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1、肥胖发病机制及治疗进展,肥胖是一种慢性疾病,1948年 肥胖被国际疾病分类体系定义为一种疾病1997年 世界卫生组织肥胖问题报告：肥胖是一严重公共卫生及医疗问题现代观点：肥胖=糖尿病（糖胖病）=冠心病=“代谢综合征”,肥胖发病机制,遗传 多基因（种族、性别）单基因 节俭基因环境 生活方式 饮食习惯 心理、社会形态医源性（药物、疾病）,食欲促进因子,NPY（神经肽Y）：36肽，来源于弓状核及背内侧核GAL（甘丙肽）：29肽，来源于弓状核，背内侧核及室旁核EPO（内源性鸦片样肽）：-内啡肽（受体），强啡肽（受体）及脑啡肽（受体）MCH（黑色素凝集素）：19肽，来源于外侧下丘脑区，与NPY具有协同作
2、用调节机体的能 量稳定状态Glu（谷氨酸）：GABA（-氨基丁酸）：Orexins（OX）：,食欲抑制因子,Leptin:CRH：41肽，通过CRH R1及R2型受体起作用Urocortin：通过CRH R2型受体起作用NT（神经降压素）：来源于弓状核，背内侧核及室旁核GLP-1：在下丘脑区广泛分布，其结合位点位于弓状核及室旁核MC（促黑皮素）：-MSH，13个氨基酸，在下丘脑广泛分布，其食欲抑制作用受到MC4R的调节AGRP（黄毛信号蛋白）：增加脂肪合成，抑制脂肪分解CART（可卡因及安非他命调节转录子）：,体脂恒定调节网络,传入信号：瘦素体脂恒定中枢调节网络-下丘脑：瘦素受体、NPY受体
3、传出信号 神经肽Y及其Y5受体通路 POMC产物及黑色皮质素受体通路 作用：3肾上腺素受体 解偶联蛋白,中国部分省市肥胖率,%,1992年全国营养调查,中国肥胖人口急剧增加的原因,饮食成份的改变：高碳水化合物 高脂肪食物 饮酒和高糖饮料 进食无限制，食物易得性生活方式改变 汽车或助动车代自行车或步行 电梯代替楼梯 家用电器的普及 电视收看增加而休闲活动却不断减少“gameboy”,肥胖的后果,心血管危险因素,呼吸系统疾病,心脏病,胆石症,激素分泌异常,高尿酸血症和痛风,糖尿病,中风,骨关节炎,癌肿,肥胖与疾病危险因素,Prof.Nick Finer(UK),1996,BMI,胆道结石,骨关节炎
4、,高血压,2型糖尿病,死亡/癌症,死亡/心血管病,死亡/所有原因,神经管感染,150%,270%,400%,180%,350%,1480%,3930%,2660%,5300%,60%,110%,80%,110%,260%,210%,480%,560%,120%,不同BMI和腰围的人发生全并疾病的危险性,分类,BMI(kg/m2),合并疾病危险性腰围,90cm（男性）80cm（女性）,=90cm（男性）=80cm（女性）,低体重者正常体重超重临界肥胖I肥胖II,=2325-29.9=30,低（但有其他疾病）一般增加中度增加严重,一般增加中度增加严重非常严重,代谢综合症（X 综合症）,Reaven
5、 GM.Annu Rev Med 1993;44:12131,肥胖,动脉粥样硬化的危险因素,胰岛素抵抗,糖尿病,脂代谢紊乱,高血压,体重指数=体重(kg)身高(m2),亚太地区肥胖防治指南，2000,分类 体重指数(kg/m2)相关疾病危险度正常范围18.5-22.9平均水平超重 2324.9轻度增高肥胖 25-29.9中度增高严重肥胖30.0严重增高,亚太地区肥胖防治指南诊断建议,腹型肥胖-内脏脂肪堆积,是2型糖尿病和冠心病发生的重要危险因素。内脏脂肪堆积的患者，无论有无肥胖，均存在胰岛素抵抗即表现为高胰岛素血症、糖耐量异常，从而导致2型糖尿病的发生。内脏脂肪组织堆积 与脂蛋白异常有关，表现
6、为高甘油三脂血症,apoB升高，高LDL 和低HDL血症。,腹型肥胖中胰岛素抵抗的简单标志,指标 判断 腰围 腹型肥胖的标志，便宜、简单 甘油三脂 与小的、致密的LDL颗粒相关 ApoB 动脉硬化脂蛋白浓度的最好标志（也可以测定CH/CH-HDL比值）胰岛素 在非糖尿病个体中胰岛素抵抗大概判断，较实用,年龄相关的腰围及内在脂肪堆积,内在脂肪积聚 100cm2 130cm2 85cm就会出现代谢异常。,中国成人肥胖和体重腰围界限,肥胖的治疗,体重,治疗的年数或间歇性监测,正常,过重,肥胖,体重进一步增加的自然进程,成功与否,1.维持现有体重而不进一步增加,2.节食达到轻度减肥以减少患并发症 的危
7、险性,3.中等程度减肥并伴有明显的各种危险因 素降低如血压降低,4.体重恢复至正常：少见,Adapted from Rosner,1997,亚太地区肥胖防治指南建议,膳食 运动 药物 极低热能膳食手术,BMI 2325Kg/m2,无其他危险因素,腰围增加+,DM/CHD/HT/HL*,BMI 2530Kg/m2,无其他危险因素,腰围增加+,DM/CHD/HT/HL*,BMI 30Kg/m2,无其他危险因素,腰围增加+,DM/CHD/HT/HL*,（可考虑）,（可考虑）,（可考虑）（可考虑）（可考虑）,（可考虑）（可考虑）,（强化）（强化）（可考虑）（可考虑）,缩写：DM：2型糖尿病；CHD：冠
8、心病；HT：高血压；HL：高脂血症=是*腰围大于90cm（男性），大于80cm（女性）,体重减低和维持的策略,提倡综合疗法：饮食治疗 运动疗法 行为疗法“联合”治疗 药物治疗 外科手术减肥,肥胖的长期治疗,长期减重治疗的疗效取决于：患者的自身动力 患者的期望 患者治疗的满意度最佳的治疗方法是三管齐下：低脂饮食 适当的运动 安全有效的药物,饮食指导,热卡：800 1200 1800 2400 2800 食物选择：谷类蔬菜畜禽肉、鱼虾、蛋类奶类、豆类油 slim-fast烹调：简、不煎不炸、低热卡进食：少、慢、剩减少水钠潴留：少盐，药物、流质过多,饮食成份指导,牛奶:抑制人体内胆固醇合成酶的活性
9、葡萄:含有白黎芦醇能降低胆固醇,抑制血小板聚集 苹果：苹果富含果胶、纤维素和维生素C 大蒜：是含硫化合物的混合物，减少血中胆固醇和阻止血栓形成，增 加高密度脂蛋白。韭菜：含钙、磷、铁、糖和蛋白、维生素A、C，还含有胡萝卜素和大量的 纤维等，增强胃肠蠕动，排除肠道中过多的营养包括多余的脂肪。洋葱：含前列腺素A，舒张血管、降低血压。香菇：能明显降低血清胆固醇、甘油三脂及低密度脂蛋白水平，经常食用 可使身体内高密度脂蛋白质有相对增加趋势。,冬瓜：去除身体多余的脂肪和水分，起到减肥作用。胡萝卜：富含果胶酸钙，与胆汁酸磨合后从大便中排出。海带：富含牛黄酸、食物纤维藻酸，可降低血脂及胆汁中的胆固醇 燕麦：
10、含有丰富的亚油酸和皂甙素等，可防治动脉粥样硬化。玉米：含有丰富的钙、磷、硒和卵磷脂、维生素E等 牡蛎：富含微量元素锌及牛黄酸等。其他新鲜绿色蔬菜、水果和海藻，如：芹菜、甘蓝、青椒、山楂、鲜枣、柑橘以及紫菜、螺旋藻等,运动处方,简单易行、因地制宜：快步走、爬楼梯持久、有氧：饭后，尤其午饭后，糖尿病人忌空腹适度：“3,5,7”-30m/d,5d/w,HR(170-age)“6,6,6”-60m/d,6d/w,6m,肥胖的药物治疗,一、减肥药物的分类及作用特点,四大类：食欲抑制药 增加能量消耗的药物 抑制肠道消化吸收的药物 其他治疗肥胖的药物,食欲抑制药,拟儿茶酚胺（CA）类药物作用机理疗效不良反应
11、及成瘾性常见制剂：安非拉酮,影响5-羟色胺（5-HT）类药物,作用机理 对内分泌及代谢的影响 适应征 不良反应及成瘾性 制剂：芬氟拉明、氟西丁,同时影响儿茶酚胺和5-羟色胺类药物,吲哚类及其衍生物 作用机理 对内分泌及代谢的影响 不良反应及成瘾性 禁忌征 制剂：吗吲哚、西布曲明（sibutramine）,药理作用及应用：*具两个活性代谢物*刺激产热，降脂降糖用法与疗程：530mg/日，疗程824周不良反应和注意事项：口干、失眠及食欲减退等药物评价：减肥疗效明显,西布曲明（Sibutramine）:诺美亭、曲美、可秀,西部曲明新型减肥药物,影响两种神经递质去甲肾上腺素和羟色胺与以往中枢作用的减肥
12、药物完全不同再摄取抑制剂，非促释放剂双重作用机制增加饱腹感加速机体代谢,常见不良反应,口干，便秘，失眠 不良反应发生在治疗的初期（四周内），严重程 度和频率随治疗时间而减退并消失 较轻微，耐受性良好，一般不会导致停止治疗,增加能量消耗的药物,1、中枢兴奋药 麻黄碱（ephedrine）茶碱 咖啡因2、3-肾上腺素能受体激动剂 CL316，243,3 激 素 类甲状腺激素 小剂量T3（如60ug/d）同化激素类 苯丙酸诺龙 脱氢表雄酮生长激素胰岛素样生长因子-1（IGF-1）50-150ug/kg/d,抑制肠道消化吸收的药物,1、脂肪酶抑制剂：orlistat 塞尼可*作用机理*对内分泌代谢的影
13、响*疗效*适应征2、其它影响肠道吸收的药物*苏氯柠檬酸及其衍生物*食用纤维成份,奥利司他作用机制 唯一的非中枢神经作用的减重药,其它治疗肥胖的药物,1、胰岛素增敏剂（insulin enhancer）噻唑烷二酮类：作用机理 对内分泌及代谢的影响 制剂：曲格列酮（troglitazone）噻格列酮（ciglitazone）罗格列酮（roglitazone),2、双胍类：作用机理 制剂：二甲双胍（metformin）3、-葡萄糖苷酶抑制剂 作用机制 制剂：拜唐平、倍欣,传统减肥药,麻黄、茶叶增加饱感，提高能量消耗山楂降低血脂，减少脂肪利用大黄促进胃肠蠕动，减少脂肪吸收，促进局灶脂肪溶解，降压降脂可
14、可增加饱感，促进产热脂必妥（红曲）减少脂肪吸收，降脂,用药时机,成年肥胖者、经过选择的青少年肥胖者应用其它疗法减肥效果不佳美国肥胖研究协会：BMI27kg/m2的内脏型肥胖患者停药指征：经调整剂量或已使用最大耐受量达34周而体重无明显减轻者,联合用药,目的：增强减肥疗效，减少不良反应发生*苯丁胺与芬氟拉明合用*吗吲哚与胰岛素增敏剂曲格列酮、二甲双胍等合用*麻黄碱与咖啡因合用*传统减肥药与小剂量食欲抑制药合用西部曲明与塞尼可联合应用,手术适应症：1、morbid obesity:twice as much as ideal weight or 45kilos more than ideal we
15、ight 2、failure of loss weight 3、complication手术类型 吸脂术：超声、电子 刮脂术 胃旁路术 Adjustable LAP-BAND(laparoscope gastric band)SAGB:Swedish adjustable gastric band BIB System(BioEnterics Intragastric Balloon),TNF-:阻止胰岛素受体的酪氨酸磷酸化，干扰PI-3K的信号传导；下调Glut4的表达和转位。直接导致胰岛素抵抗抑制脂肪细胞的分化，下调PPAR-的表达刺激脂肪细胞分泌瘦素，间接导致胰岛素抵抗,抗精神病药物对内
16、分泌的影响,IR、IGT、DM脂代谢紊乱睡眠障碍月经失调饮食行为改变激素改变：leptin、insulin、TNF、T、PRL肥胖,抗精神病药物引起肥胖原因,中枢作用：对食欲中枢的影响（DAD1，DAD2，5-HT）对5-HT、儿茶酚胺及其受体的影响 镇静作用-代谢率降低周围组织：胰岛素抵抗（肌肉、脂肪组织）糖尿病 高血脂激素水平改变：皮质醇、甲状腺素、PRL 细胞因子：TNF、Leptin、Resistin、Adinoptin,肥胖特点,与年龄相关 年轻中老年前3个月明显，以后处于平台期与治疗时间有关，与剂量无关具有药物易感性：非经典药物重于经典类药物 重 clozapine olanzapine 中 risperidone 轻 quetiapine ziprasidone sertindole基因易感性：ADRB3，ADRA1、TNF、HTR2C,对 策,预防与宣教饮食指导生活方式改变运动处方药物：金刚胺、芬氟拉明、西布曲明、塞尼可 胰岛素增敏剂 降脂药物 利尿剂 甲状腺素正确选择降糖药物，避免引起肥胖 双胍类、糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类、瑞格列奈（诺和龙）、苯甲酸类衍生物（亚莫力）中药手术：吸脂、胃囊置入、胃捆绑术,肥胖相关因子,Adiponectin：与胰岛素抵抗成反比AGRPTNFRASPA-IIL-6Resistin,
