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1、,第八章 病因与病因推断,一、病因的定义1、现代因果观认识病因必须首先树立正确的因果观。现代因果观 概率论的因果观或称广义的因果律 概率论的因果观 原因就是使结果发生概率升高的事件或特征，即一定的原因可能导致一定的结果。,第一节 病因的概念,2、流行病学的病因观 美国Lilienfeld的定义 那些能使人群发病概率升高的因素，就可认为是病因，其中某个或多个因素不存在时，人群疾病频率就会下降。流行病学中的病因一般称为危险因素。对实际防制工作有重大意义 不须弄清具体发病机制，即可采取措施，控制疾病流行。如十八世纪英国伦敦霍乱的控制。,二、病因模型 病因模型是反映病因与疾病之间相互关系的。（一）生态
2、学模型 生态学即研究生物与环境的相互关系，将机体与环境作为整体考虑。1、流行病学三角 如图3-1（1）含义 表述了疾病发生的三个要素及三者之间互相联系、互相制约的密切生态关系，认为病原因子、宿主、环境是疾病发生的三个要素，相当于等边三角形的三个角，疾病的发生是这三者相互作用的结果，如果三者保持平衡，则表现为健康；如任一方的作用超过了维持平衡的限度，则表现为疾病。,J.Gorden 用三者的平衡紊乱来解释在健康变化和疾病中三 者的作用病因 宿主 环境A、三者处于平衡状态，表现为健康；B、环境不变、病因作用增强：如流感V出现变种，引起流感流行；C、环境不变、宿主状态变化：如宿主免疫力下降；E、环境
3、因素变化，加强了病原因子的作用：如多雨高温促进蚊虫孳生和病毒繁殖引起乙型脑炎流行；,（2）特点优点 充分考虑了发病的三要素，是比较全面的。缺点 a.强调了单一的病原因子的作用，这只在传染病中表现 明显，而在慢性病和非传染性疾病往往是多因素的作 用，并无特异性的病原物；b.将三要素等量齐观，未能反映各自作用的大小。,2、轮状模型 如图3-2（1）含义 强调疾病的发生是宿主和环境相互作用的结果，环境又分为生物、理化和社会环境，宿主还包括遗传内核。（2）特点 所谓的病因本身就来自于宿主或环境，模型中各部分的相对大小反映了在疾病发生中所起作用的大小。,（二）疾病因素模型 如图3-3 社会经济因素 生物
4、学因素 环境因素 医学生物学因素 疾病 心理行为因素（致病机制）卫生保健因素 外围的远因 病因分两个层次 表示致病机制的近因 流行病学的危险因素主要指外围的远因。*（三）病因网络模型 疾病的发生往往与多种因素有关，而同一因素又可引起多种疾病，这些病因链交错联接起来就形成一张病因网，这就是病因网络模型。,三、充分病因与必要病因1、概念充分病因（sufficient cause）指有该病因存在，必定导致 疾病发生。必要病因（necessary cause）指有相应疾病发生，以前必 定有该病因存在。2、局限性 是传统的机械决定论的产物，具有局限性：充分病因几乎是不存在的 概率论因果观抛弃的正是充分原
5、因，取而代之的是“原因是使结果发生概率升高的因素”，流行病学上就是指危险因素。因此，流行病学的病因研究不可能也不需要追求充分病因，而是对作用较为明显的危险因素测量其“使疾病发生率升高”的程度。,必要病因也有局限性 一些慢性疾病的发生往往与多种因素有关，如冠心病的发生，难以找出某个必要的因素。因此，可不必刻意强调“必要病因”，而去测量病因的必要程度。所谓的必要病因只是必要性等于100%的特例，如传染病的特定病原体的必要性为100%。,四、因果联接方式 1、单因单果 即单一病因引起单一疾病。是不存在的，是传统的错误病因观下的认识。2、单因多果 单一病因引起多种疾病。如吸烟可引起肺癌、慢支炎和冠心病
6、等。但这些疾病并不是仅仅由吸烟这一个因素引起。仅从某病因的多效应方面看是正确的。3、多因单果 即多个病因引起单一疾病。如吸烟、饮酒、高脂饮食、缺乏运动等都可引起心肌梗塞。仅从疾病的多因性方面看是正确的。4、多因多果 多个病因引起多种疾病。如前述各种病因除可引起心肌梗塞以外，还可引起脑血栓、大肠癌等。它将单因多果与多因单果结合在一起，全面地反映了事物的本来面目。5、直接病因和间接病因,第二节 病因推断的方法（一）流行病学病因研究的基本步骤 1、描述分布 描述e.p 2、形成假设 比较组间分布的差异，结合逻辑推理 3、检验假设 分析e.p 实验e.p（干预试验）病例对照 队列研究（回顾性）（前瞻性
7、）4、病因推断 判断关联性质，并应用因果判断标准进行因果推论。,（二）、建立病因假设的推理方法 1、求同法 在不同情况下某病的高发人群中，如果具有某一共同的因素，则该因素很可能为该病的病因。如放射科医生、原子弹爆炸地区居民、核电站核泄漏后受害人群等白血病发病率均高，同时几组人群均受过大剂量射线辐射，则射线辐射可能是该病病因。2、求异法 两组人群在某病的发病率上有明显差异，同时在某因素的暴露上也存在明显差异，则该因素可能是该病的病因。如A地区的氟斑牙患病率明显高于B地区，同时A地区饮水中的氟含量也明显高于B 地区，则氟含量高可能是该病的病因。,（二）、建立病因假设的推理方法 3、共变法 当某因素
8、出现的频度或强度发生变化时，某病发生的频率与强度也发生变化，则该因素可能是该病的病因。如随着吸烟量的增加，肺癌死亡率相应增加。4、类推法 如果研究疾病的分布与某已知病因的疾病的分布相似时，则这两种病可能有共同的病因。如大骨节病的地区分布特征与克山病相一致，而克山病已知与缺硒有关，则推想大骨节病的发生也与缺硒有关。5、排除法（剩余法）如果一种疾病有多种可疑的病因，当其中多种因素已被排除，则剩余因素是该病的病因的可能性就大大增加。,三、关联性质的判断（一）统计学关联病例组的暴露率对照组，差异显著 E与D存在统计学关联。暴露组的发病率对照组，差异显著 假关联统计学关联 因果关联（二）假关联 即虚假的
9、联系，它是由研究过程中的各种偏倚（包括选择、信息和混杂偏倚）所引起的。如某药商宣传其药可以促进儿童的发育，其服用的方法是将该药溶解在牛奶中饮用，这种关联则可能是由于牛奶产生的混杂效应造成的。,间接关联 E（白发）E与D同C都有关联，从而E与D之间也 C 存在关联，这 是一种间接关联，为避(年龄)免与间接因果关联相混淆，现称之 D（高血压）继发关联。*注：所谓的直接因果关联的歪曲，是指E与D之间既存在直接因果关联，也同时存在间接因果关联，这时一旦中间因子控制不好，则可产生混杂效应而造成E与D关联的歪曲。排除假关联和间接关联，才可能是因果关联。,四、病因的判定标准 1、关联的时间顺序“因”在前，“
10、果”在后，这是判断因果关联的一个必要条件，但在先的却不一定是因，如两者之间还要有一定的潜伏期。2、关联的强度OR（case-control study)、RR（cohort study）;强度越大，因果关联可能性越大，偏倚所致可能性越小。,3、剂量-反应关系 当某因子可以定量或分等级，且因子的量变或等级的变化带来人群发病率的相应变化，则二者之间因果关联的可能性更大。但剂量反应关系有时只在一定的剂量范围内存在。4、分布的一致性 指暴露因子的分布应与疾病的三间分布相一致。如血吸虫病的地理分布与中间宿主钉螺的分布一致。,5、关联的可重复性（普遍性）可在不同的人群、地区和时间重复观察到;有重复性的证据
11、更能支持因果关联的成立，而少数或个别研究的不同并不能简单否定因果假设，需进一步研究证实。如关于吸烟与肺癌的流行病学研究，世界上至少有30次病例对照研究和7次以上的队列研究表明了相同的结果。6、关联的合理性 指两者的关联在医学和生物学上是否言之有理。如1747年Lind发现海员的坏血病是与食用蔬菜水果少有关，而百年以后确实分离出了维生素C，最终确定是该物质引起。再如上海甲肝爆发与食用毛蚶有关，因为毛蚶确能浓缩病毒。,7、终止效应 即当可疑病因去除或减少，可引起疾病发生率的下降。这是因果关联的一个强有力的流行病学证据。如观察到减少焦油含量、改用有过滤嘴的烟以及戒烟，均可导致肺癌死亡率的显著下降。8
12、、关联的特异性 指暴露因素与疾病之间的一一对应关系。这是传染病病因认识中的一个观点。如结核B只能引起结核，结核也只能由结核B引起。但结核的发生还需要其它条件如营养缺乏、身体疲劳、缺乏免疫力等。因此从多因多果的观点看，特异性是错误的。因此，该标准应放弃。总之，以上标准符合越多，则因果关联的可能性越高，其中时间顺序是必要条件，而特异性则应该放弃。,整个调查处理过程分为准备、实施和总结三个阶段。,爆发疫情调查处理的基本方法和步骤,(一)准备阶段,疾病预防控制机构在接到爆发疫情报告后，应根据报告的病种或症状、体征进行初步分析，有针对性地组织相关专业的现场和检验人员组成小分队并尽快做好以下准备工作：制定
13、调查计划；配备必要的药械，包括采样和调查用的器材、快速诊断等检测试剂、消毒杀虫等疫情处理药械以及个人防护用品。,（二）实施阶段,小分队到达现场后，应尽快与当地卫生行政部门和疾控中心商讨调查处理方案并在当地政府领导下建立爆发疫情调查处理指挥部和各个专门小组（大体上分为：流行病学、疫区管理、实验检测、抢救治疗、后勤供应等），各司其职，分头开展工作。,流行病学组工作：,1.核实诊断，确证爆发 流行病学关于“爆发”的定义是：“在一个局部地区或集体单位中，短时间内突然有很多相同的病人出现”。在实际工作中，为便于操作，对定义中的一些概念做了进一步界定：“局部地区”一般指村或居委会；“短时间内”指疾病的平均
14、潜伏期；“很多”指甲类传染病3例，乙类和丙类传染病5例。如发生已消灭传染病、新发传染病或不明原因疾病，则1例也可视为爆发。为确定当地报告的疫情是否为爆发，首先要统一诊断标准并按此标准逐个核实已报告的病例，同时注意搜集漏报病例，以准确掌握疫情。对于已知传染病，其诊断标准应按国内统一标准执行；对于不明原因疾病应根据已发生的病人的主要临床表现及检验结果、流行病学资料等，制定暂行诊断标准。在核实诊断的工作中还应注意区别中毒事件，尤其是鼠药、农药中毒事件。这类突发事件上报时往往疑为不明原因疾病，实则并非疾病。其调查处理在开始阶段类似不明原因疾病的调查方法，但后续调查比较简单。在核实诊断中可发现病人往往不
15、具有感染的临床表现，其时空分布往往比传染病更为集中。,引起突发公共卫生事件的因素,生物因素传染病化学因素中毒物理因素放射与辐射病心理因素精神心理影响及癔病,传染病基本特征,传染性病原体（Pathogen）流行性流行散发暴发大流行季节性地方性免疫性再感染流感、细菌性痢疾重复感染血吸虫病、丝虫病复发疟疾再燃伤寒,传染病临床特点,潜伏期病原体侵入人体到症状出现。多数在数日内；前驱期特征表现出现前的一段时间；症状明显期；恢复期；,表现特点,发热某些病毒、立克次体所致的疾病发热较短或不明显；发疹其他全身表现菌血症、败血症、浓毒血症等,中毒事件,（1）同一环境中多人同时或在一段时间内相继发生类似的综合征，
16、而且不能以常见传染病或地方病解释。（2）接触有毒作业的职业史，或患者不了解所接触到物质的毒性。（3）有接受偏方或非正规医生治疗史。（4）有特殊嗜好，如吸毒、吸有机溶剂等。（5）患者的精神状态、社会交往等，考虑有无自杀、被谋杀的可能。,癔病诊断要点,情景相关性严重程度与传播的强度成正比群体表现一致性表现具有可诱导性心理治疗有效得到恰当的处理后恢复快,2.初步调查，了解疫情的分布特征,初步调查的主要任务是进行个案调查。要针对本起疫情设计个案调查表，其内容因包含以下几部分：一般项目；发病、就诊情况及临床资料；流行病学资料，包括病前活动情况、接触史、饮食饮水及家庭卫生状况、疾病史、免疫史及其他可能有关
17、的情况；接触者及疫点处理情况；调查者意见；调查者签名及调查日期除个案调查外，还应进行疫区的相关情况调查。包括：疫区一般情况：地形地貌、气象、水系等自然环境以及生产生活状况；疫区卫生状况：疫区家禽家畜及野生动物情况；采集相关标本。完成初步调查后应对调查资料及时进行整理分析，重点是疫情的“三间分布”特征及可能的影响因素，为形成病因假设提供有价值的线索。,3.形成假设并采取控制措施,在基本掌握了疫情的分布特征及相关情况后，应用求同法、求异法、共变法、排除法等常用的逻辑推理方法获取病因线索，形成病因假设。在实际工作中，上述4种方法往往同时应用，相互印证。例如在一起因生食毛蚶引起的甲肝爆发的调查中，我们
18、可以用求同法发现病例大多有生食毛蚶史；用求异法发现疫区一般人群较少生食毛蚶，非疫区更少生食毛蚶；用共变法发现疫情发生在海产品的春汛上市高峰之后，疫情的时间分布与地区分布与毛蚶的上市相关；用排除法排除饮食饮水的可能，从而形成了生食毛蚶引起该起甲肝爆发的病因假设。一旦形成病因假设，就应根据这个假设提出有针对性的控制对策和措施，以尽快扑灭疫情同时反证假设。例如在“猪链”感染的爆发调查中，根据宰杀病死猪引起人群感染这个假设提出了严禁宰杀病死猪的对策并落实了相应措施，很快就扑灭了疫情，同时反证了宰杀病死猪引起人群感染这个假设是正确的。,4.深入调查，验证假设,验证假设的过程就是分析流行病学的理论和方法在
19、实际工作中的应用。病例对照和队列研究两种方法都可应用，但由于爆发疫情调查处理的时间紧，常用匹配或不匹配的病例对照研究，有时也可用回顾性的队列研究方法。分析流行病学调查完成后，整理调查资料，计算某因素的2值和OR值（或RR值），判定其有无关联及关联强度，同时应用流行病学关于病因推断的常用标准来验证病因假设。在各项标准中，关联的时间顺序（先因后果）、关联的强度（或剂量-反应关系）、暴露与疾病分布的一致性最为重要，如果具备终止效应（因素去除或减少后，疾病的发生率下降）则更有说服力。关联的可重复性和关联的合理性可增强因果关联的可信度。,5.进一步落实控制措施并考核效果,病因假设得到验证后，要进一步改进
20、和落实有针对性的防制对策和措施，以加快扑灭疫情的步伐。在落实措施的同时，应注意考核其效果。除最终的疫情控制效果外，还应评价某项措施的直接效果。例如，对健康教育（健康促进）要评价知晓率和健康行为形成率；对应急接种要评价接种率和免疫成功率；对“三管一灭”等措施也应采用相应的指标予以评价。,(三)总结及深入研究阶段,爆发疫情得到有效控制后，要着手两方面的总结：工作总结：从组织管理方面概述此起爆发疫情的简况、调查处理的过程及效果，总结主要做法、经验和有待介决的问题；业务总结：将调查中获取的流行病学、病原学和临床学资料分别整理成若干篇业务论文，并可撰写一篇综合报告。一般来说，总结完成后，一起爆发疫情的调
21、查处理工作也就告一段落。但对于某些疾病，尤其是不明原因疾病和新发传染病，尚有许多问题需要进行后续的深入研究。例如，江苏省1998年对“人猪链球菌感染综合症”爆发的调查处理，现场流行病学很快查明病因，迅速扑灭了疫情，而其后续的病原体鉴定延续了近一年。,三实例介绍,例1：“人猪链球菌感染综合症”爆发调查,1998年7月27日晚，某市卫生防疫站电话报告该市发生了一例“疑似炭疽”病人。次日省卫生厅即组织专业人员赶赴现场调查处理和抢救治疗，很快查明了病因，控制了疫情，至8月8日完全扑灭了疫情。全过程经历了以下几个步骤：,（1）初步调查：,包括全面了解疫情、核实诊断、个案调查等。这一步工作的主要进展是：排
22、除了炭疽、流行性出血热和钓端螺旋体病等已知传染病，疑诊“感染性中毒性休克综合症”并查出脑膜炎型病例。开始采集病人标本做细菌培养；病例的地区分布相对集中（相邻的四个县），发病地区在发生病人之前有大批生猪病死，且发生病死猪最多的县也是病人最多的地区；病例均为男性，以青壮年为主。病人间无直接联系，无可疑饮食饮水史，但均有病死猪接触史，其中76%有屠宰病死猪史，12%加工病死猪，12%销售猪肉。此外，近30%的病例有明显的皮肤破损史。,（2）形成病因假设，提出控制对策：,根据初步调查的启示，应用求同法、共变法、排除法等推理法则，得出其病因假设“来源于病死猪的能产生较强毒素的细菌感染”，其感染途径为直接
23、接触。根据这一假设，提出了以严禁宰杀病死猪（一律消毒深埋）为主的控制对策，很快收到成效。在形成流行病学的病因假设的同时，进一步采集人、猪标本做细菌培养。,（3）深入调查，验证假设:,选择临床症状典型、诊断依据可靠的中毒性休克综合症和脑膜炎型病例与同村（同乡）、同性别、同年龄组的健康人和未病屠夫作1：M配对调查，进行单因素分析和多因素分析。结果表明，单因素分析有意义的危险因素为：家庭有病死猪、病死猪接触史和皮肤破损；多因素分析有意义的危险因素仅为病死猪接触史。根据以上三步调查结果，用病因推断的标准进行推断可以得出因果关联成立的结论。因为它符合病因推断标准中的大多数条目，至于关联的可重复性只能用国
24、外文献验证，而剂量-反应关系非必备条件。,单 因 素 分 析 结 果,多 因 素 分 析 结 果,（4）强化措施，扑灭疫情：在当地政府的领导下，进一步落实防制措施，8月中旬起未再发生病人。（5）深入研究，总结资料：包括菌种监定、分子流行病学研究以及工作总结和流行病学、病原学、临床等业务总结。其中，菌种鉴定在初期认定为H群链球菌中的血链球菌，后期鉴定为R群链球菌中的猪链球菌型。这也说明，在“不明原因”疾病的病因探索中，需要做病原学研究，但病因推断并不一定要完全依赖和等待病原学的结果。,思考题：1、试述流行病学对病因的定义及病因学研究的基本步骤；2、试述提出病因假设的常用逻辑推理方法并举例说明；3、试述病因判断的常用标准。,
