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1、肝癌分期的解析,张红,概述,肝癌的流行病全世界肿瘤发病率肝癌位于第五位，全世界新增肝癌100万例/年。美国发病率1970-80年1.4/10万，1990-95年2.4/10万。中国肿瘤发病率肝癌位于第三位，全世界新增肝癌例数中国占1/2。结论：肝癌发病率高肝癌的病因 肝炎、肝硬化 霉菌 藻类结论：肝癌预防困难,肝癌自然生存率,概述,结论：肝癌恶性度高,*包括部分治疗病人,概述,肝癌的治疗 手术切除/肝移植 TACE（经动脉化疗栓塞）射频消融治疗：PEI（经皮酒精注射）、微波治疗、激光治疗、冷冻治疗 放射治疗：伽玛刀，粒子植入 化疗结论：肝癌治疗适应症不确定 肝癌的预后 确诊后切除率 20%-3
2、0%术后5年生存率 30%-50%结论：肝癌预后不良,概述,肝癌的分期 定义：对肿瘤扩展范围的估计，并将具有相同预后且常采用相同 治疗方法的患者分为一组。目的:1.有助于预后的预测 2.有助于治疗方式的选择 3.有助于资料的交流与对比 4.有助于前瞻性、随机对照分组对治疗方式的评估 要求：1.简单、方便 2.可重复性好 3.可提供可靠的疾病自然病史的信息 4.根据不同的治疗组分类,概述,肝癌的分期 条件：理想的肝癌分期系统应包括以下4个方面：(1)肿瘤本身的发展情况；(2)全身状况；(3)肝功能情况；(4)有无有效的治疗条件 常用分期系统所包括的参数概要,(1)AFP(2)门静脉栓塞(3)胆红
3、素、碱性磷酸酶、AFP(4)腹水(5)胆红素、白蛋白(6)腹水(7)胆红素(8)门静脉高压(9)胆红素、碱性磷酸酶、AFP(10)Karnofsky指数、门静脉栓塞(11)门静脉(下腔静脉、胆管)癌栓,概述,肝癌的分期 评测：(1)同质性：同一期别的患者预后差别较小；(2)区分度：不同期别的患者预后差别较大；(3)单调性：随着所属期别的增减，患者预后也呈现单调性变化。现状：多样、繁杂、变化 原因：与肿瘤及肝功能状态 病因流行病学不同与变化 肝脏合并病变不同 诊断水平、治疗水平不同与变化,肝癌分期的历史,1964 Child分级 Child-Turcotte首先提出1971 肝癌分级 乌干达Ka
4、mpala市国际癌症研讨会首先提出1973 Child-Pugh分级 Pugh对Child分级提出修正1977 中国肝癌协会分期 中国抗癌协会肝癌专业委员会1985 Okuda分期 Okuda1988 TNM分期 美国癌症联合会（AJCC）国际抗癌联盟（UICC）1994 Izumi 改良分期法 Izumi1998 CLIP评分法 意大利肝癌小组（the Cancer of the Liver Italian Program）1999 French评分法 Chevret1999 BCLC（巴塞罗那）分期法 巴塞罗那肝癌小组（the Barcelona-Clinic Liver Cancer G
5、roup）,概述,肝癌分期的历史,2000 中国分期(CS)中国抗癌协会肝癌专业委员会2000 日本TNM分期法(4th)日本肝癌研究组（LCSGJ）2001 CUPI（香港中文大学预后系数）香港中文大学Leung2001 CS（中国肝癌协会分期 China Staging)中国抗癌协会肝癌专业委员会2002 Vauthey（简化TNM分期法）Vauthey2003 JIS评分法 Kudo2003 TNM分期(6th)美国癌症联合会（AJCC）国际抗癌联盟（UICC）2000 分子生物学预后因子,概述,Okuda 分期,分论,Stage：0分Stage：12分Stage：34分,Okuda 分
6、期,分论,特点：1.目前应用最为广泛的评分方法 2.第一个将肿瘤情况与肝脏功能结合在一起的评分方法 3.更是目前唯一一个提供了未加干预措施的各期肝癌患者生存期资料的评分方法意义：预测未经治疗平均生存时间 stage期 8.3m stage期 2.0m stage期 0.7m优点：1.目前最简单的分级系统 2.研究表明即便加上各种治疗措施的影响，它也能有效地评估不同分期病人的预后，以至于目前各种评分方法提出及推广时均将其作为对照 3.有的评分法直接将其作为评分参数之一 缺点：1.受当时对肝癌认识水平的影响，没有纳入一些重要的与预后有关的因素，如血管的侵犯、肿瘤的数目等等 2.肿瘤侵及范围的确定有
7、些过大；总胆红素3mg/dl的标准也过高总结：对于早期肝癌的鉴别能力较差，难以将之与进展期肝癌区别开来。当前随着对肝癌高危人群随访加强及诊断水平的提高，许多肝癌在早期得到确诊，Okuda评分显得有些过时。,在判断预后较差的病人方面具有重要价值。III期病人属终末期，仅可进行支持治疗,CLIP 评分法,分论,CLIP评分=各项分值之和（06分）,CLIP 评分法,分论,特点：唯一进行过前瞻性应用研究的方法意义：分数越高，预后越差优点：1.精确鉴别出预后明显好或者预后特别差患者对预后的预测作用更强，尤其对早期肝癌患者 2.有助于筛选出适合更“积极治疗方法”的病人，在一定程度上对治疗方式的选择有指导
8、作用，对外科手术的预后评估较优 3.可预测肝癌术后复发缺点：新方法，需进一步多中心、前瞻性对比论证总结：相对于其他分期，对预后作用占优势，正成为国际性临床分期系统,BCLC分期,分论,BCLC分期,*PST：病情评分（performance status test）PS 0：正常活动 PS 1：有症状，但几乎不影响下床活动 PS 2：白天卧床时间少于50 PS 3：白天卧床时间多于50 PS 4：完全卧床Stage A:必须满足全部条件。Stage B：必须满足全部条件。Stage C：满足以下任一条标准：PST1-2或血管侵犯、肝外转移。Stage D：满足以下任一条标准：PST3-4或Ok
9、uda期或ChildPugh C级。,分论,BCLC分期,分论,特点：1.在于对治疗的指导作用以及对早期患者的鉴别作用，临床实用性很强。2.不根据分数分期的系统意义：,分论,BCLC 分 期 治 疗 预 案,BCLC分期,BCLC分期,分论,优点：1.分期的同时亦确定了临床治疗方案，每一组别直接对应一最佳治疗方案 2.涵盖早中晚期，弥补了以前分期系统仅适用于晚期HCC的不足缺点：1.统计学的合理性略差，较为繁琐 2.部分可行肝移植患者列入了终末期 3.尚无后续研究对其预后价值进行验证总结：BCLC分期是迄今为止唯一用于指导临床治疗的分期。临床验证少，对预后预测的价值缺乏验证是其不足。,TNM分
10、期(6th),分论,TNM分期(6th),分论,T1：孤立肿瘤，不伴血管侵犯T2：1)孤立肿瘤，伴血管侵犯 2)多发性肿瘤，最大直径5cmT3:1）多发性肿瘤，最大直径5cm 2)肿瘤侵犯门静脉或肝静脉一级分支T4：1）肿瘤侵犯除胆囊以外其他临近器官 2)肿瘤穿透肝脏包膜N0:无局部淋巴结侵犯。N1:有局部淋巴结侵犯。M0:无远处转移。M1:有远处转移。,TNM分期(6th),分论,特点：1.来源于最早的肿瘤分期,经多次完善 2.适用于不同病因、不同肝癌临床病理特点及不同肝脏病理损害特点的各类肝细胞癌 3.更好地反映了肿瘤的生物学特性及影响接受肿瘤切除手术患者预后的主要因素 意义：主要反映术后
11、患者的预后优点：1.从病理角度评估预后 2.适合各地区、各病因患者缺点：1.方法复杂 2.只适合术后预测 3.不适合临床总结：TNM分期为经典肿瘤分期，由于偏重病理结果，涵盖影响因素少，其适用范围受到很大限制。,JIS评分法,分论,JIS积分=Childpugh分级+日本TNM评分（LCSGJ）,JIS评分法,分论,特点：1.来源于TNM分期法，结合日本TNM分期法 2.相对于日本TNM分期法，在低分值上JIS评分对于预后较好的病人具有更好的鉴别能力。优点：较传统TNM分期法合理缺点：尚未应用于日本以外的肝癌病例 总结：JIS的使用范围窄，导致其应用的合理性及评分准确性尚值得商榷。,Izumi
12、 改良分期法,分论,Izumi 改良分期法,分论,特点：来源于TNM分期法优点：较传统TNM分期法合理缺点：只适用于可手术治疗的患者，而且缺乏肝功能方面的指标 总结：Izumi的使用范围窄，导致其应用受到一定限制。,French积分系统,分论,A（低度危险组）:0分B（中度危险组）:1-5分C（高度危险组）:6分,French积分系统,分论,特点：纳入了功能评分和碱性磷酸酶，且权重较大优点：适用于晚期患者缺点：仅限于西方人 总结：只能在有限的地理范围内使用。,Vauthey简化分期法,分论,分论,特点：1.简化的AJCC/UICC TNM分期法 2.对预后评估更准确 优点：适合接受手术治疗的H
13、CC患者中应用 缺点：同TNM 总结：已经溶于6th版TNM分期,Vauthey简化分期法,CUPI预测系数,分论,CUPI评分=以上6项指标分值总和,CUPI,特点：华裔肝癌患者，大多数（79）是HBsAg阳性患者 意义：低度危险组：CUPI评分1 中度危险组：CUPI评分2-7 高度危险组：CUPI评分8 优点：在合并有乙型肝炎的HCC患者中较其他分期系统能更好地将患者进行分组，能更好地对患者预后进行评估。缺点：只限于华裔范围总结：有待进一步更大范围的验证,分论,CS分期,分论,CS分期,特点：1.既可以术后分期，也可以术前分期，适用于大多数患者 2.在一定程度上可以指导治疗方式的选择 3
14、.和1977年分期及AJCC/UICC的TNM分期相关性较好，有利于资料的前后比较及国际间的比较优点：1.对预后有较好的评估作用 2.更适用于中国的肝癌患者 缺点：1.相对复杂 2.受第5版TNM分期法影响较大 3.建立在手术后患者之上 总结：数据来源基础不足以评价肝功能在分期中的作用，应用到大多数无法手术患者之前尚需进一步临床试验验证。,分论,分子评测系统,特点：1.新科技，新观念 优点：1.似乎更精确缺点：1.暂时无法普及 2.初期阶段 总结：临床应用之前尚需进一步临床试验验证。,分论,综合对比,构建时间对比,经典系统构建时间对比,综合对比,构建时间对比,非典型系统构建时间对比,综合对比,
15、方向对比,综合对比,适合范围对比,综合对比,优势对比,综合对比,区域对比,综合对比,来源对比,Izumi改良分期CUPI评分Vauthey简化分期中国肝癌协会分期日本LCSGJ分期JIS评分法,TNM分期,CUPI评分中国肝癌协会分期Vauthey简化分期法JIS评分法,肝功能指标,Okuda分期 TNM分期,BCLC分期法,小结,每一种分期法各有其优缺点及适用范围。有些方法实际上是另一种方法的改进，有些则吸纳了其他分期法的优点，有些甚至被其他分期法直接采用。但是那一种分期法最好，尚需临床上进一步的验证。分期在对肝癌预后进行评估时存在着一个对预后有严重影响的偏倚因素治疗干预。因此，建立在不同治
16、疗方法基础上的分期方法理论上是不能直接用于评估另一种治疗方法的预后。分期是相对固定的而治疗水平在不断改进，当治疗水平提高后，建立在原先治疗水平上的分期方法理论上也不适用于当前的治疗水平。由于诊断治疗水平提高，获得未经治疗的肝癌患者的自然病程几乎是不可能的。尤其是早期肝癌，几乎都接受了某种程度的治疗。在这种情况下，针对某种治疗方式采用特定的分期方法也许是一种选择。,小结,我们应否采用分期？（是/否）采用何种类型分期？（内科/外科）国内/国外？我们应否准备建立分期？传统/分子？,谢谢,Karnofsky 评分是由David A.Karnofsky 于20世纪40年代设计来评估癌症治疗中患者主观症状
17、的方法。100 正常，无症状及体征，无疾病证据 90 能正常活动，但有轻微症状及体征 80 勉强可进行正常活动，有某些症状或体征 70 生活可自理，但不能维持正常生活或工作 60 有时需人扶助，但大多数时间可自理，不能从事正常工作 50 需要一定的帮助和护理，以及给予药物治疗 40 生活不能自理，需特别照顾及治疗 30 生活严重不能自理，有住院指征，尚不到病重 20 病重，完全失去自理能力，需住院给予积极支持治疗 10病危，临近死亡 0死亡,Karnofsky行为指数(Karnofsky评分法，KPS百分法),Okuda 分期,1985年Okuda回顾性分析了850例原发性肝癌的临床资料，通过
18、Cox模型对预后因素进行分析，发现四个与预后有关的变量，肿瘤大小、腹水、白蛋白及总胆红素，并以此提出Okuda分期。患者总的中位生存时间3.0个月，I期中位生存时间11.5个月，II期中位生存时间3.0个月，III期中位生存时间0.9个月。各期预后表现出良好的分层。Okuda分期提出后10年，肝癌的诊疗技术得到较大提升。Okuda分期对肿瘤因素分层仅以肿瘤是否50肝脏为准，比较粗糙。部分患者通过综合治疗手段生存期获得延长；部分I、II期患者通过手术/肝移植而获得较长的生存期。因而Okuda分期无法反映。后来提出的Clip评分和BCLC分期解决了此部分预后区分。,CLIP评分法,意大利肝癌小组（
19、the Cancer of the Liver Italian Program）于1998年出于为了克服TNM分期缺点的目的，同时也对各参数在预后方面作用进行更精确的量化，对435名肝癌患者进行回顾性分析。他们应用分层Cox比例风险回归模型进行多因素分析，筛选出4个与预后有关的因素：ChildPugh评分、肿瘤形态、甲胎蛋白、门静脉栓塞。他们先将患者随机分成两组：训练组（寻找分期模型的组，占总67%）和验证组（验证分期模型的组，占总病例33%）。把这一步骤重复十遍，共得到10个训练组和10个治疗组。首先在每一个训练组中寻找最佳的预后模型，然后利用验证组进行交叉验证。通过此方法提出了CLIP评分
20、方法 CLIP评分越高，其预后越差。通过在10个验证组中进行验证和比较，证实了该评分系统在判断预后方面优势明显相对Okuda分期，不仅提高了预后判断价值，同时保持了简单易行的特点。每个变量临床上均容易得到，使临床医生的决策过程方便快捷。多国家、多中心验证CLIP评分系统在评价预后方面的准确性，能鉴别出预后明显好或预后特别差的患者，对前者可以考虑使用更积极的根治性治疗，对后者则采用姑息性治疗为主，具有重要的临床意义。对比其他分期系统，按不同治疗方式对患者进行分层后显示，CLIP评分系统在外科手术、TACE、酒精消融患者的判别力具有优势。,BCLC分期,1999年巴塞罗那肝癌小组（the Barc
21、elona-Clinic Liver Cancer Group）提出BCLC分期。其目的是为了定义手术切除、肝移植及消融治疗的肝癌病人预后和治疗策略。BCLC分期最初由Llovet针对根治性外科手术的早期患者提出的。他回顾分析了一组根治性外科手术患者，这些患者均符合Child-Pugh A级，5年生存率为50%。但若引进门脉高压及胆红素标准，则又可分成预后明显不同的三组病人：预后最好、预后中等、预后最差，其五年生存率分别为74%、50%、25%。分层明显。对预后中等患者进行试验发现其决定预后的主要因素有PST，血管侵犯、肝外扩散。无上述因素的生存率明显高于出现任何一种因素组。由此Llovet提
22、出了包括早期、中期、终末期肝癌的系统性分期方法。,TNM分期6th,TNM分期方法是Pierr Denoix在1943年建立，日本肝癌研究会首先用来评估肝癌的预后，1988年美国癌症联合会（AJCC）及国际抗癌联盟（UICC）开始采用TNM分期，纳入TNM分期第四版。TNM分期反映了肿瘤的生物学特性及影响接受肿瘤切除手术患者预后的主要因素，适用于不同病因、不同肝癌临床病理特点及不同肝脏病理损害特点的各类肝细胞癌患者。但这种分期方法是建立在外科手术切除的病理标本基础之上，这只占目前肝癌病人中一小部分。而且它不包括对肝脏功能的评估，而残余肝脏的功能对肝癌预后十分重要。此外还有其过于复杂的T分类（包
23、括10余个亚类），有争议的2cm的分界线，不同T亚类预后的重叠等等。许多研究认为TNM分期方法缺乏足够的评估肝癌预后的能力。因此，TNM分期也是修改版本最多的分期系统，目前为较为简化的2003第六版。但是新的TNM分期并非设计来指导治疗方案的选择，它也不适用于无法手术切除的肿瘤患者。更为重要的是它没有考虑肝脏功能对预后的影响，而这是任何专业人员在评估肝癌患者预后时无法忽略的重要因素。因此为了弥补TNM分期不足，AJCC/UICC推荐联合应用肝脏纤维化评分方法及TNM评分来评估患者预后。,JIS评分法,日本TNM分期法是由日本肝癌研究组（LCSGJ）推行的肝癌分期方法。经过多次改进，目前是200
24、0年推出的第4版。它也是在TNM分期法基础上经过改进而得。研究认为由于缺乏评估肝功能的指标，其作用不如CLIP评分法。为了克服这个缺点，2003年日本肝癌研究组提出了日本联合分期(the Japan Inte-grated Staging,JIS)。它将LCSGJ的TNM分期与ChildPugh评分结合起来，整合成一个新的分期方法并将其应用于722例肝癌病人。结果表明，与CLIP评分法相比，特别在低分值上，JIS评分对于预后较好的病人具有更好的鉴别能力。JIS 0分与CLIP 0分相比，10年生存率分别是65与23。JIS分期系统在筛选预后较好的患者和分层能力方面较CLIP更好，增加了预测效度
25、。对于肝切除、早期和其它根治性治疗患者,JIS记分有最好的预后分层能力。日本TNM分期法及日本JIS积分法尚未应用于日本以外的肝癌病例，要被其他国家接受尚需进一步推广应用。,Izumi 改良分期法,Izumi等于1994年回顾性分析104例接受手术切除的肝癌患者的生存率及无瘤生存率，发现门静脉侵犯是最显著的预后因素。而用UICC的TNM分期法分期后，其stage期与stage期、stage与stageA期预后无明显差异。于是作者对TNM分期作了改进，纳入血管侵犯等临床病理特征，提出了一个简化的改良分期法。Izumi的改良分期法是建立在TNM分期法基础之上，其强调了肿瘤对血管侵犯对预后的影响。但
26、其主要缺点及特点也和TNM分期相同，只适用于手术治疗的患者，而且缺乏肝功能方面的指标，故应用受到一定限制。,French积分系统,1999年Chevret等研究了761例来自法国、比利时、加拿大的肝癌患者，将之随机分为两组研究组（506人）和验证组（255人）。在研究组中利用Cox多元分析模型筛选出5个与预后有关的因素：Karnofsky 评分（24）、总胆红素、碱性磷酸酶、甲胎蛋白、门静脉栓塞，根据其回归系数构建了一个评分方法：法国积分系统(Frenchscoring system）它将患者分为低度危险组A、中度危险组B、高度危险组C。经过验证其1年生存率分别是79、31、4（有明显差异），
27、与Okuda评分相比对评分较低的患者具有更好的鉴别能力。但是在这个研究中只有少数患者（7.4）接受手术治疗（不包括肝移植）,并且研究的病例都来自西方国家，因此作者“并没考虑是否适用于非西方国家”。,Vauthey简化分期法,Vauthey简化分期法是Vauthey于2002年在对557例接受手术治疗的肝癌患者进行回顾性分析后提出的。作者发现5个与预后相关的独立因素：主要血管侵犯、微血管侵犯、严重肝纤维化或肝硬化、多发性肿瘤及肿瘤直径5cm。应用AJCC/UICC的TNM分期中T分期对患者进行分组后发现T1与T2、T3与T4的预后相互重叠。于是作者根据预后将T分期作了调整，简化成T1、T2、T3
28、三级，再合并肝纤维化评分法构成了一种新的分期方法。根据新分期法，stage、期患者5年生存率分别是554、374、163。每一个分期又可根据是否合并严重肝纤维化而对预后作出更精确的估计。Vauthey简化分期法包含了肿瘤及肝脏两方面因素，较TNM分期更简单，对预后评估更准确，值得在接受手术治疗的HCC患者中应用。正是由于以上优点，其很快被AJCC/UICC采纳，形成最新的TNM分期。,香港中文大学预后系数（CUPI）,2001年香港中文大学对926名华裔肝癌患者（79是HBsAg阳性患者）采用Cox多元回归分析后总结出香港中文大学预测指数（Chinese University Prognost
29、ic Index,CUPI）它包含TNM分期、临床症状、腹水、甲胎蛋白、总胆红素和碱性磷酸酶等6个参数，依其回归系数确定相应分值，并根据总的积分将患者分为高、中、低三个危险组，其3个月生存率分别是20.2%、56.4%、85.7%，平均生存时间分别是1.4、3.7、10.1月。经过比较认为“在合并有乙型肝炎的HCC患者中，CUPI评分法较TNM分期法、Okuda评分法、CLIP评分法能更好地将患者进行分组，能更好地对患者预后进行评估”。但目前尚无明确证据证明其在其他种族肝癌人群中的适用性。,中国肝癌协会分期,中国肝癌协会分期（CS）是2001年正式实行的。它是在中国1977年肝癌分期基础上，结
30、合AJCC/UICC的TNM分期)、肝功能的child分级以及影像学检查结果而形成的一种分期方法。其指导思想是：1、既可以术后分期，也可以术前分期，适用于大多数患者；2、在一定程度上可以指导治疗方式的选择；3、和1977年分期及AJCC/UICC的TNM分期相关性较好，有利于资料的前后比较及国际间的比较。研究认为此分期法对预后有较好的评估作用，较TNM分期、Okuda等分期更适用于中国的肝癌患者。但是中国2001分期法相对于目前国际上出现的几种分期法来说，是一种相对复杂的分期方法，仅原发瘤（T）就有10项亚类；其次，此分期法受第5版TNM分期法影响较大，而目前TNM分期已改进到第6版，并有较大
31、改动，这对于国际交流十分不利；最后，此分期法是建立在对1082名肝癌患者的分析基础之上，这些患者都是手术后患者,但将之应用到大多数无法手术患者之前尚需进一步临床试验验证。另外，在这1082名患者中，仅一例child B级，其余都是child A级，无一例child C级，也不足以评价肝功能在分期中的作用。,分子评分系统,分子生物学在近年有了飞速的发展,成为目前最为热门的科研课题,也成为许多疑难杂症的突破口。有许多研究试图从分子生物学上寻求对原发性肝癌的诊断、治疗及对预后的评估,发现了一些和预后有关的因素发现了一些和预后有关的因素，如可溶性细胞黏附分子1（sICAM-1）、可溶性白细胞介素2受体
32、（sIL-2R）、白细胞介素6(IL-6)及p53抗体(anti-p53)等。2001年Parasole R等认为它们在临床试验中没有预后作用。这一方面反映了各地肝癌患者在病因、病理特征、合并肝脏损害等存在明显差异的现状,另一方面也说明目前尚无一个特异性及灵敏性均令人满意的分子生物学指标。Erica等2003年提出分子评分系统(molecular scoring system).他们根据患者的野生型和变异型的雌激素来评估预后并与Okuda、法国分期、BCLC和Clip相比较“认为新的方法有优势”但该方法是建立在对96名无法手术的患者分析之上,其研究需较好的实验室条件，因此临床应用有困难，其应用尚需进一步论证推广。Katsuhisa等2004年提出SLiDe score，他们对177例肝癌患者做了研究，发现血清des-y-carboxy prothrombin(DCP)有预后指示作用。研究者们经多因素分析得出肝损害、肿瘤形态学和DCP是独立预后因子，从而制定出一个新的评分系统，比CLIP 和JIS有较好的预测能力，然而DCP的测定全世界都不可常规做到，因此还需做进一步的研究。,
