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1、高尿酸血症和痛风,风湿科 王宏智,病例分享,2023/10/1,男性,79岁,反复踝关节、膝关节、右手中指掌指关节痛25年，自服NSAID药物有效，停药后症状反复。,辅助检查：UA 552mol/L,ASO 489.5IU/ml,RF 169.0IU/ml,Hs-CRP 44.50mg/L,ESR 41mm/小时 ANA系列、HLA-B27、抗CCP抗体阴性EULAR评分6分,急性痛风关节炎分类标准-1977年ACR,关节液中有特异性尿酸盐结晶，或用化学方法或偏振光显微镜证实痛风石中含尿酸盐结晶，或具备以下12项（临床、实验室、X线表现）中6项急性关节炎发作1次炎症反应在1天内达高峰单关节炎发
2、作可见关节发红第一跖趾关节疼痛或肿胀单侧第一跖趾关节受累,单侧跗骨关节受累可疑痛风石高尿酸血症不对称关节内肿胀（X线证实）无骨侵蚀的骨皮质下囊肿（X线证实）关节炎发作时关节液微生物培养阴性,2023/10/1,双能CT报告：双足跗骨边缘多发锯齿虫噬样改变，可见多发痛风结晶，右侧为著结论：双足跗骨符合痛风改变。诊断：痛风性关节炎,2023/10/1,几个关注点,高尿酸血症痛风，高尿酸血症的危害痛风的诊断高尿酸血症及痛风的处理：目标治疗,高尿酸血症痛风,5%18.8%高尿酸血症发展为痛风 1%痛风患者血尿酸始终不高 1/3急性发作时血尿酸不高 高尿酸血症既不能确诊也不能排除痛风 高尿酸血症生化类型
3、 痛风临床疾病,随尿酸水平增加，痛风发病率明显增加,血尿酸是决定痛风发病的主要因素。当血尿酸 6mg/dl，发生痛风的危险明显升高，血尿酸8mg/dL时，痛风累计发病率迅速上升。血尿酸420umol（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸540umol（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁,Roddy and Doherty Arthritis Research&Therapy 2010,12:223,发生痛风的相对危险,痛风累计发病率,（注：6400例痛风患者，年龄20岁）,HUA的伴发病情况,山东省痛风病临床医学中心门诊病人调查结果,美国第三次全国健康和营养调查（1988-19
4、94）对8669例年龄在20岁以上的人群分析表明 随着血尿酸（SUA)升高，MS发生率明显增加,1.The American Journal of Medicine(2007)120：442-4472.Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25:1038-10443.Metab Syndr Relat Disord,2013,11:157-62.,HUA与MS,对6339例（男2026，女4313)健康体检人群观察显示，随血尿酸升高，MS发生率也明显增加，同时血尿酸水平与HOMA-IR 存在显著相关（P0.0001）。,Arterioscler Thromb V
5、asc Biol,2005,25:1038-1044,HUA与MS,2009年，山东沿海地区高尿酸血症和痛风流行病学调查结果显示，随着血尿酸水平的升高，男性MS的患病率明显升高，HUA患者MS患病率达28.64%。,HUA与MS,阎胜利，赵世华，李长贵等，中华内分泌代谢杂志，2011,27（7）：548-552,（注：男性2254例，年龄20岁）,HUA与MS,2009年，山东沿海地区高尿酸血症和痛风流行病学调查结果显示，女性HUA 患者MS患病率为50.93%；女性HUA组MS发病风险为血尿酸最低组的5倍。,阎胜利，赵世华，李长贵等，中华内分泌代谢杂志，2011,27（7）：548-552,
6、（注：女性2934例，年龄20岁）,随访病例数：2951例时间：6-7年随访结果：基线血尿酸水平398umol/L者，远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比280umol/L者增加了78%,Am J Cardiol,2002,89:12-17.,HUA与DM,HUA,HUA的危害,关节畸形,中风,骨折,心肌梗塞,尿毒症,高尿酸血症的定义,高尿酸血症（Hyperuricimia,HUA)：是指370C时血清中尿酸含量超过416mol/L(7.0mg/dl)；不分性别、年龄 这个浓度为尿酸在血液中的饱和浓度，超过此浓度时尿酸盐即可沉积在组织中，造成痛风组织学改变。,o,c,c,c,c,o,o,c,
7、HN,HN,HN,HN,1,2,3,4,5,6,7,8,9,2、6、8三氧嘌呤,痛风的定义,痛风:是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。痛风特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，可并发肾脏病变，重者可出现关节破坏、肾功能受损.痛风的属性:属于代谢性风湿病范畴,痛风诊断,痛风诊断应包括病程分期、生化分型、是否并发肾脏病变、是否伴发其他相关疾病等内容。原发性痛风的诊断需要排除继发性因素痛风各期的诊断常有赖于急性发作史，因此急性痛风性关节炎的诊断最为重要,双能CT诊断价值：特异性83.3%敏感性100%曲线下面积0.985,（三）痛风的
8、治疗路径,（四）HUA治疗路径,降尿酸药物的进展,痛风/HUA的药物治疗史,24,2013年,1960年,抑制尿酸合成药物 别嘌醇,2008年,欧洲EMEA批准：非布司他片上市,1967年,促尿酸排泄药物：苯溴马隆,1950年,促尿排泄药物：丙磺舒,13世纪,秋水仙碱,2009年,FDA批准：非布司他片上市,优立通上市,2013年6月,非布司他是痛风治疗史上40年来的历史突破,痛风的防治靶点示意图,炎症抑制剂：非甾体类抗炎药、秋水仙碱、激素、IL-1抑制剂,2012ACR首选抑制尿酸合成药物,2012 ACR指南推荐首选降尿酸药物 黄嘌呤氧化酶抑制剂-非布司他（非布索坦，febuxostat）
9、（A）-别嘌呤醇（A）,2012，ACR痛风临床诊治指南,别嘌呤醇的发现及临床应用,1.19世纪40年代Gertrude B.Elion和 George H.Hitchings在研究抗癌药物时，首次合成 了别嘌呤醇。2.上世纪50年代，研究发现别嘌呤醇通过别构调节，明显抑制黄嘌呤氧化酶的活性。3.1966年别嘌呤醇开始用于痛风与高尿酸血症的治疗，并获得了较好的疗效。4.Gertrude B.Elion和 George H.Hitchings获得1988年的生理学诺贝尔奖。,别嘌呤醇引起的超敏反应,1.主要发生在最初使用 的几个月内。2.包括:(1)重症多形红斑(2)大疱性表皮坏死松解(3)剥脱
10、性皮炎等，最常 见的是剥脱性皮炎.(4)在美国发生率是1：1000.(5)死亡率达20%25%,别嘌呤醇不良反应信息通报,2013年10月21号国家食品药品管理局发布了第57期药品不良反应信息通报，提出了別嘌呤醇引起重症药疹的安全问题。2012年1月1日至12月31日，国家药品不良反应检测中心共收到別嘌呤醇不良反应/事件病例报告485例，严重不良反应/事件病例报告140例，累及系统排名前三位的依次为：皮肤及其附件损害、胃肠道损害、全身性损害，三者合计占总例次的81.11%。其中严重皮肤及其附件损害主要表现为重症药疹，如：剥脱性皮炎（24例次）、重症多形红斑型药疹（6例次）、中毒性表皮坏死松解症
11、（1例次）。,1.HLA-B*5801阳性2.慢性肾功能不全3.合用噻嗪类利尿剂,別嘌呤醇超敏反应危险因素,密切监测别嘌呤醇的超敏反应,2012年美国风湿病学会（ACR）建议：1.亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行HLA-B*5801快速PCR检测，对于结果阳性的患者禁止使用。2.建议有条件时在用药前先进行基因检测3.2008年我国台湾地区已经对于准备使用别嘌呤醇的患者实施了该基因的检测。2013年中华医学会内分泌学会建议：有条件时，在使用别嘌呤醇前先进行 HLA-B*5801 基因检测，对于结果阳性的患者禁止使用別嘌呤醇。,1.Arthritis Care Res(Hoboken),2012
12、,64:1447-14612.Clin Pharmacol Ther,2013,93:153-158.,非布司他,非布司他（非布索坦，febuxostat）非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂2009获得FDA批准，治疗痛风和高尿酸血症FDA批准的剂量 40mg80mg/d,非布司他药代动力学,吸收：生物利用度47%。食物不影响其降血尿酸效果分布：血浆蛋白结合率99.2半衰期：58h代谢：药物主要经肝脏代谢排泄：非布司他通过肝脏代谢为非活性物质，49%通过肾脏排泄、45%经过粪便排泄，属于双通道排泄,对轻中度肾功能不全者安全有效，无需调整剂量，且耐受性良好 对于不适合别嘌呤醇治疗的患者疗效确切，且安全，
13、耐受性良好,非布司他,RCT研究：40mg的降尿酸作用与别嘌醇相同或略优，80mg优于别嘌醇FACT 试验：非布司他能够更快地使血尿酸盐浓度降到357 mol/L以下CONFIRMS试验：非布司他80 mg/d组比别嘌呤醇组能更快地使血尿酸盐浓度降到357 mol/L 以下，包括肾功能不全的患者,Christopher M Burns,Robert L WortmannGout therapeutics:new drugs for an old disease.Lancet 2011;377:16577,优立通高尿酸血症、痛风患者治疗方案,不受进餐和食物限制温开水送服,间隔1-2周调整一次剂量
14、,根据血尿酸监测结果 增加剂量,秋水仙碱或非甾体类药物联合预防治疗6-8周,优立通（非布司他片）简明资料,【药品名称】通用名称：非布司他片 英文名称：Febuxostat Tablets【适 应 症】适用于痛风患者高尿酸血症的长期治疗。不推荐用于无临床症状的高尿酸血症。【用法用量】非布司他片的口服推荐剂量为40 mg 或80 mg，每日一次。特殊人群：肝功能不全者：轻、中度的肝功能不全（Child-Pugh A、B级）的患者无需改变剂量 肾功能不全者：轻、中度的肾功能不全（Clcr30-89ml/min）的患者无需改变剂量。【不良反应】不良反应多为轻度和一过性，最常见的为肝功能异常，还有 腹泻
15、、恶心，皮疹及关节疼痛。【禁 忌】禁止与硫唑嘌呤和巯嘌呤合用。【规 格】40 mg 80mg【包 装】铝塑包装 40 mg：8片/板，2板/盒。80 mg：6片/板，1板/盒。,苯溴吗隆的作用机制,苯溴吗隆注意事项,1.治疗期间应饮用较大液体量及将尿液PH值维持在6.56.8之间，以减少尿路尿酸盐沉积的危险2.可对抗噻嗪类利尿剂所致的高尿酸血症3.可增强苯丙酮香豆素、双香豆素乙酯等的抗凝效应4.肾功能不全时疗效降低5.中重度高血压患者慎用,其他降尿酸药物,尿酸酶：可催化尿酸氧化为更易溶解的尿囊素，从而降低SUA水平。生物合成的尿酸氧化酶，主要有：（1）重组黄曲霉菌尿酸氧化酶(rasburica
16、se)，又名拉布立酶，目前适用于化疗引起的高尿酸血症患者（2）聚乙二醇化重组尿酸氧化酶(PEG-uricase)，主要用于重度HUA、难治性痛风，特别是肿瘤溶解综合征患者（3）培戈洛酶（Pegloticase），一种聚乙二醇化尿酸特异性酶，已在美国和欧洲上市，用于降尿酸及减少尿酸盐结晶的沉积，在欧洲获得治疗残疾的痛风石性痛风患者。目前在中国尚未上市。,兼有促尿酸排泄的药物,降尿酸药物联合治疗,单药治疗不能使SUA控制达标时，可以考虑联合治疗：（1）黄嘌呤氧化酶抑制剂与促尿酸排泄的药物联合。（2）氯沙坦、非诺贝特等合理补充（在适应症下应用）。（3）必要时上述降尿酸药物分别与培戈洛酶联合。,转移性痛风的临床特点,1.多发生在降尿酸治疗过程中，血尿酸水平明显好转时。2.主要表现为痛风突然发作，如果未及时治疗，痛风将反复发作。3.可累及单个及多个关节。4.疼痛较以往轻，红肿一般不明显。5.偶尔出现高热、关节剧烈疼痛等症状。6.小剂量秋水仙碱治疗有效。（秋水仙碱 0.5mg bid）,THANKS!,
