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1、专题 4 大、小鼠,.分类学地位.行为学特点.生理学特点.营养学特点.解剖学特点.在生物医学研究中的应用.主要品种和品系.饲养管理技术要点,.分类学地位,纲:哺乳纲Mammalia 目:啮齿目Rodentia 科:鼠科Muridae 属:大鼠属Rattus 种:褐家鼠norvegicus,属:小鼠属Mus musculus 种:小家鼠Musculus,小鼠的染色体数目为 20对.19对常染色体,1对XY性染色体大鼠的染色体数目为 21对.20 对常染色体,1对XY性染色体,染色体数目,.行为学特点,1.群居动物，信息素传递机制适于小群，单笼饲养体重下降,子代日增重降低2.好奇心强，少攻击行为只
2、有操作不当或受惊吓时才会咬,3.喜居光线暗淡环境，胆小怕惊强光或噪声刺激可导致哺乳母鼠神经紊乱，食仔,第一节 生物学特性,一、生活习性和生理特点1.外观 小鼠全身被毛（裸鼠除外），面部尖突，头呈锥体形，嘴脸前部两侧有触须，耳耸立呈半圆形，白色小鼠眼 睛大而鲜红。体长1015cm，尾长约与身长相等，尾 部覆有短毛和环状角质鳞片，有四条明显的血管。健 康小鼠皮毛光滑紧贴皮肤，四肢匀称，眼睛亮而有神。小鼠有多种毛色，如白、黑、棕、灰色等。,2.性情温顺，胆小怕惊，适应性差，反应敏感小鼠性情温顺,容易捕捉,一般不会主动伤人。不过,一旦逃出笼外过夜则野性恢复,行动敏捷难以捕捉。当饲养室内有人时,小鼠活动
3、受到限制,甚至停止活动;受到惊吓时,小鼠尾巴会挺直并猛力甩动。小鼠体小娇嫩,外界环境光照、噪音、营养、温度、空气质量等多种因素均可对小鼠造成影响。如强光、噪音、不同气味等刺激均可导致神经紊乱，哺乳母鼠发生食仔现象。由于外界环境变化，如运输、环境改变等因素都会造成小鼠死亡。小鼠对多种病原体、毒素及致癌物都很敏感。百万分之一的破伤风毒素能使小鼠死亡。自发性肿瘤多。,3.喜群居，昼伏夜动，喜啃咬与单笼饲养的小鼠相比,群居的小鼠对饲料消耗快,生长发育也快。但雄性小鼠群居时易发生斗殴,而且群体中处于优势的雄性小鼠常常将处于劣势者的胡须拔光,自己保留胡须,被称为“理发师”。喜光线较暗的安静环境，固定一处营
4、巢睡眠。进食、分娩都常发生在夜间，傍晚和黎明前是小鼠活动的两个高峰。因门齿生长较快，需经常啃咬坚硬物品。,4、昼伏夜行性动物进食、交配、分娩等重要活动在夜间进行5、雄性小鼠群居优势明显成年雄性小鼠同笼饲养，会发生严重争斗 理发师,大鼠很少争斗，雄性可同笼饲养，但雌鼠哺乳时不能容忍其他雌鼠。,.生理学特点,1.生长发育卵，输卵管壶腹部受精桑椹胚，进入子宫，小鼠3天、大鼠4天囊胚，着床，小鼠5天、大鼠7天妊娠期，小鼠19-21天、大鼠21-23天新生小鼠、大鼠,大小鼠和人胚胎发育时期的变化比较,精子生成是一连续发生过程，从一个精原细胞分化成为成熟的精子，在不同的物种和品系中所需要的时间并不相同：人
5、类 64d小鼠 35d兔 43dwistar大鼠53.2d公牛 54d,2.生殖生理（1）性成熟早，繁殖力强，生命周期短小鼠雌性35-50日龄,雄性45-60日龄即可性成熟；雌性65-75日龄,雄性70-80日龄可达体成熟,可交配。大鼠雌性70-75日龄,雄性45-60日龄即可性成熟；90日龄可达体成熟,可交配。全年无季节性连续发情，性周期4-5天雄性腹股沟管终生不闭合。雄性小鼠具有分泌醋酸胺臭气的特性。实验用小鼠6-8周,体重18-22g;大鼠6-8 周,体重180-220g.小鼠性活动保持1年,作为种鼠使用时间一般为6-8个月；寿命2年左右。大鼠繁殖生产使用期为90-300天；寿命2.5-
6、3年左右。,.生理学特点,发情期确定：灭菌盐水灌洗阴道，甲基蓝染色可显示角化表皮细胞。可判断动物排卵日期，明确胚胎妊娠日期。,角质化细胞：动情期；粘液：动情间期；核上皮细胞：动情前期；核细胞与白细胞：动情后期,（2）单配或多配系统（3）交配可通过雌性阴栓来确定阴栓由雄性精囊和凝结腺的分泌物形成，小鼠可维持16-48小时，大鼠交配后几小时就脱落了,（4）信息素影响生殖行为若在交配后4天内将另一雄鼠置于同笼，常导致流产。,阴道栓：是大、小鼠交配典型特征，交配成功的标志。,（5）小鼠妊娠期 19-21 天.（6）产后发情：产后12-28小时出现产后发情，可受孕。否则，在断奶后2-5天恢复发情周期。,
7、血配：产后发情雌鼠，排卵可以接受雄鼠交配并受孕，称为“血配”，即分娩24小时内又可受孕，形成产后妊娠，出现边哺乳边妊娠的情况。小鼠交配后正处于哺乳期，影响受精卵的正常植入，因而出现受精卵滞育期。受精卵着床会延迟约4-10天，怀孕期亦会顺延。假妊娠：雌鼠与去势雄鼠（不育雄鼠）交配，转基因技术中作代孕鼠。,（7）窝产仔数10-12只，断奶龄21天或28天。年产6-9胎。,分娩：夜间或黎明，产前雌鼠不安，不停地整理产窝，约4min产仔1只，产仔结束1min后胎盘产出，母鼠将胎盘嚼食，整个产程约经1h。母鼠带仔数一般8-10只，因其营养、体质状况及生产能力等因素不同而变化。母鼠哺乳仔数太多可导致仔鼠发
8、育不均，如带仔数不足时可将其他多余的同龄仔鼠放入让其代乳，但注意在放入前应使其感染新窝的气味，以免被代乳母鼠咬死。,3.血液学常数淋巴细胞是主要的白细胞，大鼠占80%噬碱性粒细胞少粒细胞计数，雄性高于雌性；同时，大鼠淋巴细胞计数，雄性高于雌性。4.尿浓度高，含大量蛋白，牛磺酸和肌酐尿pH 值 小鼠平均尿比重1.058，大鼠5.对毒物和致癌物质敏感 自发性肿瘤多,.生理学特点,1.饲料颗粒,粉状,高压灭菌,低纤维(5%),脂肪(4-5%),蛋白(16%)大鼠:5g/100g/day小鼠:12g/100g/day;对维生素、矿物质缺乏敏感2.饮水自由饮水大鼠10ml/100g小鼠1.5ml/10g
9、,.营养学特点,3.对大鼠营养学的了解多于其他任何动物维生素有效贮存脂溶性维生素和B12合成维生素C通过食粪满足其对维生素B的大部分需要对营养缺乏敏感，易产生营养缺乏症表现被毛松乱体重下降或生长发育不良繁殖力和抗病力低下维生素,尤其是VA,VE,VK,核黄素和硫胺素缺乏引起不育、皮肤病及出血,.营养学特点,Table 5.1 Biologic and reproductive data for mice,Table 2 Biologic and reproductive data for rats,1、外貌头圆锥形，身体圆柱形，毛短浓密，腿短，尾覆有稀疏短毛和环状角质鳞片、与身长等长。5趾。毛
10、色多样。,.解剖学特点,成年体重小鼠 20-30g，大鼠 200-300g。,外观判断大、小鼠健康的标准食欲旺盛眼睛有神，反应敏捷体毛光滑，肌肉丰满，活动有力身无伤痕，尾不弯曲，天然孔腔无异常分泌物，无畸形粪便黑色呈麦粒状（小鼠）,Signs of disease or discomfort:huddles in corner,hunched posturescruffy hair coat(due to dehydration or lack of grooming)feels cool to the touch,avoids cage mates,diarrhea(i.e.,sticky
11、feces),pale appearance to eyes,nasal/ocular discharge,coughing,sneezing,chattering,vocalizing,decreased appetite,weight loss respiration increased or labored.,大鼠,（1）齿式 1/1 门齿,0/0 犬齿,0/0 前臼齿,3/3 臼齿,小鼠右下颌骨内侧观,2、骨骼全身骨骼包括头骨、椎骨、胸骨、肋骨和四肢骨上、下颌骨各有2个门齿，6个臼齿，门齿终生不断生长，需经常磨损来维持齿端的长短，保持恒定。,门齿终生不断生长,正常大鼠门齿,生长过度的门
12、齿,小鼠下颌骨的喙状突较小，髁状突发达。下颌骨形态分析技术 进行近交系小鼠 遗传质量监测。骨髓为红骨髓，终身造血。,3、消化系统：唾液腺分为耳下腺、颌下腺和舌下腺。食道细长约2cm，位于气管背面，其内壁有一层厚的角质化鳞状上皮，利于灌胃操作。胃分前胃和腺胃，胃容量小（1-1.5ml，小鼠灌胃给药剂量的体积不能超过1ml）。功能较差，不耐饥饿。盲肠不发达，能合成Vc。肝分4叶；有胆囊。胰腺分散在12指肠、胃底及脾门处，色淡红，似脂肪组织。,4.呼吸和循环系统肺分五叶，左肺单叶，右肺四叶，气管及支气管腺不发达，不适于做慢性支气管炎模型及祛痰平喘药的疗效实验。心脏由四腔组成，同其他哺乳动物。心尖位于
13、近胸骨端第四肋间，此处为心脏采血进针部位。血液循环由大循环和小循环组成。小鼠尾部有4条明显的血管，背腹侧各有一条动脉，两侧各有一条静脉，可实施静脉注射给样。,大小鼠肺叶组成（腹侧观）：左1大叶，右4小叶。,5.淋巴系统：小鼠淋巴系统特别发达，但腭或咽部无扁桃体，外来刺激可使淋巴系统增生，进而导致淋巴系统疾病。小鼠脾脏含有造血细胞，包括巨核细胞，原始造血细胞等组成造血灶。因此，小鼠脾脏不但有贮血功能，而且还有明显的造血功能，这是和大动物（猴、狗）及人不同的地方。小鼠骨髓为红骨髓，而无黄骨髓，终生造血。中枢淋巴器官-胸腺呈乳白色，呈左右2叶,颈部唾液腺,腺体,大鼠头颈部唾液腺和腺样器官多,腮腺,淋
14、巴结,气管,淋巴结,舌下腺,外颈静脉,下颌腺,腮腺,舌下腺,下颌腺,Lymph glands are not always visible in the rat,大鼠淋巴结常位于表浅部位,皮下或肌肉间;也有深置于腹腔或胸腔内。小鼠没有腭或咽扁桃体,健康动物的淋巴结通常难于触到或看到，但发生局部或全身性感染、或有瘤形成时，淋巴结会肿大（如上图）。,淋巴结,主要淋巴结、脾脏和胸腺位置示意图(Dunn,1954),6、皮肤 小鼠皮肤无汗腺，它的唾液分泌能力很有限，如果环境温度升高则通过体温升高，代谢率下降及耳血管扩张以加快散热，适宜温度2125。低温繁殖率下降，持续高温（32）引起死亡或产生后效应。
15、由于小鼠的蒸发表面与整个身体相比所占的比例大，减少饮水对大多数哺乳动物更为敏感。小鼠呼出的气体在鼻腔内冷却以及尿液的高效浓缩，都有助于保持水分。这是其有别于其他动物的特性。小鼠尾巴是散热及维持平衡的主要器官。,大小鼠的大脑半球平滑，与其他种高等动物相比，沟回少.,4、脑,5、眼,马蹄型的哈德腺(箭头所指)位于眼后眶骨内.,哈德腺分泌物中富含红色色素 卟啉，从而在眼、鼻周围形成红色的痂。分泌过多是应激反应的结果。疾病、环境、群居、AA或实验因素都可能引起。,棕色脂肪组织在产热中起重要作用呈腺体状，称为冬眠腺位于肩胛骨间和颈腹侧区域 非寒战产热,小鼠腹部脏器,大鼠腹部脏器,大鼠腹部脏器,胆囊 小鼠
16、有胆囊。大鼠无胆囊，来自肝脏各叶的胆管形成胆总管，后者在距幽门括约肌 25mm 处进入十二指肠。其他无胆囊的动物:马,驴,鹿,大象,鸽,A.胆囊壁(x 400).B.胆管壁(x 400),胃分体胃，前胃（非腺胃）和胃体（腺胃），有界限嵴分隔，1个褶覆盖在食管入口处，不能呕吐。前胃为食管延伸膨大部分，壁薄色浅；胃体粉红色深，壁厚。,大鼠,胰腺 小鼠胰腺分散在十二指肠、胃底及脾门处，色淡红，不规则，似脂肪组织。大鼠胰腺呈弥散性分布，从十二指肠袢延伸至左侧胃脾韧带。色暗，坚实，可与周围脂肪组织区分。胰液经40个分泌管汇合成2-8个大导管，大导管再汇入胆总管。,盲肠小鼠与豚鼠、家兔草食性动物相比，肠道
17、较短，盲肠不发达。大鼠盲肠发达，具有瘤胃样功能。,5.泌尿生殖系统：小鼠尿量少，每次排尿1-2滴，高度浓缩。尿蛋白含量高。雌鼠乳腺极为发达。乳头共5对，胸部3对，乳腺可延续到背、颈部；腹部2对，乳腺延续到鼠鼷部、会阴和腹部两侧，并与胸部乳腺相连。雌鼠为双子宫型，呈Y字形，左右子宫角在膀胱背部汇合成子宫体，前部以中隔分成两部，后部中隔消失，逐渐形成子宫颈。卵巢有系膜包绕，不与腹腔相通，故无宫外孕雄鼠为双睾丸，幼年时藏于腹腔内，性成熟后下降到阴囊；前列腺分背、腹两叶。,卵巢为系膜包绕，不与腹腔相通，无宫外孕。乳腺小鼠，5对：胸部3对，鼷部2对大鼠，6对,尾部4 条明显血管1 A,bottom3 V
18、,.大小鼠在生物医学研究中的应用,猫、狗、非人灵长类：加起来不超过全部动物用量的0.75%，狗用量减少了 67%,猫 63%。（1973-2002）,197890%200295%,小鼠适于进行生物医学研究的特点,1.易获得体型小，操作方便，窝产仔数多，价廉，易维持2.世代间隔短性成熟早，妊娠期短3.背景资料丰富解剖和生理特点、遗传组成已充分研究和描述4.品种和品系数量多，遗传多样近交系、杂交F1代、突变系,小鼠适于进行生物医学研究的特点,5.不同品系小鼠之间的差异研究丰富如疾病的易感性、病原体感染的疾病特性、感染个体的存活时间；放射反应的特性和严重程度；生殖期长度、窝产仔数、母性；不同激素的敏
19、感性和产量，对内分泌器官移植和摘除的反应；血液组成包括正常血细胞值，不同组织中酶的含量等，并已应用于多领域。,A.生物制品鉴定,1.安全性和毒性试验2.药理作用和药物剂量药物的药理作用药代动力学作用,生理因素,年龄小肠吸收肝脏代谢肾脏清除内分泌营养性别温度应激,给药途径,口服(po)静脉注射(iv)腹腔注射(ip)肌肉注射(im)皮下注射(sc),3.药物筛选,化学物质治疗作用的评价，无一例外都是由成年小鼠开始其药理和毒理学效应的评价的。,4.化学致癌物,煤焦油油漆,5.病毒，真菌和选择性细菌疾病,6.镇咳药研究NH4OH 气体7.避孕药研究抗生育,交配前抗着床,见栓后1-5d内,每天给药抗早
20、孕,见栓后6-9天,每天给药,8.血液系统肿瘤、乳腺肿瘤研究9.生殖系统疾病10.免疫学研究组织移植,H-1,H-2,单克隆抗体,免疫缺陷小鼠 scid 骨髓移植新西兰黑色小鼠 NZB mice,自发性的自身免疫贫血症,B.老年学研究,生命期和世代间隔短老龄鼠超过品系50%生存年龄的小鼠限食,C.行为学研究,Activitybarriers or squares entered by a mouse Aggression,Learning,D.眼科研究,光损伤研究人类脉络膜黑瘤的疾病模型，将人的恶性组织异种移植到胸腺缺失小鼠眼睛内。,E.糖尿病-肥胖综合征,模型肥胖小鼠糖尿病小鼠,E.糖尿病-
21、肥胖综合征,KK 小鼠日本，培育大体型小鼠品系KK小鼠时发现有中度肥胖小鼠,缓慢发展为肥胖中度高甘油三酯伴随高胰岛素血症,F.放射效应研究,放射毒性高剂量放射导致小鼠死亡10近交系的 X-射线 LD50 值放射治疗的模型创伤消毒,G.畸胎瘤研究,小鼠是唯一广泛用于畸胎瘤研究的动物。,H.实验胚胎学,说明内、外因素对胚胎生成的影响最近，斑马鱼,生物医学研究中大鼠的用量仅次于小鼠，占第2位。易获得 操作方便明确的标准，饮食、环境标准化世代间隔短窝产仔数多大量的动物模型可供使用,大鼠的应用,1.口腔学研究,口腔疾病的动物模型实验性龋齿研究Orland 的经典实验显示无菌大鼠不出现龋齿Fitzgera
22、ld 证明从大鼠分离出的单株链球菌可感染无菌大鼠产生龋齿,2.胚胎学和致畸研究,(1)正常胚胎着床前期着床胎盘绒毛膜胎盘卵黄囊胎盘着床后期器官生成期成熟期,(2)实验性致畸研究1)交配阴道上皮细胞检查经阴道涂片检查的性成熟雌鼠与雄鼠同笼2)致畸实验设计给药途径:到达胚胎的速度化合物代谢率腹腔给药时,台盼蓝是有效致畸药物，但口服时不同，因胃肠道吸收少或不吸收3)胎儿回收和检查预产期前24小时回收,3.毒理学,(1)新药的安全性评价急性毒性研究Acute toxicity studies亚慢性毒性研究Subchronic toxicity studies慢性毒性研究Studies of chron
23、ic effects致癌性研究Carcinogenic studies(2)新药有效性药理筛选研究,4.实验肿瘤学研究,(1)大鼠肿瘤模型(2)致癌物和致癌因素Carcinogens and carcinogenic factors(3)致癌进程和机制(4)肿瘤治疗中的应用I除了药物，外科手术、放射和免疫都可用于肿瘤治疗(5)肿瘤预防中的应用,人类75 到 90%的肿瘤与我们的环境、农业和工业技术中的化合物有关，其中的很大比例是可以预防的。肿瘤的预防比治疗更有效。大鼠可用于化学致癌物的鉴定。,实验老年学研究,老龄鼠：超过50%存活率年龄的大鼠很多与年龄相关的学习与记忆行为的观察，都是用大鼠研究
24、获得的。,6.心血管研究,高脂大鼠高血压动脉粥样硬化自发性：Wexler在几个重复交配繁殖的大鼠品系中，描述了在主动脉弓和其主要分枝的动脉粥样硬化斑块。实验诱导模型正常血压大鼠可抵抗严重动脉粥样硬化斑块的形成SHR 大鼠在高脂饲料条件下对动脉粥样硬化易感。,免疫学研究,NOMENCLATURE Crl:ZUC(Orl)-LeprfaORIGIN The spontaneous mutation“obese”(Fatty)was found in the 13 M rat stock of Sherman and Merck,by Doctor Lois Zucker,Harriet Bird
25、Memorial Laboratory,Stow,Massachusetts 01775,USA,in 1961.The strain was introduced in Orlans at CSEAL,France in 1970COAT COLOR agoutiNOMENCLATURE Crl:ZUC-LeprfaORIGINThe obese of fatty condition appeared in the 13M strain maintained at the Laboratory of Comparative Pathology of Theodore and Lewis Zu
26、cker in Stow,MA,USA.Research colonies were established at many institutions from this nucleus colony.To Charles River USA in 1985 from a research colony maintained at a pharmaceutical colony.COAT COLORFour principal coat color variants:1 predominantly brown,2 brown and white dilute,3 predominantly b
27、lack,4 black and white.,LOU 大鼠:单克隆抗体的生产ZUC 大鼠:胶原诱导的关节炎,8.营养学研究体重在50到 60 gm 的幼龄大鼠生长迅速，有时一天能长5 to 6 g，大约为体重的10%，而且会持续快速生长至 200 to 300 g。这导致体内营养贮存被大量稀释，因此极易产生各种营养缺乏。如VD.AA,Vit,和矿物质等的缺乏。,9.遗传学研究人类遗传性疾病的研究毛色遗传和变异,.主要品种品系,A.小鼠1、近交系2、远交群（封闭群）3、突变系4、杂交F1代（杂交群）5、基因修饰小鼠,Strain Details,Appearance:Black.,1.1 C5
28、7BL小鼠,1、近交系,C57 Mice from The Jackson Laboratory,leaden(grey),brown,black,black,black,black,C57BL/6 Is now probably the most widely used of all inbred strains.,origin,non-albino(aaBBCC),female 57,black,substrains,C57BL/6J,C57BL/10J,C57BL/10SnJ,C57BL/6NJ,C57BL/6JEiJ,C57BL/10SxJ,C57BL/6By,C57BL/6ByJ,C
29、57BL/10ScNJ,C57BL/10ScSnJ,C57BL/10WtRkJ,C57BL/6HaJ,BL,57,C,除了特殊用途裸鼠，肿瘤Baggs白化小鼠，单克隆抗体生产 Black-6 可用于任何用途实验完成DNA测序的第2种哺乳动物Oct.5,2002会议，没有任何异义地选择原因，广泛使用，繁殖能力强widespread use among the research community and favorable breeding characteristics,特点,肿瘤发生率低,噬酒,迟发性听力丧失,吗啡成瘾倾向置于热盘上，B6最先避开，到边缘不停止对冷也很敏感，许多镇痛药不起作用
30、疼痛实验常选用雄性动物，避免性周期影响运动能力强，旋转，响尾免疫系统功能比野生鼠低下品系特有的理毛现象严重皮肤炎（Myobia musculi）强烈搔痒，导致自我损伤甚至死亡，脱毛,饮食诱导的动脉粥样硬化,方法:动脉粥样硬化饲料喂养（1.25%胆固醇,0.5%胆酸和15%脂肪）14 周斑块 大动脉横切斑块在4500 到 8000 um2 之间 相关基因:Ath1 to Ath8.位于染色体1,3,5 和11 上，与胆固醇-7-a-羟化酶和HDL水平的协同表达变异相关联。,饮食诱导的糖尿病,方法:喂高脂饮食或仅仅给予高糖饮食5个月。特点：C57BL/6J 小鼠显示正常胰岛素敏感性，但胰岛素分泌量
31、、葡萄糖激酶活性下降。相关基因：Nnt gene Gluchos1（13号染色体）:编码核编码的线粒体质子泵，RT-PCR显示7-11外显子缺失，导致糖稳态控制下降，胰岛素分泌量降低。Gck gene Gluchos2(11号染色体)：第7外显子的第131号碱基发生C-to-G置换，无义多态性，导致葡萄糖激酶活性下降。,听力丧失,这是一个老年性相关的听力丧失基因Cdh23ahl,纯合突变品系,这一遗传背景导致小鼠渐进性听力丧失，常在10月龄发病。自发性听觉退化 螺旋器退化，自基底部高频区域，然后随着时间向顶部发展，因此噪声易导致耳聋。组织病理学改变 早期毛细胞的改变包括弯曲和融合，后期受影响的
32、树突细胞肿胀消失。主要基因:Cdh23ahl 位于Ch10，Cdh23钙粘蛋白基因第753号发生G to A 置换。,解剖特点,器官 肾脏脏器系数小 甲状腺大 海马小32%小鼠有副脾脏骨密度低细胞Peyers 结数量少骨髓造血干细胞少，但老化延迟。白细胞数量高，红细胞低。,来源,雌57，雄52，1921.亚系B6 和 B10形成，1937.C57BL/NCrl(B6C),Charles River，1974 B6 到中国实验动物研究所，1985。Olac,silbingsilbing,自发性突变B6:age hearing loss，Cdh23ahl conventional diabetes
33、，Nnt B10：LPS response weak，TLR lps-del,B6 与 B10,二者相似，不同的基因座位H9,Igh2 和 LvC57BL/10J 是很有价值的免疫学研究工具,Tlr4,toll-like receptor 4,缺失脂多糖反应缺陷 发生天然突变的两种小鼠 C3H/HeJ，点突变导致AA替换 C57BL/10ScCr,Tlr4 gene deficiency。Tlr4lps-n,其他 C3H和 C57BL/10 亚系普遍存在.,LPS，G-，细胞壁主要致病成分，导致宿主细胞因子失控性表达，严重的感染和多脏器损伤。对LPS产生耐受性，机体自身重要保护机制，同时也抑制
34、了炎症细胞因子的表达，不利于机体抵御微生物的入侵。理论和实际意义例，单核细胞再次暴露于LPS易导致耐受性产生。脓毒症及脓毒性休克存活患者中提取的单核细胞对LPS也具有耐受的特征，明显减轻“二次打击”带来的损伤，提高脓毒性休克患者生存率和改善预后。TLR靶点药物研究，热点干预TLR信号通路中某些环节，提高脓毒性休克及其他感染性疾病疗效,Strain DetailsAppearance:albino,携带对Friend 白血病B系病毒敏感基因Fv1b（B strain of leukaemia virus）,1.2 FVB小鼠,来源:远交群N:GP(NIH General Purpose)，NIH
35、 1935年建立的 Swiss 小鼠。使用受精卵原核大而明显，利于DNA的显微注射繁殖性能旺盛，窝产仔数多,毛色：取决于不同的亚系大部分携带白腹野鼠色基因(white-bellied agouti，Aw)有的携带白化（albino，c）青紫蓝（chinchilla,Cch）和/或粉红色眼睛稀释(pink-eyed dilution,p)基因。,起源 1928,Dunn,多种毛色宠物鼠群和Castle的青紫蓝色鼠群杂交获得。,1.3 129小鼠,129S1,亚系的命名表示方法是在原亲本品系名称的后面加一条斜线“/”，再在斜线下标上适当的亚系符号，亚系符号可分为两类。一类亚系符号是用研究人员或研究
36、机构名称的缩写英文字母，第一个字母须大写，随后字母要小写。另一类亚系符号是用阿拉伯数或小写英文字母作为亚系的符号。,Major groups of substrains:,Parental substrains(129P):derived from the original parent strain由原始的父母代繁衍而得(命名为P)；Steel substrains(129S):derived from a congenic strain made by outcrossing to introduce the steel mutation 通过远交引入steel突变的同源导入系繁衍而得(命
37、名为S)；,该小鼠品系由Jackson实验室的L.C.Stevens在研究工作中得到，命名为129S2/Sv。二十世纪70年代L.C.Stevens将该品系引入到法国巴斯德研究所J.L.Guenet的实验室Pasteur Inst，命名为129S2/SvPas。1998年11月Charles River引入该品系，命名为129S2/SvPasCrl。2002年维通利华从Charles River引入第8代核心群，命名为129S2/SvPasCrlVr。129S2的基因型为Aw/Aw，表型为white(or light)-bellied agouti,129S2/SvPasCrlVr,Major
38、 groups of substrains:,“Teratoma substrains(129T):derived from the 129 congenic that originally carried the teratoma mutation 自身带有畸胎瘤突变（teratoma mutation）的同源导入系繁衍而得（命名为T）；X substrain(129X):genetically-contaminated substrain 基因污染的亚系（命名为X）。revision of the nomenclature of this group of strains,1.4 BALB
39、/c：白色，1923年培育近交系，1979年从美国引入中国。特性:乳腺癌发病率低，但当用乳腺肿瘤病毒诱发时发病率增高；肺癌发病率雌性26%，雄性29%；相对血压较高，多有心脏损害，常发动脉硬化；对放射线照射极为敏感；生产性能良好，所需饲料中蛋白质含量要求高。常用于单克隆抗体与免疫学研究。,1.5 C3H野生色，1920年白化雌鼠与乳腺肿瘤高发DBA系雄鼠杂交，再经20代以上近交培育而获得。1985年从美国引入中国。主要特性：乳腺癌发病率高，6-10月龄雌鼠乳腺癌自然发生率达85-100%，14月龄肝癌发生率为85%。补体活性高，干扰素产量低。血液中过氧化氢酶活性高，雄鼠对氨气、氯仿、松节油等甚
40、为敏感，死亡率高。对狂犬病毒敏感，对炭疽杆菌有抵抗力。主要用于肿瘤学、生理学、核医学的研究。,1.6 DBA 淡灰色，1909年在毛色分离实验中建立，为最古老的近交系小鼠。1929年在亚系间进行杂交，建立了两个亚系：DBA/1、DBA/2DBA/1系：抗DBA/2系所生长的瘤株；P1534瘤株的生长率为50%；一年以上雌鼠乳腺癌发生率为75%；对结核菌敏感。对疟原虫感染有抵抗力；对鼠伤寒C5敏感；老龄雌鼠心脏都有钙质沉着。,DBA/2系：对大部分DBA/1系的瘤株有抗性，但黑色素瘤S-91在两亚系小鼠中均能生长；自发淋巴瘤；雌鼠乳腺肿瘤发生率为：繁殖鼠66%，处女鼠3%；36日龄小鼠听源性癫痫
41、发作为100%，55日龄后为5%；血压较低，心脏有钙质沉着；对疟原虫感染和鼠伤寒C5有抵抗力；嗜酒精性低；红细胞计数高。雄鼠接触氯仿和乙二醇的氧化物，以及维生素K缺乏时，死亡率高。主要用于肿瘤学、遗传学 和免疫学研究。,来源起源于:Swiss 小鼠白化小鼠 2 7non-inbred stock,in Switzerland.1926年，美国洛克菲勒研究所1948年,美国癌症研究所，Institute for Cancer Research(ICR).1959 年到Charles RiverCD-1（ICR），并注册商标 CD-1,2.1 ICR小鼠,2、远交群（封闭群）,CD-1：是ICR小
42、鼠的升级替代品系。ICR小鼠因不同地域饲养而引起的不同封闭群之间的差异，Charles River将世界各地繁殖的CD-1种群按计划定期轮换，形成了具有国际遗传学标准的CD-1 IGS（International genetic standard）小鼠。这也是CD-1小鼠特有的优势毛色：A,B,c应用：一般用途模型，安全性和有效性试验，老年学，外科模型，假孕小鼠,CD-1,该小鼠是国际通用的封闭群小鼠,我国从美国、日本、英国、瑞士等国引进的ICR，各群体之间在遗传特性方面不可避免地出现了一些差异，在应用时应注意。,肿瘤研究是ICR小鼠的重要用途所在。例如：华蟾素与紫杉醇合用对S180小鼠移植瘤
43、作用的实验研究,ICRSwiss,1926,美国Rockfeller研究所从瑞士引入白化小鼠培育成瑞士种Swiss小鼠。ICR,Hauschka用Swiss小鼠群以多产为目标，进行选育，Institute of Cancer Researcch分送各国饲养实验，各国称为ICR.KM小鼠,1944年3月17日,汤飞凡从印度Hoffkine研究所引进Swiss小鼠，饲养在中国昆明中央防疫处.,KM小家鼠 Swiss Mpi-1有 有 很少见Es-10有 有很少见Gpt-1无Thy-1有 无无Es-2有 无无Es-10有 无无下颌骨形态遗传分析结果说明,来源于Swiss mice种的NIH 鼠与KM
44、 鼠有明显的差异。可能KM 鼠已经父源污染。,五个昆明小鼠封闭群遗传生化位点比较研究Comparative Studies on the Genetic Biological Markers of Five Closed Colonies of Kunming Mice岳秉飞,刘双环,刘殿峰,胡卫平,章根木,王珑,邢瑞昌 测定Es3等十三个生化位点的基因型分布.结果不同昆明小鼠种群之间存在差异,需要进一步标准化.,Main strains and stocks,A.大鼠1、近交系2、远交群（封闭群）3、突变系,Fischer 344 F344/N大鼠：1926年由哥仑比亚大学肿瘤研究所培育，白
45、色，我国从NIH研究所引进。用于毒理肿瘤、生理学研究。Brown Norway,1、近交系,WistarSprague-DawleyLong-Evans,2、远交群（封闭群）,Wistar研究所为纪念医生Dr.Caspar Wistar(1761-1818)而命名。自1906年买来大鼠开始饲养。1918年因棉酚中毒导致大鼠死亡，从外部买进开始饲养，成为Wistar大鼠。,远交群Wistar 大鼠,威斯康森大学物理化学家Robert Worthington Dawley(1897-1949),将其妻名组合命名。雄性：体型大，有活力，半白色 雌性：白色，可能是Wistar大鼠 子代和雄性回交7代后
46、近交，选10只培育。选择性状为高泌乳力，高生长速度，有活力，气质好，对三氧化砷有高抵抗力。,Rats,远交群 Sprague-Dawley，SD 大鼠,Comparison Between Sprague-Dawley and Wistar Rat In-Vivo Pharmacokinetics and In-Vitro Metabolic Stability with Selected Compounds,2009 AAPS Annual Meeting and Exposition 11/7/2009-11/12/2009.Tracks:Contributed Papers:Pharma
47、cokinetics/Pharmacodynamics/PreclinicalDate/Time:Thursday,November 12,2009 8:00 AM-12:00 PM,基于6 种化合物的体外代谢稳定性和体内药代动力学研究显示，SD 大鼠和 Wistar 大鼠之间没有显著差异。,Lipoprotein lipase in developing rat tissues:differences between Wistar and Sprague-Dawley rats,Biol Neonate.1993;64(5):295-303.Galan X,Llobera M,Ramrez
48、I.SourceDepartment de Bioqumica i Fisiologia,Facultat de Biologia,Universitat de Barcelona,Espanya.Abstract,SD大鼠和Wistar大鼠的脂蛋白脂酶活性，除了在棕色脂肪组织和肺脏中有细微差别外，在肝脏中也表现出极显著差异。脂蛋白脂酶的调控，SD大鼠和Wistar大鼠有明显不同。,Endocrine differences between the Wistar and Sprague-Dawley laboratory rat:influence of cold adaptation,Hor
49、m Metab Res.1983 Oct;15(10):491-8.Khn ER,Bellon K,Huybrechts L,Heyns W.Abstract,SD大鼠的生长速度，饲料转化率和摄食量较Wistar大鼠高。但非临床长期毒性和致癌性研究发现，SD大鼠的死亡率较Wistar大鼠高，因此大部分研究转向使用Wistar大鼠。,Brattleboro.Diabetes Insipidus Gunn.Jaundice(Hereditary Hyperbilirubinemia)Nude.T-cell deficiency Obese SHR.Hyperproteinemia and hype
50、rtension Zucker.Autosomal recessive obesity GEPR.CNS seizure-prone,3、突变系,.饲养管理技术要点,IVC屏障环境屏障环境+IVC,A.小鼠的一般饲养管理、饲喂：喂全价颗粒状饲料，保证小鼠营养需要，饲料中蛋白质的 含量应在20%25%，不同品系小鼠对饲料组成要求有一定 差别。要注意有些小鼠的品系对营养的特殊要求。小鼠对过量维生素敏感，尤其是妊娠小鼠会出现繁殖紊 乱和胚胎畸形。小鼠属于杂食性动物，胃容量小，有随时采食的习性，夜 间更为活跃。采取“少量勤添”的原则，保证随时有料。,小鼠的饲料消耗量，随着生长发育和生产繁殖的阶段 不同
