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1、抗精神病药物的联合应用,安徽中医药大学神经病学研究所王共强,抗精神病药（Antipsychotic drugs）,又称强安定药或神经阻滞剂（Neuroleptic）。是一组用于治疗精神分裂症及其它精神病性精神障碍的药物。在通常的治疗剂量并不影响患者的智力和意识，却能有效地控制患者的精神运动兴奋、幻觉、妄想、敌对情绪、思维障碍和异常行为等精神症状。,Meta分析结果（SGA vs.FGA）,Leucht et al.(1999)Schizophrenia Research;35:5168,Geddes(2000)BMJ;321:13716,Leucht(2002)Am J Psychiatry;
2、159:180190.Davis(2003)Arch Gen Psychiatry;60:553-564Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373,issue 9657,pages 31-41,第二代抗精神病药物总体疗效比较,氨磺必利：等效于奥氮平、利培酮、齐拉西酮阿立哌唑：劣效于奥氮平（2个）；等效于利培酮（2个）氯氮平：优效于佐替平；等效于奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮奥氮平：优效于阿立哌唑，喹硫
3、平，利培酮，齐拉西酮；等效于氯氮平，氨磺必利喹硫平：劣效于奥氮平、利培酮；等效于氯氮平、齐拉西酮利培酮：优效于喹硫平、齐拉西酮；劣效于奥氮平；等效于氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、舍吲哚舍吲哚：等效于利培酮齐拉西酮：劣效于奥氮平、利培酮；等效于氨磺必利、氯氮平、喹硫平佐替平：劣效于氯氮平,Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373,issue 9657,pages 31-41,副作用比较,与氟哌啶醇（甚至
4、7.5mg/d）相比，二代抗精神病药物（SGA）很少发生EPS副反应；与低效价一代抗精神病药物（FGA）相比，仅有某些SGA药物被证实很少导致EPS副反应（氯氮平、奥氮平、利培酮）；除阿立哌唑和齐拉西酮外，SGA药物较氟哌啶醇更多引起体重增加，但并不比低效价FGA药物多；SGA药物各自的镇静作用亦不同（氯氮平、喹硫平、佐替平强于氟哌啶醇；阿立哌唑则弱于）。,Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373,i
5、ssue 9657,pages 31-41,SGAs在很多方面疗效、副作用、药理作用(如氨磺必利不是5-羟色胺受体阻断剂)、费用等存在差别，其实并不构成一个同质性类别；FGAs亦然。因此“第一代”、“第二代”的不恰当分类令人困惑，应该被舍弃。,Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373,issue 9657,pages 31-41,抗精神病药应用的原则,早期识别，缓慢加减剂量尽可能单一用药考虑年龄因素与
6、躯体疾病系统用药：足剂量、足疗程 个体化,抗精神病药物单一使用比联合用药更有效。该文章指出，“与继续服用两种抗精神病药物相比，终止其中一种药物后，达到停药的可能性更大且更迅速”，无疑为国内治疗提供了一个可靠的依据。Effectiveness of switching from antipsychotic polypharmacy to monotherapy.Am J Psychiatry 2011 Jul;168(7):702-8 PMID:21536693,指南联合用药指征,明确写明抗精神病药以单一用药为原则，如果已达治疗剂量仍无效者，考虑换药，仍以单一治疗为主，这也是多数专家和同道的共同
7、看法，是应该遵守的。,指南联合用药指征,但对符合标准的难治性病例，或在难治性病例中，过去用药仅有部分疗效而不能满意，既不能完全解决问题而又当珍惜，则可考虑加用另一种药物联合治疗。,一、2种抗精神病药联合,低效价与高效价,低效价抗精神病药是指治疗量100mg/d的抗精神病药（如氯丙嗪、氯氮平、硫必利、喹硫平等）高效价抗精神病药是指治疗量100mg/d的抗精神病药（如氟哌啶醇、奋乃静、利培酮齐拉西酮、阿立哌唑等）。,2种抗精神病药联合原则,一般主张低效价与高效价抗精神病药联合。不主张高效价与高效价抗精神病药联合。不主张低效价与低效价抗精神病药联合。,联合应用的药理机制,低效价药物阻断多巴胺D2受体
8、较弱，故需要较高治疗剂量，通常肝损害和骨髓抑制较重，“三抗”（抗1、抗胆碱、抗H1 受体）效应较强，故镇静和心血管不良反应较重。,联合应用的药理机制,高效价抗精神病药阻断D2受体较强，故锥体外系反应和高催乳素血症较重，“三抗”效应较弱，故镇静和心血管不良反应较轻，需要治疗剂量较低，故肝损害（利培酮例外）和骨髓抑制效应不明显。故当低效价与高效价药物联合时，抗精神病疗效相加，不良反应分担，患者容易耐受。,可以联合的种类,可与氯丙嗪、氯氮平、奎硫平和氯普噻吨低效价抗精神病药合用的高效价抗精神病药有奋乃静、氟哌啶醇、五氟利多、氟奋乃静癸酸酯、利培酮、奥氮平、阿立哌唑、齐拉西酮等,联合注意事项,氯丙嗪、
9、氯氮平和利培酮都可能对肝功能有损害。氯丙嗪、氯氮平和奥氮平致镇静、体重增加、高血脂的作用较强，合用时应加注意。,联合注意事项,氯氮平或奎硫平与高效价药物可分别用到或接近用到治疗量上限。氯丙嗪的情况不同，它在中、高剂量时锥体外系反应较明显，故与高效价药物只能分别用到中等剂量。,2种药物常用的联合选择,奋乃静联合喹硫平,一位男性患者服奋乃静12mg，每日2次，苯海索2mg，每日2次，幻听明显减少，但已出现不可耐受的锥体外系反应，奋乃静减至810mg，每日2次，直至锥体外系反应刚刚消失，同时加用奎硫平，渐增至150200mg/d，既消除幻听，又不引起锥体外系反应。,氯氮平联合阿立哌唑,一位患者服氯氮
10、平300mg/d，幻觉妄想缓解，但思睡，缺乏活力，不想出门，这时可将氯氮平递次减至250200mg/d，同时渐加阿立哌唑至510mg/d，以图既不引起阳性症状复燃，又能减轻思睡，增加活力。,利培酮联合喹硫平,一位患者服利培酮4mg/d，引起闭经，可将利培酮渐减至23mg/d，奎硫平渐加至50100mg/d，闭经消失，症状未恶化。,氯氮平联合奥氮平,对兴奋、攻击的精神分裂症患者来说，这种药物联合是强强联合，但这2种药物的镇静、体重增加、高血脂和高血糖效应较重，短期联合问题不大，长期联合这些问题突出，故稳定1个月以后酌情减药，不宜长期使用。,利培酮联合舒必利,舒必利是多巴胺D2/D3受体选择性阻断
11、剂，治疗量较大，是因为它不易穿过血脑屏障，而它并没有低效价药物的“三抗”效应，故还是高效价药物的特征多，归为高效价药物处理。利培酮和舒必利均无镇静性，均改善阴性症状和认知障碍，对有阴性症状和认知障碍的年轻患者，可选用这种药物联合。但这2种药物导致高催乳素血症均最重，很容易引起女性闭经，故年轻女性应避免这种联合。,阿立哌唑联合利培酮,利培酮引起高催乳素血症很重，而阿立哌唑不引起高催乳素血症，甚至降低催乳素。二者联合既可强化改善阴性症状，又可降低高催乳素血症风险。,氯氮平联合奎硫平,当患者服氯氮平疗效好，但流涎或镇静不良反应较大时，可部分换成奎硫平，以奎硫平75mg换氯氮平50mg，这样虽有担心复
12、燃的顾虑，但肯定能减轻流涎或镇静的不良反应。,阿立哌唑联合氟奋乃静癸酸酯,尽管单用阿立哌唑的静坐不能效应不像宣传的那样轻，但在用氟奋乃静癸酸酯这种多巴胺D2受体阻断剂的背景下，阿立哌唑发挥D2受体部分激动剂效应，可能减轻氟奋乃静癸酸酯的锥体外系反应，故可以联用。以氟奋乃静癸酸酯抗阳性症状，以阿立哌唑抗阴性症状和认知症状。同理，阿立哌唑联合其他高效抗精神病药也无多大顾虑。,不主张联合的种类,奋乃静、氟哌啶醇、三氟啦嗪和五氟利多相互之间联合，以及各自与氟奋乃静癸酸酯、利培酮等联合。,高效价与高效价抗精神病药不主张联合,高效价药物阻断多巴胺D2受体强，2种高效价药物联合疗效相加，锥体外系反应和高催乳
13、素血症也相加，当2种药物都用到足量时，患者不能耐受。,低效价与低效价抗精神病药不主张联合,为什么不赞成联合：低效价药物的“三抗”效应强，故镇静和心血管效应强，治疗量高，故肝损害和骨髓抑制重，当低效价与低效价药物联合时，疗效相加，不良反应也相加，患者不能耐受。如氯丙嗪、氯氮平、氯普噻吨和奎硫平等相互之间的联合。,不赞成不是杜绝使用,如果氯丙嗪、氯普噻吨或奎硫平能部分代替氯氮平，降低氯氮平用量，不致复燃，又能减轻不良反应，那是赞成联用的，2种药物各不要超过治疗量的半量。所谓不赞成，是指不要将这2种低效价药物都用到或接近用到治疗量上限，以免不良反应不能承受。,3种抗精神病药联合,何时3种药物联合,当
14、2种抗精神病药联合时，第2种药物加上去无明显改善，再换用另一种抗精神病药联合。如果部分有效，又不能增量，或已出现不良反应不得不减量，这时可联合第3种抗精神病药，以期进一步改善。,3种药物联合的顾虑,当联合第3种抗精神病药时，医生心里会有些压力，一是离单一用药原则过远，恐同行议论其用药过杂，二是3种药物联合担心引起严重不良反应，如恶性综合征。但当患者确实难治时，这也是一种不得已的用法。,2种高效价药物加1种低效价药物,主要是担心锥体外系反应加重，阿立哌唑或奥氮平加1 种高效价药物加1 种低效价药物，可能是良好选择；因为阿立哌唑或奥氮平虽系高效价药物，但锥体外系反应都较轻。,2种低效价药物加1种高
15、效价药物,2种低效价药物联合要考虑“三抗”、肝功能损害和骨髓抑制不良反应的相加，这时镇静效应已放在次要地位。难治性患者多有冲动和攻击，镇静对之有益。镇静导致思睡，急性期睡眠稍多不必处理。每天睡眠超过14h，才应减药；每天睡眠12h，可以等一等；每天睡眠10h，就是理想状态。待到恢复期才考虑将每天睡眠调整到810h。,当3种药物联用时，已是难治性，多数已用氯氮平，奎硫平联合氯氮平虽比氯丙嗪联合氯氮平安全，但对难治性患者治疗力度往往有限，3/10患者反而会因此而加重激越和冲动症状。,氯氮平加奥氮平加氟奋乃静癸酸酯对幻觉妄想和冲动攻击是强强联合。有证据表明，所有抗精神病药的效果以氯氮平最好，奥氮平次
16、之，其他抗精神病药效果不分伯仲。而氟奋乃静癸酸酯作为长效药物，可对付快代谢者。,关于氯氮平,一旦氯氮平，永远氯氮平（难换药）。氯氮平可以打江山，但是不适合保江山。副作用大，病人对药物依从性差。建议短期、小剂量使用。,阴性症状患者,阴性症状患者一般用不到3种药物联合。阴性症状为主的难治性患者，抗精神病药联合不会超过2种，多选非镇静性抗精神病药，如阿立哌唑联合利培酮，无效，改阿立哌唑联合舒必利，无效，则考虑用有去甲肾上腺素能的抗抑郁药强化，不会使用第3种抗精神病药联合。,关注联合用药不良反应,当前我国使用抗精神病药以单一用药为主，联合用药方式发生不良反应的风险更高，应当掌握联合用药的适应证；联合用
17、药方式受到多种因素的影响。联合用药组震颤、静坐不能、嗜睡、便秘、流涎、口干、体位性低血压、体质量改变、肝功能变化等不良反应的发生比例显著高于单一用药组。,我国十省市抗精神病药联合用药情况调查及其影响因素分析 中华精神科杂志2012年45卷04期207-212页,参考文献,Leucht et al.(1999)Schizophrenia Research;35:5168,Geddes(2000)BMJ;321:13716,Leucht(2002)Am J Psychiatry;159:180190.Davis(2003)Arch Gen Psychiatry;60:553-564Second-g
18、eneration versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis Lancet 2009 Volume 373,issue 9657,pages 31-41Effectiveness of switching from antipsychotic polypharmacy to monotherapy.Am J Psychiatry 2011 Jul;168(7):702-8 PMID:21536693喻东山.抗精神病药的联合应用 临床精神医学杂志,2011,21(4):287-288.我国十省市抗精神病药联合用药情况调查及其影响因素分析 中华精神科杂志2012年45卷04期207-212,
