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1、抗肿瘤药物研究进展,一、可怕的肿瘤,各类肿瘤疾病导致的死亡是是仅次于心血管疾病的第 2大死因。据我国卫生部统计，20 世纪 90 年代我国肿瘤发病率已上升为 127例/10 万人。全世界60 亿人口中,每年约新增800 万癌症患者,600 多万人死于癌症,几乎每6 秒钟就有一名癌症患者死亡。,肿瘤的发生发展,肿瘤的治疗方法,手术放射药物 但是很大程度 上仍以化学治疗为主 抗肿瘤药的两大障碍选择性不强,毒性大和耐药性,研究抗癌药物的必要,*1-year survival rate,Data from the EUROCARE II study,80706050403020100,Relative
2、 5-yearsurvival rate(%),BreastColonKidneyLiverLung*OvaryPancreas,197819801984198619871989,二、抗肿瘤药物现状,60年来,新的抗肿瘤药物不断涌现,且疗效确切、不良反应少、价格适中。抗肿瘤药物占全球药品市场总销售额的4.6,年 增速15%以上，2004年，全球抗肿瘤药品市场规 模已突破238亿美元，2010年将突破500亿美元。目前世界上抗肿瘤药物最畅销的主要品种除紫杉 醇（销售额为亿美元左右）外，还有吉西他宾、拓朴替康和多西紫杉。新技术推动抗肿瘤新药不断问世，对原有品种逐步产生替代。,抗肿瘤药品市场的巨大潜
3、力,抗肿瘤药物领域创新的典范恒瑞医药,十几年抗肿瘤药研发和销售经验05年抗肿瘤药销售收入超7亿元，为国内最大抗肿瘤药厂商，占国内抗肿瘤药市场的20%拥有十几个主打的抗肿瘤药品种组成的产品方阵，其中年销售收入超亿元的品种有三个 与澳大利亚维奥集团合作，正致力于奥沙利铂的靶向给药研究，以减少治疗中发生的肾毒性VEGF（新生血管抑制因子，YN968）研究已取得重大突破，对消化道癌的治疗效果显著，国内市场容量不低于10亿元结论：独具技术优势，长线珍藏股！,三、抗肿瘤药物分类,根据药物化学结构和来源：烷化剂抗代谢物，抗肿瘤抗生素抗肿瘤植物药激素杂类,根据抗肿瘤作用的生化机制,干扰核酸生物合成的药物，直接
4、影响DNA结构与功能的药物，干扰转录过程和阻止RNA合成的药物，干扰蛋白质合成与功能的药物，影响激素平衡的药物其他,根据药物作用的周期或时相特异性,细胞周期非特异性药物（cell cycle nonspecific agents，CCNSA）细胞周期特异性药物（cell cycle specific agents,CCSA）,四、常用抗恶性肿瘤药物,（一）干扰核酸生物合成的药物 这类药物的化学结构与核酸代谢的必需物质叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，又称抗代谢药，属作用于S期的周期特异性药。1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化学结构类似叶酸，与叶酸竞争性抑制二氢叶酸还
5、原酶，使FH2 FH4 DNA合成受阻；也能干扰嘌呤核苷酸的合成蛋白质合成障碍。,2.胸苷酸合成酶抑制剂 氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在细胞内转变成5F-dUMP，从而抑制脱氧胸苷酸合成酶影响DNA合成。3.嘌呤核苷酸互变抑制药 巯嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，核酸合成受阻，对S期最显著。,4.核苷酸还原酶抑制剂 羟基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸脱氧胞苷酸抑制DNA合成。对S期有选择性的杀伤作用，可使瘤细胞集中在G1期，故可用做同步化治疗。对慢性粒细胞性白血病疗效显著。5.DNA多聚酶
6、抑制药 阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影响DNA合成，也渗入到DNA中干扰其复制细胞死亡。,（二）直接影响DNA结构与功能的药物,1.烷化剂（alkylating agents）所含烷基与细胞的DNA、RNA或蛋白质中的亲核基团起烷化作用，形成交叉联结或脱嘌呤DNA链断裂，下次复制时又可使碱基配对错码，造成DNA结构和功能损害。属周期非特异性,氮芥 双功能基团烷化剂,环磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）经肝药酶活化生成中间产物醛磷酰胺，进入肿瘤细胞分解出磷酰胺氮芥发挥作用。噻替哌（thiotepa，TSPA）白消胺（busulfan）卡莫司汀（carmustine
7、）能透过血脑屏障,2.破坏DNA的铂类配合物,顺铂（cisplatin）卡铂（carboplatin）属周期非特异性药,铂络合物可与肿瘤细胞 DNA 结合，从而干扰 DNA 的复制，抑制肿瘤细胞的分裂。,丝裂霉素（mitomycin C）具有烷化作用，抑制DNA复制，也使部分DNA链断裂，属周期非特异性药。博莱霉素（bleomycin，BLM）与铜或铁离子络合氧分子转成氧自由基DNA链断裂阻止DNA复制，干扰细胞分裂繁殖。属细胞周期非特异性药，但对G2期作用强。,3.破坏DNA的抗生素类,周期非特异性药 喜树碱类（camptothecine，CPT）作用靶点是DNA拓扑异构酶（TOPO-），干
8、扰DNA的结构和功能。羟喜树碱、拓扑特肯、依林特肯 鬼臼毒素衍生物 抑制DNA拓扑异构酶 依托泊苷、替尼泊苷,4.拓扑异构酶抑制剂,（三）干扰转录过程和阻止DNA合成药物,放线菌素（dactinomycin 更生霉素 DACT）嵌入到DNA双螺旋中相邻的鸟嘌呤和胞嘧啶碱基之间，与DNA结合成复合体阻碍RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。属周期非特异性药。多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔红霉素（daunorubicin，rubidomycin）,（四）抑制蛋白质合成与功能的药物,1.微管蛋白活性抑制药 长春碱类 与微管蛋白相结合，抑制微管聚集，破坏纺锤丝的
9、形成。属周期特异性药物，作用于M期，也能干扰蛋白质合成和RNA多聚酶，对G1期也有作用。长春碱（vinblastine）长春新碱（vincristin）长春地辛（vindesine）长春瑞宾,紫杉醇类 促进微管聚合，同时抑制微管解聚防锤体失去正常功能 细胞有丝分裂停止于M期 紫杉醇（paclitaxel）紫杉特尔（taxotere）,2.干扰核蛋白体功能药物,三尖杉生物碱类 抑制蛋白合成的起始阶段，并使核蛋白体分解。周期非特异性药。三尖杉紫碱（harringtonine）高三尖杉紫碱（homoharringtonine）,3.影响氨基酸供应的药物,L-天门冬酰胺酶可水解血清门冬酰胺，使肿瘤细胞
10、得不到供应，生长受抑制。,（五）调节体内激素平衡的药物,雌激素类 治疗前列腺癌和绝经期乳腺癌雄激素类 晚期乳腺癌他莫昔芬 雌激素受体的部分激动剂，抗 雌激素药,糖皮质激素类,氨鲁米特（aminoglutethimide，AG）特异性抑制雄激素转化为雌激素的芳香化酶，阻止雄激素转变为雌激素。用于绝经后晚期乳腺癌。,（六）其他,三氧化二砷（arsenic trioxide，AsT,砒霜）促进细胞分化，诱导肿瘤细胞凋亡。剧毒药,五、抗肿瘤药物新进展,分子靶向药物,肿瘤治疗新手段分子靶向药物,肿瘤分子靶向治疗：在肿瘤分子细胞生物学的基础上，利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性(或相对特异的)结构分子作为靶
11、点，使用某些能与这些靶分子特异结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一类疗法。,抗肿瘤药品市场结构及其变化趋势,全球抗肿瘤药物市场结构(2004),分子靶向药物,实例：吉非替尼的肿瘤分子靶向治疗,吉非替尼通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡。,分子靶向药物与传统化疗药物的对比,MTD,OBD,Toxicity,Antitumoureffect,Effect,Target,Dose,OBD MTD,Target,Toxicity,Antitumoureffect,OBD,MTD,Effect,OBD MTD,OBD,optimal
12、biological doseMTD,maximum tolerated dose,Dose,分子靶向药物的靶标和作用环节,分子靶向药物的特点,高亲合力,高通透性,高特异性,高同源性,高稳定性,理想的靶向药物,分子靶向治疗的难点,寻找特异性靶点,肿瘤诊断,癌基因突变,人源化,分子靶向治疗的难题,1 细胞信号转导及其靶向抗癌药,1.1蛋白酪氨酸激酶及其靶向抑制剂蛋白酪氨酸激酶(PTK)是一组蛋白酪氨酸残基磷酸化酶，能催化 A T P上的磷酸基转移到许多重要 的蛋白酪氨酸残基上，使其磷酸化，从而激活各种底物酶，通过一系列生物效应影响细胞的增殖、分化。PTK的过度表达与肿瘤的生成相关。因此，P T
13、K成为最重要的抗癌药物靶点之一。,天然的 PTK抑制剂,erbstatin,lavedustin,化学合成的PTK抑制剂,tyrphostin 及其衍生物新型高效表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂 4-吡咯并 2,3-d 嘧啶类化合物A T P 竞争性 EGFR抑制剂 苯胺-吡唑并 4,3-d 嘧啶类化合物,SUI01 靶分子是血小板衍生生长因子受体(PDGFR),SU5416 血管内皮细胞生长因子受体(VEGFR)的抑制剂,CP358774 EGFR抑制剂,Imatinib EGFR抑制剂,1.2 蛋白激酶 C及其靶向抑制剂,蛋白激酶 C(PKC)是重要的细胞信号转导因子 之一，作为肿瘤促进
14、子佛波酯(phorbol e ster)受体，在细胞的增殖调控、恶性转化以及癌变过程中起重要作用。降低 PKC活性，能显著促进不同细胞的凋亡，尤其是恶性肿瘤的凋亡。从治疗学角度看，PKC是增强抗癌药物疗效的选择性作用靶点。,UNC-01特异性 PKC抑制剂，能激活 caspase，引起白血病和结肠癌细胞调亡。,Staurosporine 是 UNC-0 1的类似物，也具吲哚 2,3-a 并咔唑结构,1.3 法尼基转移酶(FTase)及其靶向抑制剂,法尼基化是信号转导途径中几个关键蛋白活化 所必需的，包括 Ras(K-Ras、N-Ras 和 H-Ras)家族。Ras蛋白是许多信号通路中的一个关键
15、 信号分子，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡。抑制 FTase 就能阻断Ras的活化,FTase 成为一个潜在的抗癌新靶点,zarnestra,Sarasar,l.4 丝裂原激活的蛋白激酶及其靶向抑制剂,丝裂原激活的蛋白激酶(MAPK)是激酶链在胞浆中的最后一个激酶，在不同的细胞事件中起导作用。恶性肿瘤细胞的分子信号转导处于调节。MAPK的信号转导途径：刺激信号一PTK Ras Rafl MEKK MEKMAPK c-J u n c-Fos 一转录一 基因表达一生物效应,PD184352 MEK的选择性抑制剂,U0126 选择性作用于MEK1和MEK2,2 基质金属蛋白酶及其靶向抗癌药,基质金属
16、蛋白酶(MMPs)是一类维持机体组织细胞外基质(ECM)正常生理结构和功能所必需的Zn2+依赖性水解蛋白酶，包括胶原酶(collagenase)、明胶酶(gelatinase)和基质裂解酶(stromelysins)。其活性受内源性 MMP组织抑制剂(TIMPs)的调节。在肿瘤的发病机制中，MMPs受到特定刺激物的刺激上调，破坏了MMPs 与TIMPs之间的平衡，引起MMPs 的缓慢激活及ECM的过分降解，从而为疾 病的发生创造了条件。,拟肽类 MMPI,Batimastat(BB-94,13),非肽类 MMPI,主要是异羟肟酸磺酰胺类化合物,CGS-27023A,RS-13083,prino
17、masts,3 拓扑异构酶及其靶向抗癌药,DNA拓扑异构酶(Topo)是广泛存在于真核生物和原核生物细胞中的一种独特酶，是调节 DNA空间构型动态变化的关键性酶，它参与DNA的复制、翻译、重组和修复等多个过程。Topo包括 Topo I和Topo 两类，它们在 DNA的复制、转录、重组以及形成正确的染色体结构及染色体分离和浓缩中发挥重要作用，因此已成为临床上广泛使用的抗癌药物的主要靶点。,Topo I抑制剂,主要为喜树碱(camptothecin)类衍生物通过阻断酶与DNA反应的最后一步，即单链或双链 DNA在切 口部位的重新结合，从而导致D N A断裂和细胞凋亡。,4 微管及其靶向抗癌药,微
18、管为管状结构，由 a，b 异二聚体首尾相接的1214条原纤维平行连接而成，普遍存在于细胞质中。大量的天然和合成化合物能干扰微管蛋白的功能，主要是与微管作用，抑制其聚合，使纺锤体不能形成，从而使细胞分裂停止在有丝分裂中期；或是促进微管聚合，抑制其解聚，而影响细胞分裂。微管蛋白活性抑制剂是最有效的抗癌药物之一。,与微管蛋白有 1 个结合位点的药物,这类药物能抑制肿瘤细胞分裂过程中微管聚合及纺锤体形成，阻止细胞生长,秋水仙碱和秋水仙酰胺,鬼臼毒素,与微管蛋白有 2个结合位点的药物,通过抑制微管聚合而发挥作用,长春碱(a)、长春新碱(b)和长春地辛(c),紫杉醇及衍生物多西紫杉醇,促使微管蛋白迅速聚合
19、成微管，并能与微管结合抑制其解聚，从而终止细胞的有丝分裂，使细胞生长停滞于 G2M期，诱导细胞凋亡。,紫杉醇(a)及衍生物多西紫杉醇(b),5 G-四螺旋结构形成及其靶向抗癌药,端粒(telomere)是染色体末端特殊的DNA-蛋白质结构，细胞每分裂一次，端粒就缩短一点，当端粒缩短到一定程度，细胞就停止分裂。端粒酶(TLMA)是 一种RNA依赖的DNA聚合酶，能维持端粒的长度，在肿瘤细胞中广泛的过度表达，可能为肿瘤细胞增殖所必需。是癌诊断的标志物，也是抗癌药物设计的一个很好的靶点。端粒末端 DNA和一些癌基因的启动子区域能形成G四螺旋结构，能阻止TLMA发挥正常功能，抑制其活性。所以 G四螺旋
20、结构的形成不仅可抑制端粒的延长、诱导细胞衰老，而且能够抑制某些癌基因的表达，也为新型抗肿瘤药物的研究与设计提供了新靶点和新思路。,PIPER是一强特异性促 G四螺旋形成的化合物，对单链或双链 D N A的作用弱。,PIPER,6 热休克蛋白9 0及其靶向抗癌药,热休克蛋白90(HSP 90)是一种分子伴侣(molecular chaperon)，能够维持与肿瘤密切相关的信号转导途径中相关蛋白构象的稳定。HSP 90可提供多个位点作为抗癌药物进攻的靶点，为寻找高效低毒的抗肿瘤药物开辟了新途径。,用格尔德霉素(G A)处理乳腺癌细胞系MCF-7，通过该抑制剂与 HSP 90结合，使癌细胞中固醇激素受体变得不稳定而降解。,Geldnamycin(GA，a)和其衍生物AAG(b),作业,分子靶向抗癌药物与传统的抗癌药物相比有哪些优点？,
