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1、慢性肾脏病的心血管并发症危险因素及其防治进展,主要内容,1.流行病学2.CKD患者CVD危险因素及致病机制3.CKD患者CVD综合防治,1.流行病学,随着人口老龄化及生活节奏的加快，高血压病、2 型糖尿病、代谢综合征等疾病的发病率亦逐年上升，从而导致近年来慢性肾脏疾病的流行，CKD 患者发展成终末期肾病(ESRD)，最终不可避免地加入到维持性血液透析(MHD)者的行列。尽管透析技术已经有了飞速的发展，终末期肾病患者的存活率也有了很大的提高，但随之而来的血液透析患者诸多并发症尤其心血管疾病(CVD)并发症却极大地影响了这一特殊人群的生活质量。,CKD 患者是发生CVD 的高危人群。CVD 是CK
2、D 患者死亡的首位原因。开始透析治疗时，75%CKD 患者已伴有左室肥厚(LVH)至少50%患者合并CVDMHD 患者中80%存在不同程度及类型的心血管并发症，其中以充血性心力衰竭最常见CVD 所致的死亡占ESRD 总病死率的45%50%，其病死率高出一般人群10 20 倍。据中华肾脏病学会透析移植登记报告，我国透析患者约51%死于心、脑血管疾病。全国5 个地区7 所三级甲等医院收治的1239 例CKD 患者调查结果显示，冠状动脉粥样硬化性心脏病的患病率为16.5%，LVH 为58.5%，慢性心力衰竭为27.7%，脑卒中为5.6%。糖尿病CKD 患者与非糖尿病CKD 患者，冠状动脉粥样硬化性心
3、脏病患病率分别为40.4%和13.1%，脑卒中患病率为21.1%和3.4%，差异显著。,2.CKD患者CVD危险因素及致病机制,心血管疾病（CVD）正在成为慢性肾脏病(CKD)患者的常见并发症和首要死亡原因,传统的心血管危险因素和非传统危险因素在CKD 患者CVD 并发症的发病中占据着相当重要的位置重要的地位。,传统的心血管危险因素：男性年龄家族史吸烟肥胖血脂紊乱高血压等传统危险因素显然不能解释其全部的发病机制,非传统危险因素肾素-血管紧张素系统激活氧化应激、高同型半胱氨酸血症蛋白尿钙磷代谢紊乱贫血慢性微炎症状态等透析相关的特异性危险因素，如L-肉碱缺乏、动静脉内瘘、透析膜生物不相容性、透析不
4、充分等，下面就CKD 患者常见的非传统心血管危险因素及其致病作用做较详细的阐述,1 肾性贫血及铁过多,贫血是CKD 患者CVD 的危险因素血红蛋白每下降5g/L，LVH的危险性上升32%，心肌缺血发生增加3-6倍；贫血还可导致血浆黏度、外周阻力、红细胞计数降低，静脉回心血量增加；血红蛋白水平和氧运输能力的下降可使交感神经活性增高，进而增加心率和静脉张力，而静脉张力的增高使回心血量及心抑血量增加，引起最初的适应性左室肥厚（LVH），随后若贫血未纠正则发生失代偿性LVH，最终导致心衰的发生。,造成贫血的主要原因促红细胞生成素(EPO)生成不足慢性失血铁和叶酸不足红细胞寿命缩短急性或慢性感染等,血清
5、铁蛋白水平是反映机体铁贮备的一个指标。结合在铁蛋白上的铁能够催化高反应性活性氧的形成，引起脂蛋白的氧化修饰，参与动脉粥样硬化的发生。流行病学调查提示过高的血清铁蛋白水平增加冠状动脉疾病和心肌梗死的风险。,2 钙-磷-甲状旁腺轴功能异常,冠状动脉钙化在普通年轻人群中并不常见，却广泛存在于许多年轻的CKD 患者中血管钙化有血管中层钙化和内膜钙化两种类型，血管内膜钙化是在动脉粥样硬化斑块基础上形成的目前认为血管钙化涉及许多促进和抑制钙化的因素，如：钙磷代谢紊乱血清甲状旁腺激素水平异常维生素D3以及受体基因异常高同型半胱氨酸血症氧化应激基质Gla蛋白和骨保护素骨桥蛋白胎球蛋白A 表达水平异常等其中，高
6、血磷是引起心血管钙化的关键因素。,研究证实血磷水平增高是非糖尿病血液透析（MHD）患者晚期动脉硬化显著的独立危险因素。透析患者的资料后指出，高磷血症是血管钙化特别是冠状动脉钙化的独立危险因素。钙化防御是慢性肾衰竭继发性甲状旁腺功能亢进患者发生的一种小血管病变，又称为钙性尿毒症性小动脉病。其病因主要有血甲状旁腺激素升高、高磷血症及血清钙磷乘积增高，而钙磷乘积增高可能是导致钙化防御的主要原因。钙化防御患者多死于败血症或缺血性疾病。,3 高同型半胱氨酸血症,同型半胱氨酸(Hcy)为含硫非必需氨基酸，是体内蛋氨酸代谢的中间产物，多以血浆蛋白结合或自身聚合形式存在，仅1%以游离形式存在于循环中，故透析只
7、能清除部分游离Hcy。血浆总同型半胱氨酸(tHcy)浓度升高是动脉粥样硬化性疾病的又一个独立危险因素。目前已知tHcy可通过途径诱导动脉粥样硬化的发生损害血管内皮功能促进血小板激活诱导平滑肌增殖促发脂质过氧化增加肝细胞胆固醇合成等。,高tHcy血症在CKD 早期就存在，而到了CKD晚期其值增高更为显著，尤其是有动脉闭塞病史的患者。透析患者几乎90%出现高tHcy 血症，是正常人群的33 倍。Hcy 每增加1mol/L，CVD 的危险性就增加6%。CKD 有许多导致高tHcy 血症的原因，包括再甲基化循环活性降低、血清叶酸和B 族维生素摄入降低以及肾脏清除Hcy和胱氨酸能力的降低等。,4 L-肉
8、碱缺乏,L-肉碱主要来自肉类食物，也可在肝脏由赖氨酸合成。主要生理功能是将长链脂肪酸从胞质转运至线粒体内进行氧化，产生三磷酸腺苷，在心肌和骨骼肌等组织的能量代谢中起着极其重要的作用。正常情况下，L-肉碱可从肾小球自由滤过，90%的游离L-肉碱被肾小管重吸收。维持性血液透析患者每次透析后血清游离L-肉碱下降70%75%，加之摄入不足，体内合成减少，因此血液透析患者普遍存在L-肉碱缺乏。,临床上用左卡尼汀治疗，可通过提高心肌组织L-肉碱水平及改善脂肪酸氧化代谢，改善血透患者的心功能，增加射血分数，并且原有心肌收缩功能越差，对L-肉碱反应就越好。此外还可改善脂质代谢紊乱、胰岛素抵抗，改善骨骼肌代谢，
9、纠正肾性贫血、氧化应激和炎症状态等，并可改善透析患者的多种并发症，如透析中低血压、心律失常、心排血量下降以及骨骼肌痉挛等。,5 营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征,近年来营养不良-炎症-动脉粥样硬化综合征概念的提出，旨在强调慢性肾衰竭患者肾功能的损害与炎症、营养不良以及动脉粥样硬化综合征之间的密切联系。营养不良在终末期肾病（ESRD）患者中发生率可达30%60%营养不良和低蛋白血症作为典型的逆流行病学现象已被证实是终末期肾病患者死亡的重要危险因素和预测因子。,慢性肾衰竭患者存在免疫功能缺陷，在此基础上慢性透析时血管或腹膜通路、透析材料的不相容性、透析液的污染、反复细菌和病毒感染、内毒素血症等因
10、素，可引起一系列的炎性反应特别是单核细胞及补体的活化，释放大量炎性介质如白细胞介素6、C 反应蛋白等，可导致机体处于慢性炎症激活状态并出现营养不良炎性介质可通过炎症机制导致内皮细胞损伤和功能紊乱，促进动脉粥样硬化的发生发展。,6 晚期糖基化终产物,晚期糖基化终产物(AGEs)与心血管并发症的关系已被大量研究证实。AGEs的降解产物主要经肾小球滤过，且能被近端肾小管重吸收和分解，肾功能不全时在体内蓄积。尿毒症患者动脉组织中AGEs 水平比正常人高，其存在于增厚的血管内膜中。,AGEs 的致病作用与细胞表面的受体系统密切相关，其中最重要的是晚期糖基化终产物受体。通过与不同细胞组织的晚期糖基化终产物
11、受体结合并启动受体后信号转导，AGEs 能够与羰基化的胶原等结构蛋白交联，降低动脉管壁顺应性AGEs能促进单核/巨噬细胞的活化，进而促进泡沫细胞的形成，促使动脉粥样硬化发生AGEs 促进血管平滑肌细胞分化增殖，刺激多种细胞因子的产生AGEs 还能消耗一氧化氮，使依赖一氧化氮的血管扩张机制受损，引起血管功能异常。,3 CKD患者CVD 综合防治,1 饮食治疗,低蛋白饮食可减少尿毒症毒素产生，减轻尿毒症症状;改善胰岛素抵抗，控制高胰岛素血症;减少蛋白尿排泄，延缓肾损害进展;减轻慢性肾衰竭并发症，如代谢性酸中毒、高磷血症等。加用酮酸钙制剂，在体内转氨酶作用下能与氮结合生成相应的10 种氨基酸(8 种
12、必需氨基酸及组氨酸和酪氨酸)，其钙盐形式还有利于高磷血症及继发性甲状旁腺功能亢进。低盐饮食(6g/d)可减轻口渴感，有利于容量及血压控制。,2 降压治疗,降压治疗可延缓肾功恶化及减少CVD 并发症的作用，CKD患者靶目标值至少130/80 mm Hg。其中二氢吡啶类CCB降压效果突出、临床应用也广泛；而ACEI和ARB类药物则具有明确的减轻蛋白尿和延缓肾功能恶化等独特的肾保护作用；除此之外受体阻滞剂和受体阻滞剂在CKD患者中亦有应用但必须注意其禁忌证并合理使用，避免医源性肾损害。,3 纠正肾性贫血,推荐治疗靶目标为血红蛋白110120g/L，最高不应超过130g/L;血细胞比容为33%36%。
13、除EPO外，近年已有2个新型红细胞刺激剂应用于临床:新红细胞生成刺激蛋白，又称达依泊汀。其血浆半衰期约为人类重组促红细胞生成素的3 倍，皮下注射时半衰期更长，每周皮下或静脉给药1次，推荐初始剂量0.45g/kg。连续红细胞生成受体激活剂，能与EPO受体结合刺激EPO产生，而后从受体上解离，解离后又再次与受体结合，刺激EPO 产生，如此结合与解离反复，导致EPO连续生成。因此，可每34 周静脉或皮下给药1次。,4 纠正钙磷代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进,K/DOQI指南推荐血清甲状旁腺激素300ng/L的CKD 患者应采用活性维生素D3治疗。近年推出了一些防治继发性甲状旁腺功能亢进及钙磷代谢异
14、常的新型药物。Cinacalcet是第一个被FDA 批准用于CKD患者的钙敏感受体促进剂(拟钙剂)，可提高甲状旁腺钙敏感受体的敏感性，显著降低血清甲状旁腺激素和血钙浓度，并持续减少钙磷乘积。但能否成为一线用药尚需临床试验进一步证实。新型磷结合剂为非钙非铝结合剂。盐酸司维拉姆为4价胺离子交换树脂，其不仅降磷效果与含钙磷结合剂一样，还能降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度脂蛋白胆固醇，且不会导致高钙血症，但药物使用剂量大，价格较高。含镧的磷结合剂(如碳酸镧和聚苯乙烯磺酸镧)是最新推出的磷结合剂，具有效果好、不良反应少的特点，理论上较为理想，但目前仍缺乏大量临床应用资料。,5 纠正血脂紊乱、
15、高Hcy 血症、胰岛素抵抗，补充L-肉碱等其他措施,血清低HDL-C和高TG水平型血脂紊乱似乎是应用贝特类的传统适应证，然而需要注意的是贝特类或其活性代谢物在肾衰竭患者容易蓄积，甚至可引起横纹肌溶解。而他汀治疗肾脏疾病患者则可防止其进展及预防并发症(如减少蛋白尿/肾小球滤过率下降，减少心血管事件)。,同时，建议所有终末期肾病患者常规口服叶酸(515mg/d)同时服用甲钴胺500g/d 和维生素B6(10mg/d)治疗以降低高tHcy 血症，减少CVD 并发症。透析后建议常规补充左卡尼汀以改善脂质代谢、提高心功能。对于严重胰岛素抵抗导致明显糖耐量减退者可酌情选用胰岛素增敏剂，但应避免应用二甲双胍，因其在肾功能减低患者中排泄减少容易蓄积，可能导致致命的乳酸酸中毒;必要时选择胰岛素或其类似物治疗，但应注意减量(肾脏降解减少);若糖化血红蛋白仍控制不佳，请专科医师会诊。,4 结语,对于CKD 患者来说，无论肾功能轻度减退，还是已经接受了血液透析，心血管疾病都是其常见而致命的并发症，前者多见于冠状动脉粥样硬化性疾病(如心绞痛、心肌梗死、猝死等)，后者高血压、慢性心力衰竭、心律失常等可能更常见；识别CKD 患者传统的和非传统的CVD 危险因素，早期予以综合的防治措施，对于改善CKD 患者长期生活质量具有非常重要的意义；加强对CKD 本身的管理则是实现这一目标的基础。,谢谢！,
