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1、1,抗心律失常药物治疗进展,中国医学科学院 阜外心血管病医院戴研 陈柯萍,2,心律失常药物治疗历史,1918年奎尼丁用于治疗心律失常50年代普鲁卡因酰胺60年代利多卡因、受体阻滞剂、维拉帕咪70年代胺碘酮80年代普罗帕酮、英卡胺、氟卡胺的广泛应用，类药物发展达到顶峰90年代CAST试验，划时代的里程碑类抗心律失常药,3,心律失常抑制试验（CAST）,目的：观察抑制陈旧性心肌梗死患者的心律失常是否降低死亡率2371例进入开盲筛选阶段，心律失常得到抑制的1913例患者进行随机双盲安慰剂对照试验随访：平均9.7个月心律失常死亡：氟卡尼、英卡尼：4.5%安慰剂：1.2%总死亡率：氟卡尼、英卡尼：7.7
2、%安慰剂：3.0%,4,心律失常的治疗原则,有严重症状有预后意义,治疗，否则不需治疗,5,抗心律失常药物有效性、有限性,IA 类药物-抑制室性心律失常，但对有器质性心脏病的患者禁忌，因为致心律失常的危险增高IB类药物-不建议在急性心肌梗死（AMI）时预防性应用利多卡因，而对血流动力学稳定的宽QRS心动过速在使用利多卡因之前，先用胺碘酮或普鲁卡因胺Ic 类药物一般不用来治疗有器质性心脏病患者的房性快速心律失常或室性快速心律失常III类药物：较I类药物有效，但有明显副作用,6,负性肌力作用致心律失常作用临床试验（CAST、CASH和MUSTT试验）显示IC类药物增加发生致命的猝发心血管事件危险因此
3、，在有心肌梗死或有持续性室性快速心律失常病史的患者是禁忌若无器质性心脏病，氟卡尼和普罗帕酮致室性心律失常的发生率较低心外毒副作用：胺碘酮,抗心律失常药物的副作用,7,抗心律失常药物的不良反应,胺碘酮 甲状腺功能低下（7.0%）甲状腺功能亢进（1.4%）肺纤维化（1.6%），最为严重 周围神经病变（0.5%）心动过缓（2.4%）肝功异常（1.0%）,8,索他洛尔致心律失常作用十分突出成人应用时，Tdp发生率24男性发生率 1.9，女性4.1%女性和剂量320mg/d是预测Tdp发作的最强烈的危险因素 建议在医院开始治疗,抗心律失常药物不良反应,Circulation.1996;94:2535-2
4、541,9,传统抗心律失常药物评价,临床必不可少，却远不尽人意效果欠佳不良反应发生率较高,10,抗心律失常药物的进展,新的抗心律失常药物III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗维纳卡兰非抗心律失常药物的抗心律失常作用房颤的上游治疗,11,抗心律失常药物的进展,新的抗心律失常药物III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗决奈达隆维纳卡兰非抗心律失常药物的抗心律失常作用房颤的上游治疗,12,治疗房颤的新药III类药物,III类药物：伊布利特、多非利特和 决奈达隆伊布利特只能用于心律转复（TDP）指南推荐多非利特能用于心律转复和维持窦性心律，但中国没有此药决奈达隆是非常有希望的药物,13,决奈达隆的特
5、点,III类抗心律失常药物胺碘酮相似，但不含碘（没有甲状腺毒性）,Dronedarone(MW=593),O,O,O,N,(CH2)3,C4H9,C4H9,C4H9,CH3SO2NH,14,决奈达隆：多通道阻滞剂,Kathofer S,et al.Cardiovasc Drug Rev 2005;23:217-30 Wegener FT,et al.J Cardiovasc Electrophysiol 2006;17 Suppl 2:S17-20,决奈达隆可用于节律控制和频率控制（致心律失常风险低）,15,药代动力学特点,吸收在健康人体中70%-94%吸收首过效应：生物利用度 约15%达峰时
6、间 3-5 小时(4-8 天达稳态)分布99%血浆蛋白(多数是白蛋白)代谢主要通过 CYP3A4代谢活性代谢产物 SR35021(效力降低3-10 x)排泄和清除84%通过肠道排泄半衰期 20-40 hrs,16,胺碘酮与决奈达隆的比较,17,ATHENA:入选和排除标准,Hohnloser SH,J Cardiovasc Electrophysiol 2008;19:69-73.,主要终点:CV 住院或死亡,18,ATHENA:心血管疾病住院率或死亡,Patients at risk:,Hohnloser SH,N Engl J Med 2009;360:668-78.,19,ATHENA:
7、全因死亡率,Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH,N Engl J Med 2009;360:668-78.,Months,0,2,4,8,10,6,Cumulative Incidence(%),6,12,18,24,30,0,HR=0.84,p=0.18,Patients at risk:,20,ATHENA:心血管死亡率,Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH,et al.N Engl J Med 2009;360:668-78.,Patients at risk:,Months,Cumulative In
8、cidence(%),6,12,18,24,30,0,HR=0.71,p=0.03,21,ATHENA:心血管疾病住院率,Mean follow-up 21 5 months.Hohnloser SH,N Engl J Med 2009;360:668-78.,Patients at risk:,Months,Cumulative Incidence(%),6,12,18,24,30,0,26%reductionin relativerisk,0,2.5,5.0,7.5,HR=0.74,p0.001,22,ATHENA：降低卒中发生率,在充分接受包括抗血栓治疗在内的标准治疗的心房颤动或心房扑动
9、患者中，决奈达隆 与安慰剂相比可使中风（缺血性或出血性）风险降低34%（中风事件分别为46对70；p=0.027）,23,ANDROMEDA试验设计,研究目的：决奈达隆是否能降低心衰患者的住院率和死亡率多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验计划入选1000例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者主要终点是全因死亡或因心衰住院的复合终点,24,ANDROMEDA试验方法,入选了627例收缩性心衰或严重左心室功能不全的住院患者310例患者服用决奈达隆（400mg bid）317例服用安慰剂因为安全问题而提前结束,25,ANDROMEDA试验结果,随访2个月时，决奈达隆组的25例患者（8.1%）死亡
10、，安慰剂组的12个患者（3.8%）死亡（HR 2.13；95%CI为1.074.25；P0.03）决奈达隆组死亡率的增加主要与心衰加重有关。两组的主要终点无显著性差异与安慰剂组相比，决奈达隆组患者的肌酐浓度显著增加,26,在严重心衰及左室收缩功能受损的患者中应用决奈达隆可使早期死亡率升高早期死亡率升高的原因尚不清楚该试验有另外三个发现决奈达隆增加的死亡主要是心衰导致的死亡在左室收缩功能受损最严重的患者中，应用决奈达隆的患者死亡风险最高应用决奈达隆导致因心衰的住院率轻度增高,ANDROMEDA试验结论,27,ANDROMEDA:随机分组至死亡的事件,28,两个试验的差异,ATHENA试验评估在A
11、F/AFL病人中的药效与安全性，病人中71%没有心力衰竭，29%有稳定的心衰并处于NYHA I-III级决奈达隆降低心血管疾病住院率和死亡率复合终点达24%(p0.001)ANDROMEDANYHA II/III级的患者，仅25%有过AF/AFL病史ANDROMEDA研究的意义，证实决奈达隆不应用于心衰和左室收缩功能受损的患者,29,PALLAS试验,目的：对于合并心血管危险因素的永久性房颤患者，决奈达隆能够降低主要心血管事件多中心的、安慰剂对照的、随机双盲试验计划入选10,800例永久性房颤患者，年龄超过65岁，合并心血管危险因素者主要终点：中风、心梗、体循环栓塞及心血管原因导致死亡的联合终
12、点结果：入选3632例患者后，试验因药物组心血管事件增加而提前终止,30,PALLAS试验结果,N Engl J Med 2011;365:2268-76,31,PALLAS试验结果,32,PALLAS试验结果,33,决奈达隆小结,新型的抗心律失常药物，是多通道阻滞剂电生理特性与胺碘酮相似，但不含碘，因此不会引起与碘相关的不良反应决奈达隆对QT间期影响很小，尚未发现有致心律失常作用FDA批准用于治疗非永久性房颤（ATHENA试验）决奈达隆不应用于严重心衰和左室收缩功能受损的患者（ANDROMEDA研究）,34,维纳卡兰的特点,主要阻断心房特异性超快延迟整流钾通道（IKur），具有心房选择性作用
13、和较弱的心室复极化作用可阻断多种离子通道（K+，Na+通道）药物浓度与剂量呈线性关系；通过CYP2D6代谢,35,维纳卡兰对阵发性房颤的急性转复作用,方法：病例选择：从维纳卡兰III期临床试验（ACT1,2,3,4）中筛选房颤时间小于7天的患者，分为缺血性心脏病和非缺血性心脏病两组比较维纳卡兰与安慰剂对两组患者转复房颤的有效性,Torp-Pedersen C,et al Int J Cardiol.2011 Nov 21,36,维纳卡兰的急性转复作用,37,维纳卡兰对心房扑动的急性转复作用,III期临床试验，随机、双盲、安慰剂对照研究方法：60例心房扑动持续3小时以上，小于45天的患者，以2:
14、1随机分配至药物组和安慰剂组终点：给药90分钟内转复为窦性心律结果：两组间无统计学差异,AJ Camm,et al.Europace 2012,Jan.19,38,抗心律失常药物的进展,新的抗心律失常药物III类抗心律失常药物：主要用于房颤治疗维纳卡兰非抗心律失常药物的抗心律失常作用房颤的上游治疗（Upstream）,39,概 述,作用原理房颤传统抗心律失常药物治疗不能有效维持窦律，其原因可能在于炎症和纤维化引起的结构性心房重构上游治疗因干预结构重构而有可能有效维持窦律定义上游治疗是治疗房颤的非离子通道靶点新型药物治疗策略，减少心房结构重构、肥大、扩张、纤维化，并可能帮助改善房颤持续状态的基质
15、,40,上游治疗包括哪些？,上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物血管紧张素转换酶抑制剂ACEI血管紧张素受体阻断剂ARB他汀类鱼油其他,41,上游治疗包括哪些？,上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物血管紧张素转换酶抑制剂ACEI血管紧张素受体阻断剂ARB他汀类鱼油其他,42,上游治疗的作用,房颤的一级预防，降低房颤新发率有项荟萃分析表明，能够减少房颤发生约这些益处可能与左室收缩功能减低的改善有关，因为在心衰不明显的病人减少房颤发生的作用不明显房颤的二级预防，降低房颤的复发率研究表明，阵发性房颤患者同时加用普伐他汀和依那普利联合抗心律失常药物在维持窦律上更为有效,43,ACTIVE I 研究
16、目的,研究目的：评价厄贝沙坦150-300mg/d对房颤患者预防血管事件的作用入组标准：收缩压大于等于110mmHg并且没有明确应用ARB的指征所有病人已经入组ACTIVE或者ACTIVE研究，但未用ACEI有高危血管事件的证据,44,ACTIVE I研究方法,共入组9016例房颤患者，35个国家参与了此项研究，平均随访4年是迄今最大规模的应用ACEIARB进行的有关房颤的研究在ACTIVE A和ACTIVE W的基础上应用厄贝沙坦每日150-300mg与安慰剂对照进行的研究，随访接近年,45,ACTIVE I 研究结果,研究终点一级复合终点：中风心肌梗死其他血管事件死亡二级复合终点：中风心肌
17、梗死其他血管事件死亡因心衰而住院研究结果一级复合终点即中风心肌梗死其他血管事件死亡与安慰剂对照没有统计学差异（=0.1222）二级复合终点与安慰剂对照明显降低（=0.015），病人因心衰而住院减少14%,46,厄贝沙坦对房颤合并高血压患者的心脑保护作用显著降低心衰住院风险14%（P=0.018）降低卒中、短暂性脑缺血发作（TIA）和非中枢神经系统（CNS）栓塞复合终点13%（P=0.024）减少11%的心脑血管事件复发（P=0.016）减少患者心血管病住院次数（P=0.003）及天数（P0.001）患者对厄贝沙坦耐受性良好，其安全性与安慰剂相似,ACTIVE I 研究结果,47,ACTIVE
18、I 研究结果,48,ACTIVE I 研究结果,49,ACTIVE I 研究结果,50,患者在充分抗凝或抗血小板治疗以及血压控制良好的基础上，加用厄贝沙坦仍显著降低心脑血管事件风险心衰住院风险降低14%卒中、TIA和非CNS栓塞复合终点降低13%心脑血管事件复发降低11患者因心血管病住院次数和天数减少房颤防治的优化策略应多途径、全方位综合管理,ACTIVE I 研究结论,51,上游治疗包括哪些？,上游治疗包括：调节非离子电流靶点的药物血管紧张素转换酶抑制剂ACEI血管紧张素受体阻断剂ARB他汀类鱼油其他,52,他汀类药物预防房颤,他汀类药物通过阻断肝脏胆固醇合成，并促进肝细胞表面LDL-C受体
19、的表达，可有效降低LDL-C，同时减少临床心血管事件的患病率和病死率除降脂作用外，他汀类药物对内皮、心肌功能、氧化应激、斑块稳定、炎症及血栓形成都有着直接的作用,53,他汀类药物预防房颤的可能机制,改善内皮功能：内皮功能损伤是房颤原因之一抗炎作用：炎症是影响房颤发生的重要因素抗氧化作用：氧化应激损伤房颤的发生机制之一神经激素调节：神经体液机制的参与可能会影响房颤的发生率研究表明，他汀类药物可以减少神经激素的活性，当同时使用AT-1受体拮抗剂可以联合抗氧化、抗炎症及抗纤维化进程,54,他汀类药物预防房颤的临床试验,目前针对他汀类药物预防房颤的临床研究很少，尚无大规模、随机、双盲的临床研究部分研究
20、结果提示他汀类药物对于房颤有预防作用，特别是减少房颤复律后复发的作用,55,Advancent注册研究,前瞻性、纵向、多中心、观察性注册研究对25 268例注册登记的左心室收缩功能减退患者进行亚组分析平均年龄66岁，平均左室射血分数31%71.8%患者有高脂血症，其中66.8%接受了调脂药物的治疗接受调脂治疗患者中，92%服用他汀类药物，98%服用他汀和（或）贝特类药物,56,Advancent注册研究结果,调脂药物治疗可以显著降低患者的房颤发病率并且其疗效与治疗前患者的血脂水平无关接受及未接受调脂药物治疗的高脂血症患者房颤发病率分别为25.1%及32.6%（P0.001）调脂药物对左心室收缩
21、功能障碍出现房颤风险的作用，是独立于降脂之外的效应,57,ARMYDA-3研究,ARMYDA-3研究：atorvastatin for reduction of myocardialdysrhythmia after cardiac surgery是近期进行的比较有力的他汀类药物对房颤预防作用的研究首次显示他汀类药物降低心脏手术后心血管事件危险的研究,58,ARMYDA-3研究方法,入选标准：术前无AF及他汀类治疗史、拟行心脏手术的患者200例，随机分组阿托伐他汀组101例安慰剂组99例药物治疗：所有患者均于术前1周（7日）开始服用阿托伐他汀每天40mg 或安慰剂试验终点：房颤发生,59,AR
22、MYDA-3研究结果,与安慰剂比较，阿托伐他汀组术后房颤发生率明显下降（35%vs.57%，P=0.003），阿托伐他汀治疗使发生房颤的风险降低61%（P=0.017）阿托伐他汀联合受体阻滞剂治疗可使发生房颤的风险降低90%（P0.0001），提示他汀与受体阻滞剂存在协同作用,60,理论上他汀类药物通过抗炎、抗氧化、改善内皮功能和神经激素调节等作用影响心脏的电生理、结构、自主神经功能及代谢过程，改善心脏基质，从而消除心律失常产生的基础，预防房颤发生临床研究他汀类药物可以减少心脏外科手术后以及心功能不全患者的房颤发生率及房颤复律后的复发率，具有较高的安全性,他汀类药物预防房颤的小结,61,小 结,心律失常的药物治疗进展在原有抗心律失常药物基础上的改进决奈达隆新的特异抑制心房离子通道阻滞剂）维纳卡兰影响非离子通道的上游治疗ACEI,ARB，他汀其他：改善传导的G连接治疗尚在研究中,62,
