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1、抗恶性肿瘤药物不良反应,一、恶性肿瘤概述二、抗恶性肿瘤药物简介1、抗恶性肿瘤药物2、影响免疫功能的药物,内容提要,三、抗恶性肿瘤药物ADR四、江苏省抗肿瘤药品不良反应/事件报告表分析,内容提要,恶性肿瘤概述,第一部分,恶性肿瘤的发病情况,2007年，我国恶性肿瘤发病率，男性为万人至.万人，女性为.万人至.万人。（健康报2007年）我国癌症发病率呈上升趋势，目前我国每年癌症的发病人数约为200万，死于癌症的人数超过140万。值得注意的是，农村地区及西部地区癌症的上升速度明显高于城市及全国的平均水平，很多癌症的高发地区都在农村。2020年全世界癌症发病率将增50%；全球每年新增癌症患者人数将达到1
2、500万人 目前全世界发病率最高的癌症是肺癌，每年新增患者人数为120万；其次是乳腺癌，每年新增大约100万患者；随后依次是肠癌94万、胃癌87万、肝癌56万、宫颈癌47万、食道癌41万等。,十大恶性肿瘤,目前治疗措施：,化疗、放射、手术、中医、免疫疗 法、基因治疗、肿瘤疫苗、抗体,全身性肿瘤 如：造血系统恶性肿瘤 白血病、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤 2.某些化疗效果好的实体瘤：皮肤癌、绒 癌、恶性葡萄胎、睾丸癌、小细胞肺癌。3.作为放疗和手术后的巩固和辅助治疗 4.晚期、广泛转移、复发性肿瘤姑息疗法,抗肿瘤药的适应征,抗恶性肿瘤药物简介,第二部分,抗肿瘤药的分类,根据药物化学结构和来源分,烷化
3、剂：氮芥，环磷酰胺 抗代谢药：甲氨蝶呤，氟尿嘧啶，羟基 脲，阿糖胞苷 抗肿瘤抗生素：阿霉素，丝裂霉素 抗肿瘤植物成分药：长春新碱，喜树碱 激素类药：地塞米松，他莫昔芬 其它药物：顺铂，门冬酰胺酶，干扰素,常用抗肿瘤药,这类药物又称抗代谢药，它们的化学结构与核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似。因此，能特异性地干扰核酸代谢，阻止肿瘤细胞的分裂繁殖。主要作用于S期，属周期特异性药物。,一、干扰核酸生物合成的药物,共性：主要干扰DNA合成，也能抑制RNA合成，从而抑制蛋白质合成，瘤细胞可通过改变代谢途径，对药物产生耐药性。选择性不高，多数能引起造血系统抑制、胃肠道黏膜损害、肝损害等。,目前较常
4、用的药物有：1.二氢叶酸还原酶抑制药 甲氨蝶呤（MTX）2.阻止嘧啶类核苷酸形成的药 5-氟尿嘧啶（5-FU）3.嘌呤核苷酸互变抑制药 6-巯基嘌呤（6-MP）4.核苷酸还原酶抑制药 羟基脲（HU）5.DNA多聚酶抑制药 阿糖胞苷（Ara-C）,二、影响DNA结构与功能的药物,1.烷化剂 特点：化学性质高度活泼，具有一或两个烷基。抗瘤谱广,选择性高 作用机制：与DNA或蛋白质分子中亲核基团（氨基、羧基、羟基、磷酸基）起烷化反应交叉联结或脱嘌呤 DNA链断裂或复制时碱基配对错码DNA结构和功能损害/细胞死亡。,2.破坏DNA的铂类配合物,3.破坏DNA的抗生素类,4.拓朴异构酶（I或II）抑制药
5、,三、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物,四、干扰蛋白质合成与功能的药物,五、调节体内激素平衡的药物,影响免疫功能的药物,1、免疫抑制药（immunosuppressive drugs）2、免疫增强（immunopotentiating drugs）,影响免疫功能的药物,免疫系统的主要生理功能是识别、破坏和清除异物，以维持机体的内环境稳定。当免疫功能异常时，可出现免疫病理反应，包括变态反应（过敏反应）、自身免疫性疾病、免疫缺陷病和免疫增殖病等。,免疫抑制药,共同特点：缺乏选择性和特异性，对正常和异常免疫反应均有抑制作用；对初次免疫应答反应的抑制作用较强，对再次则弱；药物作用与给药时间、抗原刺激
6、时间间隔和先后顺序密切相关；多数有非特异性抗炎作用。,免疫抑制药,主要药物：环孢素，他克莫司，肾上腺皮质激素类，抗代谢药（硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、6-巯 嘌呤），烷化剂（环磷酰胺），抗淋巴 细胞球蛋白，霉酚酸酯，莱氟米特。,1.器官移植:防止排斥反应，有良好的治疗效果,2.自身免疫性疾病:只能缓解症状,不能根治,免疫抑制药的临床适应证及评价,感染致癌致畸及不育,免疫抑制药的共同不良反应,免疫增强药,主要药物：免疫佐剂，干扰素，依他西脱，胸腺素，转移因子，左旋咪唑，白细胞介素2，异丙肌苷等。,免疫增强药,特点：增强机体特异性免疫功能。主要用途1.免疫缺陷病2.慢性感染性疾病3.肿瘤的辅助治疗药。,第
7、三部分,抗肿瘤药物不良反应,骨髓毒性白细胞，血小板减少 特殊：激素，博来霉素，门冬酰氨酶 胃肠毒性 恶心、呕吐（尤其是烷 化剂，抗代谢药多见）毛囊毒性皮肤及毛发损害，脱发,近期毒性：共有的毒性反应,肾毒性及膀胱毒性 环磷酰胺（出血性膀胱炎）肺毒性：博来霉素，环磷酰胺 心肌毒性：阿霉素，柔红霉素，顺铂 神经毒性：长春新碱 耳毒性：顺铂 免疫抑制、肝毒性,近期毒性：共有的毒性反应,不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤,远期毒性,过敏反应,以L-ASP、紫杉类(PTX和TXT)、抗癌抗生素(BLM，PYM和ADM)、鬼臼类(VM-26和VP-16)和DDP等较多见LOHP易引起较为特殊的冷过敏P
8、TX主要由于赋形剂引发，发生率为39%,过敏反应,处理注意监测，做好急救准备BLM需行过敏性试验(3mg im)，观察预处理：应用PTX前应常规给予LOHP用药2天内避免接触冷刺激；发生喉痉挛时除应用皮质类固醇激素外，必要时应紧急气管插管或切开,过敏反应延伸阅读,抗肿瘤药物过敏反应的发生概况几乎所有的肿瘤治疗药物都有过敏反应的报道紫杉类药物发生 HSR 的频率8-50%严重过敏反应的发生率在铂类,紫杉类和单克隆抗体间非常相近，一般均低于5%及时发现和正确处理过敏反应至关重要,过敏反应延伸阅读,抗肿瘤药物过敏反应的免疫机制 药物过敏反应的确切免疫机制还不清楚，不同药物间可能有所不同 大部分化疗药
9、物引起的过敏反应与 1型过 敏反应相似，可以是 IgE介导的，也可能不是IgE介导的，而是由药物本身，其代谢产物或赋形剂直接作用于肥大细胞和嗜碱细胞所致。,过敏反应延伸阅读,药物过敏反应的临床表现 皮肤:潮红,搔痒,风疹,血管神经性水肿上呼吸道:充血,流涕下呼吸道:支气管痉挛,喉头或胸部紧迫感,声音嘶哑,喘息,呼吸短促,咳嗽,过敏反应延伸阅读,药物过敏反应的临床表现 皮肤:潮红,搔痒,风疹,血管神经性水肿上呼吸道:充血,流涕下呼吸道:支气管痉挛,喉头或胸部紧迫感,声音嘶哑,喘息,呼吸短促,咳嗽,过敏反应延伸阅读,药物过敏反应的临床表现胃肠道:腹部绞痛,恶心,呕吐,腹泻 心血管系统:心动过速,心
10、动过缓,低血压/休克,心律失常,心肌缺血,胸痛,过敏反应延伸阅读,严重药物过敏反应的临床表现喘息呼吸困难皮肤苍白严重低血压/休克明显的心动过速呼吸心跳骤停,过敏反应延伸阅读,严重药物过敏反应的处理原则立即停止输注引起过敏反应的药物，更换输液器,注意保持静脉通道通畅积极抗过敏治疗：立即快速静注苯海拉明 50mg(或其同类药)和氢化可的松 100mg(或地塞米松20mg)积极对症处理：吸氧，大量补液(生理盐水）严重低血压/休克或呼吸困难，予以肾上腺素治疗（通常用 1:1000 水溶液,0.2,0.2-0.5ml IM or SB，必要时每5 分钟重复)足够的肾上腺素不能缓解的支气管痉挛，可用支气管
11、解痉剂（受体激动剂）呼吸心跳骤停，立即进行心肺复苏,过敏反应延伸阅读,药物过敏反应的注意事项 治疗前做好充分准备（抢救药物和器械）告知患者和家属，治疗过程中如感不适 应及时告知医务人员输注过程中加强病房巡视，发现异常立即 积极处理,骨髓抑制,不同药物强度差异：比较强的:TPT/CPTC-11,PTX/TXT,蒽环类,生物碱类,BCNU/Me-CCNU,NH2,MMC,IFO影响轻的：门冬酰胺酶（L-ASP）基本无影响：PYM和BLM,骨髓抑制,处理适当调整化疗药物剂量口服升血药物G-CSF或GM-CSFIL-11或TPO对症治疗：输血，抗感染,胃肠道反应,1、恶心、呕吐 程度：DDP，ADM，
12、NH2，DTIC，CCNU 分类：急性、延迟性、预期性2、黏膜炎：MTX，ACD，5FU，CPT-11，Ara-C3、腹泻：CPT-11，5-FU，ACD，Ara-C，MTX，XLD HU4、便秘：长春碱类,胃肠道反应,处理呕吐：饮食调整；5-HT3受体拮抗剂、胃肠动力药和糖皮质激素粘膜炎：调整饮食；粘膜保护剂；保持口腔卫生腹泻：维持水电平衡；调整剂量，血性腹泻应停药；止泻药；CPT-11预防性用药便秘：调整饮食；适当预防性应用缓泻剂,泌尿系统损害,肾毒性 1、发生时间 即刻：大剂量MTX，DDP（给药后3日血Cr达峰值）延迟：CCNU、MMC、MeCCNU及低剂量DDP（给药后9日）2、主要
13、药物：DDP：剂量限制性毒性 MMC：较DDP少见，但可危及生命（累积量70mg/m2）IFO：单次大剂量应用，几天内可致急性肾小球坏死，儿童多发化学性膀胱炎见于CTX、IFO及膀胱内灌注TSPA、ADM、MMC及卡介苗，可致出血性膀胱炎，慢性膀胱纤维化,泌尿系统损害,处理1、肾毒性监测肾功能大剂量DDP和MMC水化利尿，避免同用肾毒药调整剂量MMC致MAHA死亡率高，避免输血，必要时透析2、化学性膀胱炎IFO及大剂量CTX，尿路保护剂Mesna膀胱内用药引起症状对症处理,肝脏损害,类型：肝细胞性功能障碍:MTX一过性肝细胞损伤药物性肝炎:CLB肝坏死甚至肝硬化；6-MP黄疸,L-ASP VP
14、-16 Ara-C及VCR致转氨酶及胆红素升高静脉闭塞性肝病:DTIC、ACD和大剂量CTX、BCNU及MMC慢性肝脏纤维化:MTX长期持续应用,肝脏损害,处理监测肝功，适时减量或停药，保肝对症处理肝功能损伤时化疗药物剂量调整,心血管损害,1、蒽环类药物：剂量限制性毒性一过性毒性：ST-T改变、偶发室早等，与ADM总量无关累积性毒性：ADM700mg，CHF18%（老年、15岁、原有心脏疾患及纵隔或左乳照射线者更易发）2、大剂量CTX：应用4日，停药后2周内可出现急（亚急）性心衰和ECG改变3、5-FU：可引起冠状动脉痉挛及心肌炎等,心血管损害,处理急性毒性:多为一过性，较轻时无需减量或 停药
15、慢性毒性:1、蒽环类药物总量控制：ADM累积单药550mg/m2；联合化疗450mg/m2；高危者350mg/m2 2、改变给药方式：分次或持续48-96h连续滴注 3、应用心肌营养药物血管毒性:应用Imatinib等药时监测内脏及瘤内出血,神经损害,分类:周围神经:长春碱类和VP-16等自主神经:便秘、麻痹性肠梗阻、尿潴留及体位性低血压颅神经病:可致复视和面瘫特殊:VCR急性下颌和腿部肌肉疼痛MTX大剂量鞘注脑膜刺激征,脑功能衰退,头颅照射加重DDP 5日量200mg/m2可诱发末梢神经及颅神经毒性5-FU共济失调,大脑识别缺损,发生率为5%-10%处理要点:减量或停药,辅以神经营养药物,肺
16、脏损害,BLM剂量限制性毒性（450mg:5%-10%；550mg:致命性肺毒性10%）马利兰（BUS）治疗后8月-10年发生率4%，与剂量无关BCNU累积量1500mg/m2时发生率达30%-50%MMC治疗后6-12月发生率3%-36%可引起肺损害药物,肺脏损害,处理限制总量(BLM220mg/m2,BCNU1200mg/m2)肺部放疗、高龄、慢性肺疾患及半年内曾用者慎用用药期间监测肺部体征及血气、肺功能糖皮质类固醇激素BLM、MMC、Erlotinib和Gefitinib所致ILD有效BUS所致ILD稍差BCNU所致ILD无效其它药物：灯盏细辛，雷公藤多甙,皮肤损害,局部反应静脉炎、静脉
17、变色、疼痛、红斑和外渗皮损HN2 MMC ACD VCR ADM局部外渗损伤、不能自愈溃疡全身反应皮疹、瘙痒、皮炎及皮肤色素沉着脱发：一过性；蒽环类、烷化剂、PTX、长碱及MTX等手足综合症：希罗达、5-FU,皮肤损害,外渗引起组织损伤化疗药物：ADM引起脱发药物ADM、EPI、DNR、BLM、CTX、IFO、DITC、Mel、VP-16、MTX、NVB、VLB、Taxol、5-FU,皮肤损害,局部药物外渗性皮损以预防为主注意建立通畅静脉通道及冲管局部封闭：ADM-DMSO；MMC-VitB6；VCR-透明质酸；HN2-硫代硫酸钠无效则外科处理预防脱发：可在用药过程中用局部冰帽降温等严重的全身
18、皮肤不良反应：可危及生命，专科处理,其他损害,水电平衡紊乱：IFO可致低血钠；光辉霉素（MTH）、DDP易发低血钙；DDP还可导致低血镁浮肿：血管性水肿，液体潴留综合征（TXT，Imatinib）性腺机能障碍：致畸：妊娠早期应用MTX、ADM及CTX致癌：第二原发肿瘤ANLL免疫抑制：绝大多数化疗药均抑制机体免疫功能Rituximab导致B淋巴细胞功能低下,第四部分,江苏省抗肿瘤药品不良反应/事件报告表分析,1956例抗肿瘤药品ADR报告分析,方法：采用回顾性研究方法，对江苏省2003年12月至2008年2月收集的1956例抗肿瘤药品不良反应病例报告进行综合分析。,1956例抗肿瘤药品ADR报
19、告分析,方法：采用回顾性研究方法，对江苏省2003年12月至2008年2月收集的1956例抗肿瘤药品不良反应病例报告进行综合分析。,表4 致ADR的抗肿瘤药品类别及临床表现,表5 不同给药途径发生ADR的病例及构成比,表6 ADR累及系统-器官司及主要临床表现,表7 致过敏性休克的抗肿瘤药物,表8 26例ADR发生时间分析,致过敏性休克的治疗效果,本组ADR病例中，发生过敏性休克后，经积极抢救治疗，治愈16例，好转9例，死亡1例。致死亡的药物为平阳霉素。,方法：采用回顾性研究方法，对江苏省2003年12月至2010年3月收集的75例抗肿瘤药品不良反应病例报告进行综合分析。,75例抗肿瘤药品致肝
20、损害分析,表9 引起肝损害的前10位抗肿瘤药物重新作？,表10 引起肝损害的用药途径,表11 引起肝损害的发生时间分析,表12 抗肿瘤药物肝损害临床表现,表13 抗肿瘤药物肝损害检查结果 最后两个数据重新统计一下？,表14 抗肿瘤药物肝损害的转归 死亡为何药品？,As2O3严重ADR病例报告分析,方法:通过检索19942007年中国期刊全文数据库，对收集到的27例As2O3严重ADR的文献报道进行统计分析。,As2O3严重ADR病例与性别、年龄,结果:本组严重ADR病例中,男17例,女10例;年龄最小者为13岁,年龄最大者为80岁。其中4049岁之间、60岁以上患者各9例(占33.33%),所
21、占比例最高。,表15 ADR与既往患病史,表16 As2O3严重ADR与用药时间,表17 As2O3严重ADR的临床表现,表18 As2O3严重ADR的治疗结果,死亡原因分别为:急性心功能衰竭（4例）,急性肝功能衰竭（4例）,急性肾功能衰竭（1例）。,As2O3严重ADR的防治措施,详细询问既往病史，包括有无慢性系统性疾病，特别是心脏、肝脏疾病，有无长期饮酒史;入院前行常规肝、肾功能与心电图检查，并戒酒;对既往患有轻度心脏和肝脏病史的老年患者,应谨慎使用；对于患有中、重度心脏和肝脏病史的老年患者，应禁用;临床使用时,要积极给予营养心肌,保护肝脏的治疗,同时定期检查肝、肾功能及心电图。一旦发现异常,必须及时停药,及时治疗。如果条件具备，还可行血、尿、头发和指甲中砷剂含量的测定，防止积蓄中毒;对As2O3中毒的防治，目前尚无特效药物。动物实验发现，2，3-二巯基丙醇及其类似物可减轻砷中毒；As2O3是目前研究的热点，在临床上广泛被用于多种肿瘤的治疗。但其严重ADR预后差，故临床医生必须严格掌握As2O3适应证，严禁盲目扩大临床应用范围。,
