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1、消化性溃疡临床用药,一、消化系统的生理学与病理生理学,1.精神因素 消化系统的运动、分泌功能都受自主神经系统肠神经系统的支配，而下丘脑是自主神经系统的皮层下中枢，也是联络CNS与低位神经系统的重要中间环节。2.胃肠激素 在胃肠道和胰腺内存在多种能分泌肽类的内分泌细胞，其分泌的肽类激素也存在于脑内，为神经信息的传递递质，称脑-肠肽，又称为调节肽。胃肠激素分泌紊乱可使胃肠运动、分泌功能出现异常，甚而致病。如：促胃泌素分泌过多可致Zollinger-Ellison综合征，血管活性肠肽(VIP)过多可致肠性霍乱等。测定胃肠激素的浓度可帮助诊断疾病。3.菌群结肠腔内的菌群可帮助酵解某些成分，制造若干维生
2、素，当这种微生态环境遭破坏时，会出现疾病。除结肠外，胃内还可能存在幽门螺杆菌(helicobacter pylori,HP)，它与慢性活动性胃炎、消化性溃疡和胃癌的发病有关，特别是也与胃粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤有关。4.免疫功能胃肠道有丰富的淋巴组织，肝脏有大量的诸如kuffer细胞等的单核-吞噬细胞。,二、消化性溃疡,消化性溃疡（peptic ulcer）主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡（gastric ulcer，GU）和十二指肠溃疡（duodenal ulcer，DU），因溃疡的形成与胃酸一胃蛋白酶的消化作用有关而得名。溃疡的粘膜缺损超过粘膜肌层，不同于糜烂。,（一）流行病学
3、消化性溃疡是人类的常见病，呈世界性分布，估计约有10的人口一生中患过此病。据西方记载，19世纪时本病少见，且GU多于DU。进人20世纪后，发病率逐步上升，到50年代达高峰，主要是男性DU的增多，但70年代以后，有下降趋势。据胃镜检查发现率我国南方高于北方，城市高于农村。北京某医院统计，近二十多年来GU患病率无改变，但DU见上升趋势。临床上DU较GU为多见，两者之比约为3：1。DU好发于青壮年，GU的发病年龄较迟，平均晚十年。消化性溃疡的发作有季节性，秋冬和冬春之交远比夏季常见。,（二）发病机制 侵袭因素：胃酸、胃蛋白酶、微生物、胆盐、乙醇、药物和其他有害物质。防御和修复机制：粘液碳酸氢盐屏障、
4、粘膜屏障、粘膜血流量、细胞更新、前列腺素和表皮生长因子等。消化性溃疡的发生是由于对胃十二指肠粘膜有损害作用的侵袭因素与粘膜自身防御-修复因素之间失去平衡的结果。这种失平衡可能是由于侵袭因素增强，亦可能是防御一修复因素减弱，或两者兼有之。GU和DU在发病机制上有不同之处：前者主要是防御、修复因素减弱，后者主要是侵袭因素增强。,1.幽门螺杆菌感染 近十多年来的大量研究充分证明，幽门螺杆菌（HP）感染是消化性溃疡的主要病因。(1)消化性溃疡患者中Hp感染率高(2)根除HP可促进溃疡愈合和显著降低溃疡复发率(3)Hp感染改变了粘膜侵袭因素与防御因素之间的平衡：Hp凭借其毒力因子的作用，在胃型粘膜（胃和
5、有胃化生的十二指肠）定植，诱发局部炎症和免疫反应，损害局部粘膜的防御修复机制；另一方面对Hp感染可增加促胃液素和胃酸的分泌，增强了侵袭因素。这两方面的协同作用造成了胃十二指肠粘膜损害和溃疡形成。,Hp感染引起消化性溃疡的机制有多种假说：“漏屋顶”假说把粘膜屏障比喻为“屋顶”，保护其下方粘膜组织免受胃酸（“雨”）的损伤。当粘膜受到HP损害时（形成“漏屋顶”，就会造成“泥浆水”闲“反弥散），导致粘膜损伤和溃疡形成。这一假说强调了 HP感染所致的防御因素减弱，可解释Hp相关GU的发生。六因素假说将胃酸-胃蛋白酶、胃化生、十二指肠炎里Hp感染、高促胃液素血症和碳酸氢盐分泌六个因素综合起来，解释Hp在D
6、U发病中作用。,2.胃酸和胃蛋白酶 消化性溃疡的最终形成是由于胃酸、胃蛋白酶自身消化所致，这一概念在“Hp时代”仍未改变。(1)胃蛋白酶(2)胃酸的存在是溃疡发生的决定因素 DU患者胃酸分泌增多，主要与下列因素有关：壁细胞总数增多：壁细胞对刺激物敏感性增强：胃酸分泌的正常反馈抑制机制发生缺陷：迷走神经张力增高：,3.非甾体抗炎药 4.遗传因素随着Hp在消化性溃疡发病中重要作用得到认识，遗传因素的重要性受到了挑战。首先，消化性溃疡的家庭群集现象究竟是遗传因素还是环境因素起主要作用？但遗传因素的作用不能就此否定。孪生儿观察表明，单卵双胎同胞发生溃疡的一致性都高于双卵双胎；在一些罕见的遗传综合征中，
7、如多内分泌腺瘤病I型、系统性肥大细胞增多症等个，消化性溃疡为其临床表现的一部分。,5.胃十二指肠运动异常 6.应激和心理因素 7.其他危险因素 吸烟 饮食 病毒感染,（三）症状和体征 1.症状 上腹痛为主要症状，可为钝痛、灼痛、胀痛或剧痛，但也可仅有饥饿样不适感。Du患者中2/3的疼痛呈节律性：早餐后1-3小时开始出现，如不服药或进食则要持续至午餐，食后2-4小时又痛，也需进食缓解，约半数有午夜痛，常被痛醒。GU也可发生规律性疼痛，但餐后出现较早，约在餐后1/21小时出现。溃疡痛是一种内脏痛，具有上腹痛而部位不很确定的特点。2.体征溃疡活动时剑突下可有一固定而局限的压痛点，缓解时无明显体征。,
8、（四）治疗原则和目标 1.治疗原则：抑制攻击因子；增强已减弱的防御因子；恢复胃和十二指肠正常形态和功能。2.治疗目标：促进溃疡愈合和维持缓解。近年来，溃疡愈合质量问题逐渐受到重视，认为对溃疡愈合不仅要注意粘膜缺失的修复，还要注意粘膜下组织结构的修复重建，强调抑酸加粘膜保护剂治疗溃疡，以改善溃疡愈合质量。,（五）临床用药.抑酸治疗 1.抑酸药：常与其它碱性药物和胃粘膜保护药组成复方，如胃得乐，复方铝酸铋片等。(1)国际通用的难吸收抗酸药组成复方一般由下列成分组成：氢氧化铝：易引起便秘，并有微量铝吸收。氢氧化镁和三硅酸镁：后者在体内可产生二氧化硅，部分被吸收从尿排出，长期服用可形成肾结石；肾功能不
9、全者慎用。,(2)抗酸剂的合理应用：一般剂量抗酸剂与安慰剂相比，对溃疡愈合率无明显差别；对低泌酸者和高泌酸者，有效剂量差别较大。餐后服用效果比餐前为佳，因其排空延缓，可产生更多的缓冲作用。液体或凝胶制剂比片剂为佳，因有的片剂崩解度差，影响效果。在溃疡愈合后持续服用，有预防和减少复发的作用。抗酸剂的常用制剂多为复方制剂，兼有铝盐和镁盐，以减少便秘、腹泻的不良反应。有的含铋剂具有收敛作用，长期服用铋剂可引起神经毒性。要充分了解制剂成分及钠含量，对于心脏病或肾脏病人必须控制钠的摄入量，国外有低钠制剂。,2.H2-R拮抗药 胃粘膜壁细胞表面有3种受体与胃酸分泌有关：H2-R、乙酰胆碱受体和胃泌素受体。
10、后二者的拮抗剂因临床疗效不如H2-R拮抗药，且ADR较多，因此临床已很少使用。目前上市的H2-R拮抗药有5种：西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、罗沙替丁。它们在抑酸强度、药动学参数等有所不同，但临床疗效并无明显差异。,西咪替丁（Cimetidine，甲氰咪胍，商品名：泰胃美 Tagamet）【药理作用与机制】抑制基础和夜间胃酸分泌，也可抑制组胺、五肽胃泌素、胰岛素和试餐等刺激引起的泌酸作用。对实验性粘膜出血有止血作用。轻度抑制胃蛋白酶分泌，保护胃粘膜细胞和增加胃粘膜血流量作用。对人类窦房结、子宫回肠、支气管平滑肌、皮肤血管床、甲状旁腺和T淋巴细胞的受体也有一定拮抗作用。【适应证】胃和十二
11、指肠溃疡；急性胃粘膜出血和应激性溃疡；急性上消化道出血；胃泌素瘤（卓-艾综合征）；反流性食管炎。,【禁忌症】孕妇、哺乳期妇女忌用，儿童慎用；肾功能减退者减半应用；慢性萎缩性胃炎不宜使用。【ADR】较安全，ADR发生率低，可有头昏、乏力、口干、轻泻、肌痛，轻度男性乳房发育、溢乳，一过性转氨酶升高，间质性肾炎等。老年人和重危病人可出现可逆性精神错乱或吸入性肺炎、中毒性肝炎等。【药物相互作用】抗酸剂和甲氧氯普胺可减少其20-30%的吸收。与酮康唑或阿司匹林合用时，使后二者吸收减少约50%。抑制肝P450并减少肝血流量，因而可抑制华法林等抗凝剂、茶碱、苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、普萘洛尔、地西泮的代
12、谢，使其作用时间延长。【用法】g,临睡前0.4g；现推荐剂量为0.4g，早晚各一次或0.8g睡前一次。疗程为612周。,3.质子泵抑制剂 H+-K+-ATP酶位于壁细胞的微囊的膜上。现有药物：奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑。奥美拉唑（Omeprazole，商品名：洛赛克 Losec）【药理作用与机制】为一弱碱，在酸性环境中与质子泵有高度亲和性，故对壁细胞具有高度特异性。本身无活性，在酸性环境中转化为次磺酰胺分子，具有高度活性，二分子次磺酰胺分子与质子泵的亚单位的半胱氨酸的巯基结合，使其失活，24小时后约1/3的质子泵的泌酸能力可得到恢复。T1/2仅1h，但抑酸作用可持续24小时。对胃液总量和胃蛋
13、白酶的分泌也有一定抑制作用。长期服用可使胃酸分泌高度抑制，反馈性引起G细胞增生和高胃泌素血症。,【适应证】消化性溃疡、反流性食管炎、胃泌素瘤、难治性急性胃粘膜出血，消化性溃疡合并出血。【禁忌】孕妇、哺乳期妇女和婴儿。【注意事项】慢性肝病和肝肾功能衰竭病人，剂量减半。长期应用者定期做胃镜检查，注意有无胃粘膜肿瘤样增生。静注要缓慢，不宜快推，注射时间5-10min。【ADR】不严重，个别有腹泻、乏力、恶心、呕吐、腹痛等，个别有血清ALT和胆红素升高。,【药物相互作用】对CYP3A4、C YP2C6底物有竞争抑制作用，对CYP1A1、1A2有诱导作用。降低华法林、苯妥英钠、美芬妥因、地西泮、氨基比林
14、等的清除，增加咖啡因代谢。增加肠道中地高辛和铋剂的吸收。与硫糖铝合用时，奥美拉唑吸收延缓和减少。【用法】消化性溃疡：每日餐前或睡前20mg，重症可2次/d（早晚各一次），疗程4-6周。对Hp阳性者，可加两种抗生素，服2周。急性上消化道出血：iv20-40mg，每12h1次。奏效后减量，以后改为口服。,根除Hp的药物 杀灭Hp是控制和根治Hp阳性溃疡的主要手段；对于Hp阴性的溃疡病或未明确诊断有Hp感染前，不宜用杀Hp的药物。由于目前尚无单一抗生素能有效根除Hp，因而发展了多种联合用药方案，大体上可分为质子泵抑制剂（PPI）为基础的方案和铋剂为基础的方案两大类，二者根除Hp感染率均达90%左右。
15、,(1)PPI为基础的方案：疗程7-14天。奥美拉唑20mg或兰索30mg，2次/d；g，2次/d；甲硝唑0.4g或替硝唑0.5g，2次/d。(2)铋剂为基础的方案：疗程14天。胶体次枸橼酸铋120mg，4次/d；阿莫西林1gg或四环素1g，2次/d；甲硝唑0.4g或替硝唑0.5g，2次/d。,胶体次枸橼酸铋（Colloid bismuth subcitrate,CBS，商品名：De-Nol，德诺）【药理作用】最佳沉淀条件是pH3.5，与胃酸的pH相同。CBS与粘液结合形成糖蛋白铋复合物，形成保护屏障，抵御胃酸和胃蛋白酶的消化作用，有利于溃疡的愈合。CBS能抑制胃蛋白酶的活力，与胆汁酸结合，刺
16、激内源性前列腺素的释放，促进胃粘液的分泌，改善胃粘膜局部循环，促进上皮修复等保护细胞的作用。体外实验中显示抑制Hp的作用，故CBS与抗菌药联合应用有协同作用。,【适应证】Hp阳性的消化性溃疡或慢性胃炎。【禁忌】严重肾功能不全；孕妇和哺乳期妇女。【ADR】少数可见便秘，灰褐色大便，口腔不适，失眠、乏力。【药物相互作用】不能与食物、牛奶、抗酸剂或钙剂同服，应间隔1/2-1小时。【用法】每片（胶囊）含三氧化二铋120或110mg，Po1片/次，4次/d，餐前半小时与睡前温水送服。亦可每次2片，2次/d，于早餐前和睡前服用。【注意事项】疗程一般为2周，最长不得超过4周。一年内不可重复用药。长期服用可致
17、铋中毒性脑病。肝、肾功能不良者应慎用及减量。,前列腺素衍生物 PGE具有明显的保护胃粘膜细胞的作用，并可轻度抑制胃酸分泌。但是，天然的PGE代谢快，ADR多，不能应用于临床。近年来合成的PGE衍生物：米索前列醇（misoprostol，商品名Cytotec，喜克溃）【药理作用与机制】为PGE1的15-脱氧、16-羟基衍生物，ADR比PGE1低，而抗酸和抗溃疡作用强。细胞保护作用：刺激保护性胃粘膜的粘液分泌，使粘液层增厚和碱性分泌液增多，促进和维持胃十二指肠局部血液循环，增加粘膜的含硫化合物和表面活性磷脂，以及促进粘膜的DNA、RNA和大分子物质的合成抑制胃酸的分泌：基础、夜间、刺激引起的泌酸。,【适应证】治疗和预防非甾体抗炎药引起的溃疡和胃粘膜损伤与出血。可与NSAID合用。【ADR】8.7%出现轻度或暂时性腹泻，1%需暂停治疗。少数见恶心、头疼、便秘、月经不正常、少量阴道出血、下腹痉挛性痛、过敏等。【禁忌】妊娠妇女，严重心脑血管疾病。【药动学及影响因素】口服吸收迅速，70-80%被吸收，tmax=123min，t1/2=20-40min。吸收后很快去脂化，成为米索前列酸，所以血浆不易测得原型药物。血浆蛋白结合率81-89%，胃肠、肝、肾内浓度为血浆6-7.3倍，其他组织中浓度低于血浆。,
