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1、T 淋 巴 细 胞 对 抗 原 的 识 别 及 应 答T cell response,免疫应答（immune response）机体免疫系统受抗原刺激后，淋巴细胞特异性识别抗原分子，发生活化、增生、分化或无能、凋亡，进而表现出一定的生物学效应的全过程,免疫应答（1）抗原识别（2）淋巴细胞活化、增殖、分化（3）效应细胞产生及发挥效应,按对抗原的应答不同，T细胞分为 初始T细胞（nave）效应性T细胞（effector）功能 Th、Tc、Tr 记忆性T细胞（memory）,1、TCR识别抗原的特点 TCR与APC表面的抗原肽MHC分子复合物特异结合称为抗原识别（antigenrecognition
2、）外周血中的T细胞大多表达TCR，它们识别 抗原肽-MHC分子复合物时，由TCR的链和链的 可变区识别特异抗原。,第一节 T细胞对抗原的识别,CDR1和CDR2区结合MHC分子的多态区和抗原肽的两端,CDR3区结合抗原肽中央的T细胞表位,2.TCR识别抗原肽的MHC限制性,T细胞只能特异性识别APC表面特定的抗原肽-MHC分子复合物，此称为MHC限制性（MHC restriction）,3、T细胞识别抗原的部位 免疫应答发生在外周淋巴组织（如淋巴结和脾脏）,病 原 微 生 物 及 其 代 谢 产 物 淋巴液 血液 淋巴结 脾脏 APC 副皮质区 淋巴鞘 活化T细胞,外源性抗原 内源性抗原 降解
3、为肽段 与 MHCII 结合 与 MHCI 结合 CD4+T细胞 CD8+T细胞,一、APC向T细胞提呈抗原的过程,类分子凹槽两端封闭，接纳的抗原肽长度有限，为810个氨基酸残基；类分子凹槽两端开放，进入槽内的抗原肽长度变化较大，为1317个氨基酸残基甚至更多。,抗原的加工及提呈过程,二、APC与T细胞的相互作用,（一）T 细胞与APC的非特异性结合.依赖T细胞表面的黏附分 子如LFA-1、CD2 意义：可逆，为特异结合提供机会（二）T 细胞与APC的特异性结合.依赖TCR,T细胞免疫突触（immunological synapse)形成,APC和T细胞相互作用过程中，在细胞与细胞接触部位形成
4、了一个特殊的结构称T细胞突触（T cell synapse），又被称为免疫突触（immunological synapse）,What is immunological synapse?,the interface between T cells and APC,APC,CD8+T细胞,TCR,MHC-抗原肽,CD8,B7,CD28,ICAM-1（CD54）,LFA-1（CD11a/CD18）,CD2,CD48,T细胞通过免疫突触与APC相互作用,免疫分子的相互连接 MHC-多肽复合体的转运 免疫突触的形成,T细胞,T细胞,T细胞,APC,APC,APC,免疫突触形成的三个阶段免疫突触形成的第
5、一阶段：交接面的形成第二阶段即MHC-肽的运输（MHC-peptide transport）第三阶段是免疫突触的形成：在运输过程中会丢失部分MHC-肽和ICMA-1，并受到细胞松弛素D的抑制，中央束锁定不再移动，这种成熟的免疫突触可持续1小时以上。,第二节 T细胞活化的过程,一、T细胞活化涉及的分子,双信号细胞因子,（一）T细胞活化的双信号 第一信号即抗原特异性信号-来源于TCR与 抗原肽-MHC分子复合物的结合 第二信号也称协同刺激信号或共刺激信号（co-stimulatory signal）-由表达于APC的 共刺激分子与T细胞上相应受体结合而介导,Adhesion,LFA-1/ICAM-
6、1CD-2/LFA-3,LFA-1/ICAM-1LFA-3,TCR,Ag-MHC,CD40L,CD40,B7-1,CD28,B7-2,CTLA-4,Agrecognition,ICOS,OX40(CD4),OX40L,4-1BB(CD8),4-1BBL,B7RP-1,CD95L,CD95,PD-1,PDL1/PDL2,(),(),Costimulatory molecules in specific immune response,(),（+）,协同刺激信号在 T 细胞活化中的作用修饰和补充TCR信号，启动免疫应答促进IL-2基因转录，稳定IL-2 mRNA，增强IL-2基因的表达，从而提高I
7、L-2的浓度，以促进T细胞的增殖增强bcl-xL(抗凋亡)基因的表达，保护T细胞免于凋亡。,TCR 识别抗原后，若缺乏协同刺激信号，T细胞则不能充分活化而产生效应；致使T细胞处于免疫无能（anergy）状态，继而进入凋亡,肿瘤免疫 移植免疫,T细胞活化的双信号原理学说，为临床免疫治疗提供了新的途径,（二）细胞因子促进T细胞充分活化,受体交联 PTK活化 PLC-活化及MAP激酶活化 激活转录因子（NF-AT、NF-kB、AP-1）转录因子转位至细胞核并结合到基因的启动子部位 基因转录表达各种细胞因子及膜分子,二、T细胞活化的信号转导途径,1.受体交联-抗原与TCR 结合后，导致TCR的构象发生
8、改变，由原来以分散状态存在的受体呈现出多聚现象。该现象的作用有：促使细胞膜的离子通道开放，使胞外离子进入胞内，升高胞内的离子浓度，激活离子浓度相关的酶，从而参与信号转导；活化胞内与信号转导有关的酶和信号转接蛋白，启动和转导T细胞活化的信号。,专一地催化酪氨酸残基磷酸化的一类激酶。主要作用的区域为信号转导的起始和上游 阶段，分受体型（跨膜型）和非受体型（胞内型）两大类。参与T 细胞活化的PTK主要有4个家族：Src家族：Lck蛋白（p56lck）和Fyn(p59 Fyn)等；Syk家族：主要为ZAP-70（zate chain-associated protein）Csk家族：主要为Csk；Ja
9、k家族：主要为Jak,2、蛋白酪氨酸激酶（protein tyrosine kinase,PTK）,参与T细胞活化的PTK家族 SH3 SH2 SH1(催化结构域)YP(505位)SrcSykCakJak,SH:指Src同源的结构域（Src-homologous），因为类似的结构也会出现在非 Src的PTK中,3.免疫受体酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine based activation motif,ITAM)-免疫细胞的受体都含有易被PTK作用而发生磷酸化的由4个氨基酸残基YXXL/V为基本结构的序列，参与T细胞活化信号的转导。不同的免疫细胞，其YXXL/V以外
10、的序列可以不同。这些特定的序列称为ITAM,ITAM:immunostimulatory tyrosine-based activation motifs,Kinase(PTK),Phosphorylates ITAM,Activates ZAP70,4、TCR活化信号胞内转导的主要途径 PLC-途径（phospholipase C-)MAP激酶途径（mitogen activated protein kinase）,TCR复合物及其辅助受体活化信号的胞内转导途径,参与T细胞活化的主要转录因子 NF-AT NF-B AP-1,三、T细胞活化信号涉及的靶基因,NF-AT:即T细胞活化的核因子（n
11、uclear factor of activated T cells,NF-AT），原指专门参与T细胞的活化。细胞质中以磷酸化的非活性形式（NF-ATp）存在。在钙调磷酸酶的作用下，经脱磷酸化转变为NF-AT，进入细胞核 NF-B：即nuclear factor-B，最早发现其与B细胞Ig链的合成有关而得名。其在胞质中与抑制因子I-B结合成复合物的形式存在。在PKC的作用下发生磷酸化而激活，继而转位到细胞核 AP-1：即蛋白活化因子1（activation of protein 1,AP-1)，由存在于核内的两个原癌基因产物Jun和Fos或两个Jun组成。它的激活由 MAP激酶进入核内进行,受
12、体交联 PTK活化 PLC-活化 MAP激酶活化 激活转录因子（NF-AT、NF-kB、AP-1）转录因子转位至细胞核并结合到基因的启动子部位 基因转录表达各种细胞因子及膜分子,T 细胞活化的信号转导过程,四.T细胞活化的表现 细胞的形态变大 分泌细胞因子：IL-2、IL-4、IL-7、IL-15 表达细胞膜分子：CD40L、FasL等 克隆性扩增 分化成不同的效应细胞,丝裂原,可使细胞发生有丝分裂而得名 ConA、PHA:人和小鼠T细胞 PWN：人T、B细胞，小鼠T细胞,CTLA-4表达可下调T细胞应答,第三节 效应性T细胞的应答效应,一、Th细胞的效应二、CTL细胞的效应三、记忆性T细胞的
13、形成四、T细胞活化后诱导的细胞死亡,Th1细胞的生物学活性,Th2细胞的生物学活性 辅助体液免疫应答、参与超敏反应性炎症,二、CTL细胞的效应,效-靶细胞的结合CTL的极化致死性攻击,CTL杀伤靶细胞的两条主要途径：穿孔素(perforin)/颗粒酶(granzyme)途径 Fas/FasL途径,三、记忆性T细胞,Tm:CD45RA CD45RO+,特性 Tn TmCD45 CD45RA CD45RO归巢受体表达 高水平 低水平黏附分子表达 低水平 高水平再循环 血液 淋巴组织 直接移行至抗原部位寿命 短（数日）长（数月）再次抗原刺激,Tn与Tm特性,四、T细胞活化诱导的细胞凋亡,（一）活化诱
14、导的细胞死亡（activation induced cell death,AICD）（二）被动细胞死亡,活化诱导的细胞凋亡（AICD）体内存在复杂而精密的机制，可以有效的诱导过多活化的细胞死亡，从而维持效应细胞的总量，常把fas/fasL启动的细胞凋亡成为AICD。,T,T,FasL,Fas,ligation,apoptosis,抗原特异性T细胞克隆性增殖和分化,CD4+T,增殖,Th1,Th2,调节性T,Tm,CD8+T,增殖,CTL,Tc,Ts,Antigen,Th cell,Antigen processing,presenting,Th2,Th1,B cell,CTL,APC,plas
15、ma cell,Antibody,T cell,help,help,Cellular immunity,Humoral immunity,macrophage,T cell activation,Antigen presentation-T cells are co-stimulated,Costimulatory molecules are expressed by most APC including dendritic cells,monocytes,macrophages,B cells etc.,but not by cells that have no immunoregulatory functions such as muscle,nerves,hepatocytes,epithelial cells etc.,IL-2,IL-2R,Receptor-ligand interactions,复 习 题名解：受体交联；PTK；ITAM问题：1、T细胞活化的信号要求 2、CTL的形成及其杀伤靶细胞的机制,
