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1、,阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD),是一大脑和脊髓的细胞神经元丧失的疾病状态。大脑和脊髓由神经元组成，神经元有不同的功能，如控制运动，处理感觉信息，并作出决策。大脑和脊髓的细胞一般是不会再生的，所以过度的损害可能是毁灭性的，不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致,随着时间的推移而恶化，以导致功能障碍。,神经退行性疾病(Neurodegenerative disease),神经退行性疾病(Neurodegenerative disease),分類:阿兹海默病(Alzheimers disease，AD)肌萎缩性侧索硬化症(Amyotrophic late
2、ral sclerosis)共济失调毛细血管扩张症 牛海绵状脑病 克雅氏病 亨廷顿氏病 小脑萎缩症 多发性硬化症 帕金森氏病 脊髓性肌萎缩症,肌肉萎缩性侧面硬化病(Amyotrophic lateral sclerosis),俗稱為漸凍人症，是一個漸進和致命的神經退行性疾病。起因是中樞神經系統內控制隨意肌的運動神經元（motor neuron）退化所致。ALS病人由於上、下運動神經元（upper/lower motor neurons）都退化和死亡並停止傳送訊息到肌肉，在不能運作的情況下，肌肉逐漸衰弱、萎縮。最後，大腦完全喪失控制隨意運動的能力。這種疾病並不一定會如老人痴呆症般影響病人的心理運
3、作。相反，那些患有晚期疾病的病人仍可保留發病前的記憶，同樣的人格和智力。病理学:病毒感染学说中毒学说 自身免疫学说关系兴奋性氨基酸（EAA）学说 遗传学说,史蒂芬威廉霍金，Stephen William Hawking，,共济失调毛细血管扩张症(Ataxia Telangiectasia,AT),共济失调毛细血管扩张型综合征(ataxia telangiectasia syndrome)又称共济失调性毛细血管扩张症、共济失调毛细血管扩张免疫缺陷症(immunodeficiency with ataxia telangiectasia)、Louis-Bar综合征Boder-Sedgwick综合征
4、等。皮肤、眼神经系统症状和抗体免疫功能的先天性缺陷是本病征的特点。该病是一种以进行性小脑共济失调、眼与面部毛细血管扩张及反复发生呼吸道感染为特点的慢性疾病系常染色体隐性遗传女性多于男性。,克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob disease，CJD）,又称为皮质纹状体脊髓变性病或亚急性海绵状脑病（subacute spongiform virus encephalopathy）或传染性病毒痴呆病（transmissible dementia）或早老性痴呆病（presenile dementia），此病是人类最常见的海绵状脑病，属于致死性的神经退行性疾病,是一种罕见的主要发生在50-70
5、岁之间的可传播的脑病。受感染的人可以有睡眠紊乱，个性改变，共济失调，失语症，视觉丧失，物理，肌肉萎缩，肌阵挛，进行性痴呆等症状，并且会在发病的一年内死亡。该病常有染色体家族遗传倾向，并且有一个新的克雅氏病的报道(该病与牛海绵状脑病有潜在的联系)。此病的病理学特征包括以小脑和大脑皮层为主的海绵样变性和朊病毒的出现。,亨廷顿氏病(Huntingtons disease，HD),又称为亨廷顿氏舞蹈症，是一种渐进的退化性疾病，是脑细胞的神经原持续退化萎缩或废弃，这种退化会造成不能控制的运动，失去智能，及情绪上的困扰，特别是影响到控制协调动作神经节时。在神经节内，亨丁顿舞蹈症会针对脑皮层神经原，特别是尾
6、状核特定攻击。也会影响到控制思想，领悟力及记忆的脑部外层表面。是一种遗传性神经退行性疾病，病发时会无法控制四肢，就像手舞足蹈一样。亨廷顿氏病是一种遗传性疾病，症状通常在中年期发作。如果在不到中年就出现症状，则病情往往更加严重，恶化的速度通常也更快。在非常罕见的情况下，症状也可能在孩童时期就发作。,小脑萎缩症（Spinocerebellar Atrophy）,是一种家族显性遗传神经系统疾病，只要亲代其中一人为此疾病患者，其子女将有50%的机率遗传此症并发病。这类患者发病后，行走的动作摇摇晃晃，有如企鹅，因此被称为企鹅家族。小脑萎缩是一种以损害脊髓及小脑为主、慢性、进行性脑部疾病，多为家族遗传。由
7、于病灶范围和发展过程不尽相同，小脑萎缩的临床征群亦有多种类型，其主要症状为走路不稳、动作不灵、握物无力、言语不清，有的患者头晕、头重、头胀、头痛，伴有复视或视物模糊，吞咽发呛，书写颤抖，大小便障碍等。,多发性硬化症(Multiple Sclerosis）,是一种慢性、炎症性、脱髓鞘的中枢神经系统疾病。可引起各种症状，包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、忧郁、协调与讲话困难、严重的疲劳、认知障碍、平衡障碍、体热和疼痛等，严重的可以导致活动性障碍和残疾。多发性硬化症影响脑和脊髓的神经细胞神经元。症状:体感觉（触觉）发生问题象是手脚麻木或是感到刺痛 失去肌肉的强度或是灵敏度 走路，平衡，或协调出现问题
8、 因为是神经发炎所引起的视觉问题,帕金森氏症(Parkinsons Disease),是一种慢性的中枢神经系统退化性失调，它会损害患者的动作技能、语言能力以及其他功能。它的病因目前仍不明，推测和大脑底部基底核(basal ganglia)以及黑质(substantial nigra)脑细胞快速退化，无法制造足够的神经引导物质多巴胺(Dopamine)和胆碱作用增强有关。脑内需要多巴胺来指挥肌肉的活动；缺乏足够的多巴胺就产生各种活动障碍。,帕金森氏症(Parkinsons Disease),症状静止时颤抖(resting tremor):单边或双边的手臂会不由自主地抖动。双腿、双脚或下巴也会有抖
9、动的现象。僵直(rigidity):中枢性的持续性肌肉紧张，导致肌肉疼痛或是身体无法伸直。运动不能（akinesia）和运动迟缓(bradykinesias):呈现面部表情獃滞，足部蜷缩等症状 姿势保持反射障碍(postural instability):呈现前倾姿势、细碎步行、加速步行等状态,阿兹海默病(Alzheimers disease，AD),一基本概念二病理改变三临床表现 四病理生理机制五實驗設計,一、概 念,是一种原因不明、表现为智力与认知功能减退和行为及人格改变的进行性退行性神经系统疾病,是老年痴呆的一种最常见的形式,Auguste D,the patient described
10、 in the 1906 case study by Dr Alois Alzheimer and the first person with clinicopathological diagnosis of what subsequently became known as Alzheimer disease.,阿兹海默病(Alzheimers disease，AD)发病机制,1.淀粉样蛋白学说2.tau蛋白学说3.阿兹海默病的分子遗传学,淀粉样蛋白学说,Hardy 和Higgins 提出的淀粉样瀑布假说为大多数学者所认可,该假说认为A的过量产生是AD 病理的重要诱发因素之一。该蛋白前体(a
11、myloid precursor protein,APP)异常降解为对神经元有毒性作用的不溶解性A。A是构成老年斑的核心成分，也被认为是多种因素导致AD 的共同途径。,2.tau蛋白学说,Tau 蛋白过度磷酸化 通常在人体内Tau蛋白磷酸化/去磷酸化维持平衡，而A能诱导Tau 蛋白过度磷酸化，使Tau蛋白磷酸化/去磷酸化失去平衡，过磷酸化的Tau 蛋白形成双螺旋丝及神经纤维缠结而沉积于脑中导致神经元变性。异常磷酸化tau蛋 白与正常tau蛋白竞争结合管蛋白，抑制微管聚集，导致正常情况下它具有的稳定微管和促进管蛋白聚合成微管的作用丧失，从而导致微管的解体及细胞骨架的破坏；而微管网络的瓦解使正常的
12、轴突转运系统受损，导致突触丢失及逆行性退行性改变,3.阿兹海默病的分子遗传学,早发家族性 1q31-32,PS2基因，12个外显子，448个氨基酸 14q24.2-24.3,PS1基因 10个外显子 4467个氨基酸 与APP加工转运有关21q21.1-21.3,APP基因 19个外显子 晚发家族性、散发性19q13.2,ApoE基因（有2、3、4三个等位基因）,三、病理改变,脑内特定部位额叶frontal lobe及颞叶temporallobes（大脑皮层，大脑基底部的梅那特核团，海马hippocampus，杏仁核amygdala）神经元损伤而致的渐进性死亡。这些特定部位既参与学习、记忆的形
13、成和逻辑思维的建立，又参与情绪、行为的调控。1.老年斑块（Senile plaque，Neuritic plaques2.神经细胞间的神经炎性斑块(neuritic plaques,NP)3.神经微纤维结（Neurofibrillary tangles),1.老年斑块（Senile plaque，Neuritic plaques,糾結的神經系細胞周圍推積一些細胞殘骸,即是老年斑塊,有些是良性,有些則具有神經毒性,尤其是含BuChE之的斑塊,其核心有龐大蛋白分子片段(-Amyloid Protein,-AP)不正常堆積,2.神经细胞间的神经炎性斑块(neuritic plaques,NP),这种
14、斑块是细胞外的结构，在AD病人的脑中常见，特别是在海马和新皮质中主要是由淀粉样蛋白(-amyloid，A)沉积所致,是一种致密的、不溶性的结构A来自淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经、-分泌酶水解而来,APP分子结构模式图,APP分子的剪切,神经炎性斑块的形成过程,發病機制之一,2.神经炎性斑块的分布区域,2.神经细胞间的神经炎性斑块(neuritic plaques,NP),3.神经微纤维结（Neurofibrillary tangles),細胞學層面可發現細胞怪異.雜亂的糾結在一起,表示鄰近細胞骨架發生病變NFTs中包含了成對的螺旋絲狀體(Pai
15、red Helical Filaments,PHFs)不正常的推積,由phosphorylated tubule associated(tau-)protein磷氧化小管相關的tau-蛋白質所組成,與維持細胞的形狀和結構有關,3.神经原纤维缠结的分布区域,四.病理生理机制,淀粉样蛋白斑块假说神经纤维缠结假说炎性机制神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常胆碱能机制目前药物治疗的基础,3.炎症反应,AD患者有一个缓慢的炎症病理改变过程。A可激活胶质细胞引发炎症反应，激活的胶质细胞可使炎症介质生成增加，慢性炎症产物分别在AD 病理损伤的不同阶段起作用，并贯穿其病理发展的全过程，最后造成信号转导通路发生紊
16、乱，最终使神经细胞死亡。,4.神经细胞钙稳态失调和自由基代谢异常,神经细胞的死亡有两种形式即细胞凋亡和细胞坏死，细胞凋亡由“死亡基因”表达增加所致 细胞坏死来自不可控制的大量离子内流和细胞溶解。两者都与钙稳态失调和自由基的形成过多相关。A作用于神经元膜表面的受体可引起Ca2+内流，造成细胞内Ca2+增加。当细胞内Ca2+持续升高并同时存在自由基时，最后会导致神经元环路失衡，脑的整合功能障碍。,5.胆碱能机制,胆碱能假说是AD发病机制中最重要的假说之一。AD患者的痴呆程度与皮质和海马中乙酰胆碱（acetylcholine,Ach）的缺失相关。在AD患者脑内，可发现胆碱能神经元丧失，胆碱能神经纤维
17、退行性变。,臨床病例,性别：女 年龄：65岁症状：记忆力减退(短期記憶明顯受損)情感簡單冷漠、躁狂、生活不能自理、病情进行性加重病理：雙側大脑皮层萎缩、腦溝增寬病程：3年,病例分析,诊断:阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)诊断依据:1.症状：记忆力减退(短期记忆明显受损)情感简单冷漠、躁狂、生活不能自理、病情进行性加重 2.病理：双侧大脑皮层萎缩、脑沟增宽检查及测试:脑电图.CT.磁共振成像 单光子发射断层扫描 正电子发射断层扫描 基因检测：APP、PS-1或PS-2，ApoE4 ELISA：检测脑脊液tau 蛋白和-AP,日常生活能力量表(Activity of Da
18、ily Living Scale，ADL)1自己可以做 2有些困难 3需要帮助 4根本无法做,1.自己搭公共车辆2.到家附近的地方去3.自己做饭（包括生火）4.做家务5.吃药6.吃饭7.穿衣服、脱衣服8.梳头、刷牙等9.洗自己的衣服10.在平坦的室内行走,11.上下楼梯 12.上下床，坐下或站起 13.提水煮饭、洗澡 14.洗澡（水已放好）15.剪脚趾甲 16.逛街、购物 17.定时去厕所 18.打电话 19.处理自己钱财 20.独自在家,實驗設計:C-tau、AD P-tau和PHF-tau在血浆、脑脊液早期敏感度分析,研究背景:目前还没有特异的AD治疗方法，故争取早期诊断进行防治非常重要。
19、由于tau蛋白的病理变化出现在AD的早期，在AD脑组织中的tau蛋白水平明显增高，因此关于tau蛋白在AD早期诊断中的作用研究倍受关注。因为tau蛋白是一种细胞内成分，在细胞外液中的浓度极低，故在血液或血清中找不到tau蛋白，近年来应用一种非常敏感的夹层ELISA技术研究发现，在AD早期，大多数病人脑脊液中的tau蛋白升高，因此量化测定脑脊液中的tau蛋白可能成为AD早期诊断的一项有用指标。由于各个研究的样本量相对小，各个实验室采用的tau样品和ELISA技术方面的不同，已报道的脑脊液tau蛋白水平差别大，临界值范围从1 pg/mL到600 pg/mL，因此，必须进一步研究以确定其在AD早期诊
20、断中的作用以及AD脑脊液tau蛋白升高的特异性和敏感性，追踪研究以确定AD脑脊液tau蛋白水平是否与认知功能减退的速度以及神经元变性有关。,研究内容:研究tau的三种蛋白,在血浆、脑脊液早期敏感度分析,是否便于诊断早期阿尔茨海默病。实验设计:选取天津市医院2009年1月至2011年12月门诊与住院治疗的AD老年患者30例，AD年轻患者30例，无痴呆表现的其他患者30例，分别为老年组、年轻组和对照组。三组受试者脑脊液和血液中三种Tau蛋白酶联免疫吸附法（ELISA），定量分析早期敏感度进行比较,得出早期诊断阿尔茨海默病的临床价值。三组对象的性别、年龄比较差异无显著性意义(P0.05)。MMSE评
21、分老年组为(XX)分，年輕组(XX)分，组间差异无统计学意义(P0.05)。,研究方法:标本采集：三组受试者入组后取静脉血5ml，置聚丙烯EDTA抗凝管中，于4低温以1000r/min离心3min，取上清于-70冰箱内保存。同时三组受试者均经腰椎L3/L4或L4/L5椎间隙穿刺取样，取脑脊液2ml，脑脊液收集后混匀，经红细胞记数红细胞数500/l，2000r/min离心10min，立即冰冻储存在-70冰箱待测。测定：采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验(ELISA)，C-Tau蛋白C-tau、AD P-tau和PHF-tauT水平。MMSE测评：MMSE评分按文化程度的分界值分，小学21分，初中以上26分为正常。统计学方法：采用SPSS10.0软件处理。,可能的結果 創新性 近年来，对AD的研究焦点主要集中于与其典型病理变化老年斑和神经纤维缠结相关的脑脊液A1-42和Tau蛋白的定量研究。但是未進一步分析Tau蛋白中的分型及發展聚集過程,故测定那些有轻微认知功能损害而又达不到AD诊断标准的老年人的脑脊液tau蛋白水平，并追踪观察以确定那一型tau蛋白升高是否预示着以后会发展为AD。,thank you,
