《急性缺血性卒中的临床治疗现状、争论和前景.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《急性缺血性卒中的临床治疗现状、争论和前景.ppt（83页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、,急性缺血性卒中的临床治疗现状、争论和前景,北京大学第三医院 樊东升北京 2008.11.27,国内7城市和21省农村神经病流行病调查结果显示：,中国脑血管病防治指南,我 国 脑 血 管 病 流 行 现 状,我 国 脑 血 管 病 流 行 现 状,中国脑血管病防治指南,每年新发脑卒中200万人，死于脑血管疾病150万人。全国每年用于治疗脑血管的费用100亿元以上，加上间接经济损失超过200亿元。,美国每年用于治疗脑血管的直接费用28亿美元。,脑卒中病人,TIMEisBRAIN,卒中的急性期治疗,临床疗效肯定的治疗方法卒中单元阿司匹林溶栓治疗,#P0.01,卒中的急性期治疗,临床疗效肯定的治疗方
2、法卒中单元阿司匹林溶栓治疗,#P0.05,卒中的急性期治疗,临床疗效肯定的治疗方法卒中单元阿司匹林溶栓治疗,(rtPA)重组组织型纤溶酶原激活剂,静脉溶栓(rtPA)的临床证据,临床试验Six large randomized trials on iv rtPA（静脉）European Coop.Acute Stroke Study(ECASS I and II)National Institute of Neurological Diseases and Stroke(NINDS Pt 1 and 2)ATLANTIS A and B have been performed in the 1
3、990s ECASS I and ECASS II 6 hour 时间窗 NINDS 3 hour(90/180min)时间窗,静脉溶栓(rtPA)的临床证据,试验结果 3h时间窗NINDS 试验显示了统计学差异和研究主要终点的阳性作用 增加 13%无严重残障的病人生存 26%vs 39%但ECASS I 和ECASS II主要研究终点未显示差异，仅提示6h时间窗内非依赖病人增加的趋势 增加 8%非依赖生存病人（ECASS II）46%vs 54%,Patients(%)with mRS 0,1,NINDS rt-PA 试验：Primary Outcome（24 hrs）,NS,%patien
4、ts 4 ptimprovement in NIHSS,39%,47%,NEJM 1995;333:1581-1587,NINDS rt-PA 试验：Primary Outcome（3 mos）,NEJM 1995;333:1581-1587,NINDS rt-PA 试验：死亡率（90天）,Days after Randomization,Death(#of patients),NEJM 1995;333:1581-1587,NINDS rt-PA Study:亚组分析：早期 CT 征象,%patients with good outcome(Rankin 0,1)at 3 months,St
5、roke,1997;28:2119-25,NINDS rt-PA Study:亚组分析：卒中类型,Favorable outcome(%)at 3 months,NEJM 1995;333:1581-1587,NINDS rt-PA Study:亚组分析：年龄因素,Age,Favorable Outcome(%),Stroke,1997;28:2119-25,NINDS rt-PA 试验：长期预后：NIHSS随访结果（1 year）,Days after Randomization,Death(%of patients),Kwiatkowski et al.,NEJM,1999;340:178
6、1-7,NINDS rt-PA Study:长期预后：死亡率随访(1 year),NINDS rt-PA 试验：36小时内发生 ICH,%patients with ICH,6.4%,0.6%,4.5%,2.9%,NEJM 1995;333:1581-1587,rtPA 静脉溶栓治疗：风险,症状性颅内出血脑实质出血与治疗时间窗无依赖关系（5h）脑实质出血多见于大面积脑梗死3h 时间窗：症状性出血的百分率PlacebortPA相差1.1%5.8%+4.7%死亡率虽然症状性脑出血的比例高，但是死亡率不增加3h tw 21.0%18.0%-3%,22 例症状性脑出血Placebo group 2例r
7、t-PA治疗后易发ICH的亚组因素?,NINDS rt-PA Study:脑出血,NIHSS,Hemorrhage(%),NINDS rt-PA Study:脑出血的临床预示因子：多因素分析结果,NIHSS,Early CT signs,Stroke,1997;28:2109-18,对溶栓治疗合并脑出血的认识,并发脑出血的原因有以下几点：溶栓治疗时间超过了个体的治疗时间窗；患者血压过高，出现渗血和血肿；凝血机制欠佳，溶栓治疗前已用肝素类抗凝剂，影响血小板和纤维蛋白的药物；有CAA基础。,rtPA-临床许可情况,3h 时间窗、静脉rtPA溶栓治疗急性脑梗死基于NINDS试验，meta-analy
8、ses0.9 mg/kg bw，10%bolus，1 h infusionUS 1996Europe,中国最终许可 2002印度 2004,ECASS I：620 病人rt-PA（1.1 mg/kg）vs.安慰剂治疗窗：6 hours 90 days Barthel Index 和 改良Rankin Scalert-PA 和 安慰剂组间无差异 ECASS II：800 病人rt-PA（0.9 mg/kg）vs.安慰剂治疗窗：6 hours 90 days 改良Rankin Scale 1rt-PA 和 安慰剂组间无差异 ATLANTIS：613 病人rt-PA（0.9 mg/kg）vs.安慰剂
9、治疗窗：3-5 hours 90 days NIHSS 1rt-PA 和 安慰剂组间无差异,rt-PA试验的治疗剂量和时间窗：,Hacke et al.,JAMA.1995;274:1017-1025,Hacke et al.,Lancet.1998;352:1245-1251,Clark et al.,JAMA.1999;282:2019-2026,Hacke W for The ATLANTIS,ECASS and NINDS Investigators,Lancet 2004,Pooled Analysis of NINDS,ECASS and ATLANTIS,分析方法：单因素分析 E
10、CASS I、II；NINDS Pt 1、2；和ATLANTIS A、B的所有病人 2775 病人分析的设想 治疗作用的时间依赖性分析的终点 预后:痊愈或 mRS 0、1（良好预后）,Pooled Analysis of NINDS,ECASS and ATLANTIS,分析结果（按90 分钟分段分析）adjusted unadjusted Time Interval(min)N OR(95%CI)OR(95%CI)0-903112.81（）1.96（）91-1806171.55（）1.65（）181-2708011.40（）1.34（1.04-172）271-36010461.15（）1.0
11、4（）,Brott et al 2002,Hacke et al 2002The ATLANTIS,ECASS and NINDS Investigators Lancet 2004,mRS 0-1 at day 90;Adjusted odds ratio with 95%CI by stroke onset to treatment time(OTT),Brott et al 2002,Hacke et al 2002The ATLANTIS,ECASS and NINDS Investigators Lancet 2004,Pooled Analysis of NINDS,ECASS a
12、nd ATLANTIS,Global Outcome（mRS 0-1，Barthel Index 95-100，NIHSS 0-1）Day 90Adjusted Odds Ratio with 95%Confidence Interval N=2775,Pooled Analysis of NINDS,ECASS and ATLANTIS,治疗时间窗与 有效性,汇萃研究结果 强烈提示了治疗时间对预后的影响 同时也提示了延长治疗窗到4.5小时仍有效如何在3 h治疗窗中发挥更大作用？选择溶栓病人的问题,WH 2 0 0 4,静脉溶栓：病人的选择,3h 治疗时间窗内的选择 不是一定有益 超过 3h治
13、疗时间窗的选择 不是一定无益,病理生理学治疗窗半暗带检测（Mismatch 观念）,静脉溶栓：病人的选择,选择超过 3h治疗时间窗立足于辅助检查的结果病理生理学治疗窗MRI 不匹配现象（mismatch）等益处：为安全地溶栓治疗，值得花费时间做相应的检查能为更多病人提供有效的溶栓,rt-PA溶栓治疗的临床现状,美国现状虽Grade I 证据推荐，不足 4%卒中接受 rt-PA 溶栓怀疑、恐惧出血、不适当的补偿 少数研究中心，溶栓比例达到 15%特别的关注和病人筛选（专门研究或卒中单元）有的中心约 100 例/年,奥地利急性卒中单元Steiner等报告两年来收治的2313例卒中患者，其中94例接
14、受溶栓治疗，溶栓率达4.1%我国没有报道，估计不到0.5%,300例急性脑卒中患者就诊情况调查：2h 内就诊111例，占37%5h 内就诊152例，占51%24h 内就诊211例，占70%,傅瑜,樊东升等,北京大学学报,2003,Clinical Guidelines,rt-PA 应用与 3h治疗时间窗 class A recommendation by the AHA and the AANrt-PA 超过 3h治疗时间窗:未确定?EUSI recommendations3h time window（level 1）3-6h time window（level 2）,EUSI Recomme
15、ndations I.V.rtPA（0.9 mg/kg；max 90 mg，10%bolus，followed by 60 min infusion）推荐应用于 3h 起病病人（Level I），并符合适应症I.V.rtPA 不能应用在不清楚起病时间的病人,溶栓治疗试验的其它结果,中国尿激酶试验（Chinese UK-trial）日本rtPA试验（J-ACT）,Chinese UK-Trial,Design3 arm,placebo,0-6h,randomized trial;ITT?Dosages:A 1.5 MU UK;B 1.0MU UK;C PlaceboEndpoints:Effic
16、acy ESS,BI,mRS Safety:sympt PH;MortalityPatients 155/162/148;100 centersResultsABC psPH4,5%3.152.0%ESS 90 d 90 47%43%38%.03Chen et al:UK in Acute infarction;Chin J Neurol 2000,Possible problems include:No international publication or presentationHigh center drop out after sPHsITT?No predefined effic
17、acy endpointsPatient numbers,rt-PA静脉溶栓治疗已被全世界40国家批准但是，在日本未获批准临床应用前瞻性、单一剂量、开放性、多中心研究采用NINDS试验标准0.6mg/kg（最大剂量60mg）10%推注、90%静脉滴注，60分钟观察终点有效性:3个月良好预后（mRS=0-1）安全性：治疗36小时的s-ICH比例,日本rt-PA静脉溶栓临床试验,3个月预后评价,Modified Rankin Scale,Barthel Index,NIHSS,治疗后36小时的ICH发生率,造成脑梗死的主要因素除动脉内血栓或栓子的阻塞外，还可能和局部低灌流有关。前者可以用溶栓治疗，
18、后者则不宜选择溶栓。,治疗时间窗最根本的治疗是恢复血流，挽救走向死亡的半暗带，最大限度缩小梗死的范围。新近研究指出，半暗带的存在受体温、血压、血糖、侧枝循环及个体缺血组织等多种因素的影响。,急性缺血性脑卒中药物治疗途径超早期溶栓神经保护,在急性缺血性脑卒中治疗中，阻止缺血引起脑组织的一系列病理生理及生化反应，通过干扰缺血瀑布反应的相应环节，从而延长缺血神经元存活时间的各种药物或措施。神经保护措施神经保护药物,钙离子内流,兴奋性氨基酸,神经元去极化,NMDA/AMPA-R代谢性谷氨酸-R电压依赖性钙通道,进入细胞,蛋白酶、脂酶、各种激酶、核酸酶以及NO合成酶,自身稳定功能失调细胞骨架、线粒体细胞
19、膜破坏,自由基形成NO合成,钙离子内流,兴奋性氨基酸,神经元去极化,NMDA/AMPA-R代谢性谷氨酸-R电压依赖性钙通道,进入细胞,蛋白酶、脂酶、各种激酶、核酸酶以及NO合成酶,自身稳定功能失调细胞骨架、线粒体细胞膜破坏,自由基形成NO合成,阻止钙内流,拮抗兴奋毒性,清除自由基,ADVANTAGE,可减少脑梗死面积不引发出血，无溶栓、抗凝的出血并发症用前无需进行详细病因鉴别，使早期治疗成为可能,1 离子通道调节剂2 谷氨酸释放抑制剂 3 GABA受体激动剂4 自由基清除剂5 抗炎性制剂6 其他,Edaravone通过日本/中国临床研究验证有效第一个在临床使用的神经元保护剂,第一个不影响纤溶系
20、统的神经元保护剂,Edaravone,（Edaravone，MCI-186）起病72小时之内，Edaravone 30mg/bid，14天252例患者，125例治疗，125例安慰剂2例患者脱落（SAH、DIC）3月评估，mRS比较有显著性（p=0.0382）,日本III期临床试验,临床疗效,Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9Effect of a novel free radical scavenger,edaravone(MCI-186),on acute brain infarction.Randomized,placebo-controll
21、ed,double-blind study at multicenters.,Edaravone,Edaravone Acute Infarction Study Group,Cerebrovascular Diseases 2003;15(3):222-9,Edaravone,Edaravone,EBM Reviews：Edaravone From Cochrane Central Register of Controlled Trials,Imai K,et al.Combined treatment of hyperbaric oxygen and intravenous edaravo
22、ne in acute embolic stroke:a randomized-controlled trial,Stroke 34,281,2003.2.The edaravone acute brain infarction Study group.Effect of a novel free radical scavenger,edaravone(MCI-186),on acute brain infarction,Cerebrovascular Diseases,15,222-229,2003.3.Otomo E,et al.Clinical efficacy of a free ra
23、dical scavenger,MCI-186 on acute cerebral infarction-early phase II clinical trial,Therapeutic Research,19,1311-1331,1998.,NXY-059,一种自由基捕获剂，动物实验的研究显示在缺血发生4-8小时后仍能明显改善脑水肿和组织损伤，缩小梗死体积。2006年报道II期临床的第一阶段结果令人鼓舞。,新近揭晓的III期试验最终结果证实无效.试验中的3,306例急性缺血性脑卒中患者分为两组,NXY-059治疗组1588例,安慰剂组1607例,在卒中6小时内静脉给药。采取的主要终点事件是
24、90天时改良Rankin量表上的神经失能评分.疗效分析共包括了3,195例患者,结果发现两组间病死率相同,不良事件发生率相似,Rankin量表评分无差异(P=0.33).N Engl J Med 2007;357:562-71,ASA科学报告缺血性卒中早期治疗指南美国心脏协会卒中专业委员会Adams HP Jr(Chair);Adams RJ;Brott T;del Zoppo GJ;Furlan A;Goldstein LB;Grubb RL;Higashida R;Kidwell C;Kwiatkowski TG;Marler JR;Hademenos GJ,结 论这类制剂在临床前期未证实
25、确有神经保护之前，还有许多工作要做。希望这类研究能证实神经保护剂能有效、安全地单独应用或联合其它治疗，如溶栓制剂等。推 荐虽然有些制剂从理论上有神经保护作用，但目前尚不推荐将此类药物用于急性缺血性卒中治疗(A级)。目前尚无适用于临床的此类药物。,急性脑梗死rt-PA超早期溶栓与神经保护的联合治疗研究,中华神经科杂志 2008;41(3):201-3,入选标准：发病 4.5 小时的急性颈内动脉系统的脑梗死、有明确神经系统定位体征，神经功能缺损评分NIHSS为 25 分以下的非昏迷患者，年龄在1875岁之间并签署知情同意。,SUBJECT&METHODS,SUBJECT&METHODS,人口学资料
26、单纯溶栓组共44例，年龄17-84岁，平均61.5岁,基线NIHSS2-24分，平均12.9分。联合溶栓组共45例,年龄27-85岁,平均64.9岁,基线NIHSS3-23分，平均12.5分。,对照组 对照组-1：共81例，男48例(59.3%),女性33例(40.7%)。年龄2492岁，平均65.8岁，基线NIHSS 3-26分，平均11.8分。对照组-2：为美国国立神经疾病及脑卒中研究院(NINDS)rt-PA溶栓治疗组,SUBJECT&METHODS,单纯溶栓组：rt-PA静脉注射,0.6mg/kg体重,最大量50mg.其中10%在1-2 min静脉推注,剩余90%用微量泵静脉滴入,时间
27、为1h.完成后即刻予羟乙基淀粉500ml静滴1次/日.溶栓后24h开始给予氯吡格雷75mg,口服1次/日.其它支持、抗脑水肿及补足电解质治疗均可进行.,SUBJECT&METHODS,联合治疗组：在rt-PA静脉滴入同时开始给予依达拉奉(10mg/5ml)每日2次,共7天.其余治疗要求同单纯溶栓组,SUBJECT&METHODS,主要评价指标为30天和90天的NIHSS和BI.评分由4名不参与治疗,并经培训认证的临床医生负责.按照一般共识,NIHSS在0-1为神经功能完全或基本恢复,BI为95-100为完全或基本自理,SUBJECT&METHODS,90天时溶栓组和对照组-1 NIHSS比较,
28、RESULTS,90天时溶栓组和对照组-2 NIHSS比较,RESULTS,30天时联合依达拉奉和单纯溶栓NIHSS比较,RESULTS,30天时联合依达拉奉治疗和单纯溶栓BI的比较,RESULTS,RESULTS,90天时联合依达拉奉和单纯溶栓NIHSS比较,90天时联合依达拉奉治疗和单纯溶栓BI的比较,RESULTS,超早期溶栓合并应用脑保护剂的目的是延长时间窗、降低再灌注损伤，提高溶栓的有效性.由于依达拉奉不影响血液凝固、血小板聚集、纤维蛋白溶解或出凝血时间,不增加出血(特别是严重颅内出血)的危险,有理由推测其可与溶栓治疗联合应用,通过清除自由基(尤其是与再灌注损伤相关的自由基)而增加疗
29、效.,DISCUSSION,本研究显示 rt-PA 溶栓联合依达拉奉治疗组与单纯溶栓组在30天和90天的NIHSS与BI均有统计学差异，初步表明超早期联合治疗或许能够更好地改善神经功能，恢复更多日常生活能力尚需进一步增加样本量,减少偏倚,使结果更加合理可信,DISCUSSION,此外,本研究使用了与NINDS不同的rt-PA溶栓剂量,结果却相当甚至有更好的趋势,是否表明更符合中国人群特点,也值得进一步深入研究和探讨,DISCUSSION,黄帝内经,上医医未病之病中医医将病之病,下医医已病之病,T I A 脑卒中的“将病之病”,TIA初次发作后：1周内发生卒中占5%1月内发生卒中占10%1年内发
30、生卒中占20%5年内发生卒中占35%TIA初次发作后50%患者将再次发作TIA患者进展为卒中的几率比无TIA者高10倍TIA患者70%以上伴颈动脉狭窄，其中40%将在2年内卒中首次TIA发作到卒中发生的时间：颈内动脉系统平均1年，椎基底动脉系统平均2年,目前对TIA的处理:症状较轻,病房无空床可收：门诊患者带药回去急诊条件差,病人不愿留：急诊患者要求回去,T I A 脑卒中的“将病之病”,目前处理现状导致的恶性循环:TIA容易恢复,患者不愿进一步检查,原因难以及时查明不能在”将病之病”阶段把向发生卒中的转化过程终止最终以严重的脑卒中再次来院 住院难、住院贵,美国卒中学会 TIA 诊治指南,住院治疗初发TIA,应在2448小时内住院治疗(4级)如果症状反复,便于早期溶栓以及其他治疗病程在1周以内的TIA,应及时住院治疗(4级),T I A?,超早期溶拴,Next,脑梗死?,2004,Thanks for Your Attention and Interest,
