11、、在确定筛查对象后，对自愿产前筛查的孕妇收集病史、签署知情同意书、确定孕周、采集外周血，测定血清学指标，并计算出风险，解释筛查报告；5、对高风险人群进行遗传咨询，对同意介入性产前诊断者行羊膜腔穿刺、细胞培养与染色体核型分析；6、随访妊娠结局；7、产前筛查诊断工作流程图（见下图）,产前筛查知情同意原则,知情孕妇对所患疾病的发病率了解孕妇对所患疾病的诊疗方法了解孕妇对所患疾病的预防措施了解 选择知情选择，自愿的原则孕妇同意或不同意均应在知情同意书上签字,知情同意书,产前筛查应按照知情选择，孕妇自愿的原则，医务人员应事先告知孕妇或其家属产前筛查的性质和目的，与产前诊断相比的局限性。产前筛查单位只对已
12、签署知情同意书，同意参加产前筛查的孕妇做产前筛查。提供产前筛查服务的医疗保健机构应在知情同意书中表明本单位所采用的产前筛查技术能够达到的检出率，以及产前筛查技术具有出现假阴性的可能性。,标本采集保存,抽取孕妇静脉血2-3ml,于无抗凝剂试管中,室温静止1小时,3000/转离心10分钟,将血清提取出放入离心管内, 用记号笔在管壁注明该样本的姓名、相对应的编号,放入-20冰箱内保存。 每周三上午检测，检测前将其拿出，恢复室温后检测。,数据处理,将标本对应的孕妇的年龄,孕周,体重，抽血时间等输入配套的数据分析软件;检测方法严格按照试剂盒提供的说明书进行;将被检测质控品及标本的吸光度值输入配套的数据分
13、析软件; 通过数据分析软件计算出每个孕妇患病的风险系数;,实验室质量控制,每次实验应根据相应试剂盒的要求作标准曲线或校准曲线、做质控品检测，以评估该批次实验测定结果的可靠性。每年应参加1-2次卫生部指定机构的室间质评计划，并取得时间合格证书。连续3年不参加或者未取得室间质评合格证书的产前筛查视为质量控制不合格。,Cutoff（筛查风险截断值）用以区分高风险和低风险人群的一个风险率数值。截断值的调整将会得到不同的检出率和假阳性率，通常国际上将截断值的假阳性率确定在 58之间。目前实验室分析软件的风险截断值为1/275,当筛查的风险系数大于或等于1/275时定为唐氏综合征筛查高危。,筛查结果报告,
14、筛查报告需要两个以上相关技术人员核对后方可签发。筛查结果的原始数据应保存在20年以上，血清标本应保存至产后2年以上，血清标本应保存于-70，以备复查。,筛查结果的告知,筛查结果以书面形式告知被筛查者，应通知孕妇和或家属获得筛查结果报告的时间与地点，便于及时获得筛查结果。筛查报告至少应包括以下信息：孕妇的年龄与预产期分娩的年龄，标本编号。筛查时的孕周及其推算方法，各筛查指标的检测值和MoM值。经校正后的筛查目标疾病的风险度，相关的提示与建议。报告发放应在7个工作日以内。对于筛查结果为高风险的宜电话通知孕妇。并建议该孕妇进行产前诊断。筛查结果为低风险的，应向孕妇说明此结果并不是完全排除可能性。,高
15、危处理,高危孕妇应通过超声检查重新核对孕周,孕周误差1周以上者需重新计算风险；仍为高风险者，对于唐氏综合征高危妊娠,建议接受脐羊膜腔穿刺,进行羊水染色体核型分析;对于神经管缺陷高危妊娠,建议孕妇作高分辨超声波扫描，特别注意观察脊柱裂、无脑儿或其他胎儿畸形，可同时做羊膜腔穿刺检测羊水乙酰胆碱酯酶或染色体核型分析，并加强孕期监测和随访,以排除异常情况。通常对个别确诊为神经管缺损且孕妇愿意继续妊娠的病例（微缺陷估计产后手术修复的病例）并要向孕妇解释神经管缺陷在发风险及其预防方法。,一般情况下不建议孕妇对高风险结果进行血清学复查,因为产前筛查作为一种筛查实验本身就有一定的假阳率, 复查的结果即使不在阳
16、性范围内也不能作为阴性对待, 对这部分孕妇在咨询时要告知孕妇产前筛查只是一种筛查方法而不能确诊，高风险孕妇进行复查只会延误确诊诊断的时机。,产前筛查的影响因素及注意事项,筛查效率的决定因素： 定量检测法 人群特异性的正常值 软件和试剂的配套 胎龄的准确判别 筛查效率的影响因素： 年龄 体重 吸烟史 糖尿病史 双胎妊娠 前次妊娠史,年龄因素,产妇年龄过大，卵细胞可能会发生变化，人体（包括卵巢）所承受的各种有害物质和各种射线的影响也就越多，这些因素都会使遗传物质发生突变的机会增多。遗传物质的载体，即染色体在细胞分裂过程中发生不分离现象。最常见的就是21号染色体不分离，结果导致3条21染色体和单条2
17、1号染色体胚胎，几乎所有的单体胚胎和大部分三体胚胎在妊娠早期流产，而仅有小部分的21三体则会顺利度过妊娠生产，结果出现先天性愚型儿。,单纯以35岁年龄界限作为产前诊断指征只能诊断20%-30%的21三体综合征，（研究资料显示仅有16.44%的在35岁以上，83.56%的在35岁以下。）而且产前诊断方法如羊膜腔穿刺及绒毛取样引起的流产风险相对较高，所以，很有必要先将21三体高风险孕妇筛查出来，然后再作诊断性的产前检查。,体重对筛查成功率的影响实际上是对浓度的影响。体重过重的孕妇，血容量大，血清筛查指标的相对浓度就低。有吸烟史的孕妇血清筛查指标和一般群体也有不小的差别。吸烟者HCG含量比非吸烟群体
18、低18，对uE3和AFP的影响很有限，分别比非吸烟群体低4和高3。患胰岛素依赖型糖尿病的孕妇血清筛查指标的浓度较正常群体低。双胎妊娠筛查指标的浓度一般是单胎妊娠的两倍。,筛查追踪随访,应对所有筛查对象进行随访，随访时限为产后1-6月。随访几率应90%。访内容包括：妊娠结局，孕期是否顺利及胎儿或新生儿是否正常。筛查高风险的孕妇，应随访产前诊断结果、妊娠结局。流产或终止妊娠者，应尽量争取获取组织标本进行遗传学诊断。登记随访结果，总结统计分析、评估筛查效果。,对唐氏综合症产前筛查的建议,年龄在35岁以下的孕妇，妊娠14-19周进行筛查；筛查应本着自愿同意的原则，筛查前应与孕妇及家属说明筛查的预测价值
19、与局限性；每个实验室应当能证实每个指标或综合指标筛查的唐氏综合症检出率；实验室在超声纠正后应当能提供有关阳性筛查的实际发生率；筛查项目应当提供需要解释实验结果的信息，如患者末次月经、年龄、体重、人种、相关的产科及家族史；产科医生应当熟悉实验室报告方法：孕妇年龄相关风险值（为便于咨询，切割值的选定基于孕妇35岁时发病风险）；生化检查阳性时，应当超声检查核实孕龄（依据双项径而不是股骨长），重新计算风险；年龄35岁的孕妇并不常规推荐多指标筛查 。,唐氏综合征产前筛查的策略,国际上对唐氏综合征筛查的主要策略有9种：颈部半透明层厚度测量；孕早期的血清筛查（pappa和游离hCG ）；孕早期颈部半透明层厚
20、度测量和孕早期的血清筛查；母亲年龄（绒毛膜穿刺）；母亲年龄（羊水穿刺）；孕中期四联筛查（AFP、hCG、uE3、inhibin A）孕中期三联筛查（AFP、hCG、uE3）孕中期两联筛查（AFP 、hCG）完整筛查（四联筛查、颈部半透明层厚度测量、pappa）,概述新生儿筛查基本内容,新生儿疾病筛查,根据我国母婴保健法要求至少开展先天性甲低（简称CH）和苯丙酮尿症（简称PKU）两项筛查。,苯丙酮尿症的疾病，是由于体内缺少苯丙氨酸羟化酶，致使人体不能代谢苯丙氨酸。这样，体内就会出现苯丙氨酸堆积，造成人体器官受损，特别是大脑，严重影响孩子的智力。如果能及早发现，及早采用低苯丙氨酸奶粉替代一般婴儿奶
21、粉或母乳，可避免体内苯丙氨酸的堆积，从而阻止大脑的损害。 先天性甲状腺功能低下的疾病，是由于先天性甲状腺功能发育迟缓，不能产生足够的甲状腺素，致使包括大脑在内的人体器官发育受阻，出现以呆傻为主要表现的发育落后。及早合理补充甲状腺素片，可避免人体的受损。 听力系统发育受损是指先天性听力功能降低，可导致续发的发音障碍，导致先天性聋哑。若早发现(最好在生后6个月内)，可及早使用助听器或进行人工耳蜗植入手术，这些措施对改善发音障碍都非常有利。,标本采集 采取新生儿的血标本是新生儿疾病筛查工作的第一步，也是筛查工作最基本、最关键的第一步，与筛查工作的质量息息相关。血标本的采集对象：系医疗机构或卫生院降生
22、的全部活产婴儿。 血标本采集方法：为国际上统一的Guthrie法，即使用特定滤纸采取合适的血斑、干燥后，尽快送至新生儿疾病筛查中心进行检测。 采血滤纸：采血滤纸必须与标准滤纸一致，为一质地、厚度、吸水性、渗水性等相当均一的特制纯棉优质滤纸。由于新生儿疾病筛查是一次性检查，且用微量分析法进行检测，精确度和灵敏度的要求相当高。采血时间：采血应当在婴儿出生72小时并吃足6次奶后，进行，否则，在未哺乳、无蛋白负荷的情况下容易出现PKU筛查阴性。因各种原因提前出院、转院的婴儿，不能在72小时之后采血的，原则应由接产单位对上述婴儿进行跟踪采血，提高筛查的覆盖率，但时间最迟不宜超过出生后1个月。,采血部位：多选择婴儿足跟内侧或外侧。其方法是：按摩或热敷婴儿足跟，使其充血，酒精消毒后用一次性采血针穿刺，深约3毫米，弃去第一滴血后将挤出的血液滴在特定的滤纸上，使其充分渗透至滤纸背面。要求每个婴儿采集3个血斑，每个血斑的直径应10毫米。 血标本的保存与递送：将合格的滤纸血斑平放在室内清洁处，使其自然晾干，后装入塑料袋内，并置4冰箱中保存，每周一次将血标本送相应的市（地）、县新生儿疾病筛查管理中心验收并保存，市、县中心则每710天将滤纸血斑邮寄给省中心检测。采血卡片的填写：应在采血卡片上逐项填写所有项目，不能漏项。字迹要清楚，文字要规范。,谢谢大家!,
