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1、第三章 神经系统组成与神经元的基本活动,一、神经系统的组成和大体关系,脑干背面观,人脑有相当大的重量，但是人脑的绝对重量并不是最大的，海豚的脑重大于人脑。象脑比人脑大5倍，质量达8千克。人脑占身体质量2.33，象脑仅占其身体质量的02。但鼩(qu)鼠的脑占其身体质量的333。,人体的大脑皮层展开，抚平皱褶，可得到一张厚3毫米，面积为9060平方厘米的“发面饼”。,成年男子的大脑平均重1424克，老年萎缩到1395克。男子大脑的重量纪录是2049克。正常的、未萎缩的大脑最轻为1096克。,二、神经元和神经胶质细胞,1、神经元 神经细胞数量:人 1011个，海兔2000多个.神经元形态和大小的多样
2、性：3-155um,神经元的结构：胞体(soma)和突起(neurites)。神经元的突起：树突（dendrite）和轴突（axon）。,神经元分类：,据突起数目:单极、双极、多极 据轴突长短：高尔基I型(轴突长)、高尔基II型 据功能：感觉、运动、中间 据作用的性质：兴奋性、抑制性 据神经元释放的递质：胆碱能、肾上腺素 能,2.突触1)、概述1897年英国生理学家谢灵顿提出突触的概念；西班牙神经解剖学家Cajal从形态结构的角度详细研究了神经元之间的联系，记载描述了神经终末大量分支形成的蓝状终末，奠定了突触形态学概念的基础；突触结构的确定是20世纪50年代。突触（synapase）的概念：一
3、个神经元和另一个神经元之间的机能连接点。组成：突触前、突出间隙和突触后,Number of synapses for a typical neuron=1,000 to 10,000,突触的分类：,按不同接触部位：轴-树、轴-胞、轴-轴、胞-胞、树-树等按结构和机制：化学突触和电突触 按传递的性质：兴奋性突触和抑制性突触,2)、化学突触 化学突触通过化学物质在细胞之间传递神经信息。分为突触前、突触后和突触间隙。特点：单向传递，神经信号通过这类突触时有明显的突触延搁存在。突触前成分常根据不同细胞类型的连接而有不同的术语，如在神经元之间、神经元和肌肉之间等，有突触前终末、终扣、终球、曲张体。,突触
4、前的主要结构：突触 前栅栏结构和突触小泡,突触前膜：突触前和下一个神经元接触的部分。从形态上看是指突触前的细胞质膜特别增厚的部分。20世纪初，有人提出神经连接处可能有一种化学物质作为神经细胞之间的信使；1950年，Fatt和Katz对神经肌肉接头终板电位的基础上提出了“量子释放”的概念；1954和1955年，又有人发现突触小泡。突触小泡：一般是球状，直径约40200nm。,按内含物的电子密度不同分两类：,*清亮小泡或电子透亮小泡（30-60nm，乙酰胆碱、谷氨酸、-氨基丁酸、甘氨酸等）*颗粒小泡或致密核心小泡（60-150nm、NE、5-HT、DA等）。,突触间隙：中枢10-30um，神经-肌
5、肉接头：50-60um。电镜下：间隙内有电子致密物质，是一种含糖基的物质，作用使前膜和后膜产生物理性的连接。突触后膜：电镜下：一层致密层。有多种特异蛋白质（受体、通道、酶）。,3)、缝隙连接（gap junction）：电突触。特征：间隙小，2nm，每一侧的膜上都由6个蛋白质亚基组成的颗粒，颗粒的中心是一个亲水性的通道。电突触的信息传递依赖电信号的离子流，突触一侧的电位变化，直接通过动作电流的作用到达下一级神经元或靶细胞。功能：可能使一群神经元产生同步性放电。存在部位：胶质细胞、脑干中一些神经核。,3、经胶质细胞（neuroglia）:为神经细胞的10-50倍.1）神经胶质细胞的类型 a.星形
6、胶质细胞:包裹在脑毛细血管的表面,是血-脑脊液屏障的基础 b.少突胶质细胞:形成髓鞘 c.小胶质细胞:构成神经元和血管的卫星细胞 d.室管膜细胞:衬在脑室系统及脊髓中央管上 2）功能 支持、绝缘、保护和修复作用 营养和物质代谢作用 对离子、递质的调节和免疫功能,三、神经细胞的膜电位和记录,1、静息电位（Resting potential,RP）1）概念：指神经元未受刺激时存在于细胞内外两侧的电位差。2）记录方法：细胞内记录,-30-90mV.3）静息膜电位的形成 Bernstein 的膜假说（先存学说）：k+的平衡电位（equilibrium potential）,膜假说的实验证明:,1939
7、年，Hodgkin利用枪乌贼的巨大神经纤维测定了静息细胞两侧的电位差，测定值与根据Nernst方程计算所得的K+平衡电位接近，后来又做了改变外液K+浓度的实验。静息膜电位产生的三个基本因素：细胞内外离子分布不平衡；不同离子的通透性差异；生电性钠泵(Na+-K+-ATP 酶）的作用：泵出3个Na+，泵入2个K+。,2、动作电位1）、概念：当直流电刺激强度达到某个阈值时，神经细胞就会产生一个不衰减的“全和无”式的沿神经纤维传导的神经冲动。这就叫动作电位（Action potiential）。,2）离子学说及其实验依据Hodgkin 等人的实验发现动作电位大于静息电位，出现了超射。Bernstein
8、膜学说的局限：不能解释动作电位的超射现象.RP:-90mV,AP:+50mV1949年，Hodgkin和Katz“钠离子对动作电位影响”的实验。,3）动作电位产生的离子机制,19501952年，Hodgkin,Huxley和Katz提出了著名的钠学说，即离子学说。认为：膜静息时，膜对K+的通透性大，即 PkPNa,PkPCl;膜兴奋时，膜对Na+通透性（PNa）急剧增加，Na+大量内流，PNa Pk,PNaPCl;这时的膜电位由静息时的EK变成为兴奋时的ENa,，形成Ap的上升相.紧接着Na+通道失活，使内向INa下降。Na+通道失活的同时，K+通道活化，钾电导大大增加，PkPNa,PkPCl
9、;钾外流形成很大的外向Ik,构成动作电位的下降相.,3、离子电流的分离方法1）电压钳原理 固定膜电位不变，使膜电容电流为零，则膜电流等于离子电流。2）离子电流的分离方法 离子置换法:用别的不可通透的离子在细胞外或细胞内来代替钠离子和钾离子。,逆向电位法离子电流Iion是指单位时间内通过膜的净电荷，通透性P是指膜对某种物质（包括离子）的通透能力。驱动力是指决定离子跨膜移动方向的力，用膜电位与离子平衡电位之差（Vm-Eion)来表示.离子电导gion用离子移动时电阻得到数来表示，即gion=1/Rion Iion=gion(Vm-Eion),离子电流的大小和方向取决于驱动力。在电压钳位实验中，不断
10、改变Vm，Na 电流的方向有以下三种情况：VmENa 外向INa,药理学方法 阻断钠通道活化的药物：TTX、STX 阻遏钠通道失活化的药物：海葵毒素（Sea anemone venom），蝎毒素（scorpion toxin）激活钠通道的药物：箭毒（batrachotoxin）阻遏钾通道的药物：四乙胺（tetraethylammonium,TEA）,表1、一些离子通道及其常用的工具药物,注：TTX:河豚毒素；STX:石房蛤毒素；TEA:四乙胺；4-AP:4-氨基吡啶；CIX：charybdotoxin；5-HT：5-羟色胺；DHP：1，4-二氢吡啶；D600：甲氧衍生物；Bay-K8644：双
11、氢吡啶类；,四、神经电信号的传递-突触电位和突触整合,1.神经电信号传递1)神经电信号的传播方式:传导(在同一细胞上)和传递(不同细胞间)2)神经电信号传递方式 依据相对关系:突触传递:非突触传递:神经激素传递方式依据作用:兴奋性传递和抑制性传递2.化学突触传递1）、兴奋性突触后电位（excitatory postsynaptic potential,EPSP）：指兴奋从突触前传到突触后，引起突触后膜的去极化，并扩布到整个神经元细胞的电紧张电位。过程：神经冲动，轴突终末去极化钙离子进入突触前终末突触小泡和前膜融合、裂开递质释放作用于后膜受体后膜对钠离子通透性增大兴奋性突触后电位产生动作电位整个
12、神经元兴奋。,与Ap的区别：EPSP通道是配基门控，而Ap是电压门控;EPSP有时间和空间的总和，而没有“全和无”现象。,2）、抑制性突触后电位（inhibitory postsynaptic potential,IPSP）：突触后膜超极化，神经递质是抑制性神经递质（甘氨酸、GABA等），氯离子进入或钾离子流出,3）、突触整合：不同突触的冲动传入在神经元内相互作用的过程称为突触整合（integration）。,五、神经递质和调质,1、神经递质：是指由突触前神经元合成并在末梢处释放，经突触间隙扩散，特异性作用于突触后神经元或效应器细胞上的受体，引起信息从突触前传递到突触后的一些化学物质。如Ach
13、,NA2 递质的鉴定标准：突触前神经元应具有合成该物质的前体和酶系；贮存于突触小泡内，冲动到达末梢时，能从小泡内释放到间隙；后膜上有特异性受体有失活该物质的酶或有其他失活方式有特异的受体激动剂和拮抗剂,3、调质：在神经系统中，一些化学物质虽由神经元产生，也作用于特定的受体，但不是在神经元之间起直接传递信息的作用，不过能调节信息传递的效率，增强或削弱递质的效应。要通过第二信使的作用。如神经肽。,4、递质和调质的分类：根据化学结构 胆碱类：ACh(第一个发现的神经递质，德国的科学家奥托.洛伊维Loewi于1920-1926年期间发现）。分布：很广，中枢和外周（植物性神经节前以及躯体运动神经纤维）,
14、胺类：多巴胺、NA（瑞典冯.阿勒尔-Euler于1946年分离）、肾上腺素（Ad)、5-羟色胺、组胺 氨基酸类：谷氨酸、门冬氨酸、甘氨酸、GABA 肽类：加压素、催产素、阿片肽、脑-肠肽、血管紧张素等60余种嘌呤类：腺甘、ATP（胃肠道的壁内神经丛）气体：NO（分子量小，其作用方式不同于经典生物活性物质或神经递质，不储存于小泡中，也不以胞吐的方式释放，它是脂溶性的物质，可穿过细胞膜，通过化学/自由基反应发挥作用并灭活；作用：在突触可塑性变化、长时程增强效应中起逆行信使作用）、CO脂类：花生四烯酸,5、递质的代谢,1）乙酰胆碱的代谢过程：由胆碱和乙酰辅酶A在胞质由胆碱乙酰移位酶的催化合成，存储在
15、小泡中。小泡在钙离子的作用下胞吐。钙离子的作用：降低轴浆的黏度，降低前膜内负电位。从胞吐到小泡膜的恢复可以分为6个时期“突触小泡靠近突触前膜活性带靠近突触栅栏结构小泡与前膜接触和两膜融合融合膜裂开释放神经递质小泡膜并入突触前膜小泡膜回收并重新恢复应用。乙酰胆碱发挥作用后由后膜胆碱酯酶水解失活。,神经递质转运体：膜上将递质重新摄取到突触前神经末梢或周围胶质细胞中储存起来的功能蛋白。分类：H+依赖性突触囊泡转运体（转运单胺、甘氨酸、GABA、谷氨酸、ACh等）Na+/K+依赖性突触囊泡转运体（谷氨酸和天冬氨酸）Na+/Cl-依赖性膜转运体（NE、DA、5-HT、GABA、甘氨酸、胆碱）结构特点：多
16、个跨膜结构域（transmembrane domain,TM)的糖蛋白,2）、去甲肾上腺素的代谢过程：,在胞浆中，以酪氨酸为原料，在酪氨酸羟化酶作用下合成多巴，再在多巴脱羧酶作用下将多巴合成多巴胺，然后多巴胺被摄入小泡，在突触小泡中，在多巴胺-羟化酶进一步合成去甲肾上腺素。去甲肾上腺素进入间隙发挥作用后有三个去向：一部分被血液带走，在肝中失活；在效应细胞被儿茶酚氧位甲基移位酶和甲胺氧化酶破坏失活；大部分由前膜再利用。,3）肽类的代谢过程：合成：基因调控；分解：酶解,神经肽的主要特点：相对分子量较大 作用复杂多样：不同部位有不同的作用，在不同种属中作用不同，对不同细胞作用也不同，同一家族的神经肽
17、对同一器官作用不一。作用方式有神经递质、调质和激素样等作用。,五、离子通道,概述：神经系统中信号转导的基本元件.作用:产生神经元的电信号，调节神经递质的分泌，能将细胞外的电刺激、化学刺激及细胞内产生的化学信号转变成电信号。作用特点:特异性和易感性 已发现几十种离子通道，还发现一些离子通道亚型。,1、离子通道的基本特性,1）、不同的离子通道是互相独立的2）、通道是孔道而不是载体 证据：很高的电导 允许离子流动以最大的速度(隧道)温度效应 专一性比载体低,3）、离子通道的化学本质是蛋白质 蛋白酶处理使通道性质改变:链霉蛋白酶可使钠通道的效应消失 发育过程通道功能的产生可用蛋白质抑制剂所阻止 简单的
18、肽类可形成特异性离子通道，如短杆菌肽 可形成简单的通道4）、通道对离子通透的特异性依赖:孔洞大小、离子形成氢键的能力及通道内位点相互作用的强度,2、电压依赖性离子通道,1）钠通道 分子结构：寡聚体，一个亚单位和两个亚单位组成，与1亚单位横跨胞膜，而2暴露于膜的外表面。,亚单位由4个重复的同源域组成，每一个域有6个跨膜区（S1-S6），其中4个区（S1,S2,S3,S5）具有高度的疏水区，而S4区具有双亲性结构，带正电荷，S4中每隔两个氨基酸就有一个精氨酸或赖氨酸。S5-S6之间发卡结构,特性：一般特性 激活特点:静息,关闭;去极化状态,开放.电导:10pS 离子选择性:Na+Li+K+Rb+C
19、s+Ti+，氨基胍 药理学特性 阻断钠通道活化：河豚毒素(tetrodoxin，TTX)、石房蛤毒素(saxitoxin,STX)阻断钠通道失活化:海葵毒素(sea anemone venom)和蝎毒素(scorpion）激活钠通道:箭毒 多样性:多种亚型,存在于中枢神经元胞体和树突上,2）钾通道,分子结构：来自对Shaker果蝇的研究，结构与钠通道亚基的一个域相似，其蛋白序列中有6个形成跨膜螺旋的相对疏水段，且第4段与钠通道的S4段相同。,钾通道分子量 7104，而钠通道的亚单位的分子量为2.6105,特性:,电导比钠通道大:10-20pS 多样性：Ik型：产生和维持静息膜电位，单通道电导2
20、0pS 延迟整流器-IDR:典型电压门控钾通道，“延迟”是相对于电压门控钠通道的激活速度而言的。“整流”是该通道在去极化时的外向电流明显大于超极化时的内向电流，因为限制Na+内流，完成动作电位的复极化，10pS.钙依赖性钾电流:需要配体门控，受胞钙离子调控，200 pS（大电导）和10-20 pS（小电导）.早期钾电流-IA:是一种弱的去极化迅速激活和失活的钾通道。如在海兔神经元，去极化-65mV，被激活，-45mV时，完全失活。9 pS.反常整流器-IAK:整流方向与IDR相反，由超极化激活，去极化失活，内向电导大于外向电导。介导M电流:由特殊的“M通道”（在M型ACh受体激活时被关闭）介导
21、，去极化时激活。,3）钙通道,分子结构：6个亚单位，122，1构成通道,钙 通 道,特性,a、在静息膜电位时是关闭的，在较强的去极化作用时才呈现可逆性开放b、钙通道可通透Ca2+、Ba2+、Sr2+c、钙通道阻断剂 无机离子：Cd2+、Co2+、Mn2+、Ni2+、La2+有机阻断剂：异博定（verapamil）、甲氧衍生物D600、类硫氮卓酮（diltiazen）、双氢吡啶类（硝苯吡啶、nifedipine,nitredpine,nisodipine等）、来自软体动物和蜘蛛的蛋白质毒素,d、钙离子流的作用 运载电流，改变膜电流 作为细胞内信使，参与信号转导 激活代谢 诱导突触小泡释放 刺激收
22、缩蛋白 补充钙贮备,钙通道的多样性,据激活电位阈值、失活特性、单通道电导和药理学敏感性分为:L型(Longlasting):有很高阈值,需要很强的去极化才能激活,不失活,电导大,持续时间长,可被双氢吡啶类和毒素阻断。T型(Transient):阈值很低,约-70mV.很快失活.持续时间很短.电导小,约为9pS.阻断剂为mibefradil。N型(non-longlasting non-transient)：高阈值，需很强的去极化（-30mV)才能激活，电导13pS，处于L型和T型之间，可被毒素阻断。P/Q型：高阈值，缓慢失活，主要分布神经组织。R型：高阈值，失活速度比T型快8倍。,4）氯通道（
23、Cl-channel,CLC),结构特点：“双筒式”结构，由两个完全相同的亚基组成二聚体，且每个亚基本身就是完整的功能单位。通道特性：单通道电导小，1-8pS.门控过程具有时间和电压依赖性。膜超极化可缓慢增加通道开放的概率（慢门控），而去极化增加通道的开放时间（快门控）功能：具有稳定细胞膜电位的作用,六、受体与信号转导,1、概述受体（receptor）：能与配体结合并能传递信息、引起效应的细胞成分。它是存在于细胞膜上或细胞质内的蛋白质大分子.组成：接受部分、效应部分 受体配体相互作用的结果：神经元兴奋或抑制 肌肉收缩 腺体分泌激素 酶的激活或灭活 蛋白质合成 递质或激素释放等受体的鉴定标准：饱
24、和性 特异性或专一性 可逆性,2、受体的分类：递质（配体）门控性离子通道 G蛋白偶联受体 催化型受体 转录调节因子受体3、离子通道型受体：反应迅速。分类：（1）Cys-环受体亚类：nACh受体、5-HT3R、GABAAR和GlyR.结构特征：五聚体围成中央离子通道，所有亚单位都有4个TM,每间隔15个氨基酸残基，就有一对Cys形成环。,nACh受体的分子结构：5个亚基(2个，各1个)，漏斗状，大头向外，狭长部分向内，氨基酸中带电荷的部分位于通道的内侧面，疏水部分在另一侧。分子量为2.7105,ACh与亚基结合，位点在N末端段的二硫键附近。,（2）谷氨酸门控的阳离子通道（离子型谷氨酸受体，iGl
25、uRs家族)亚型：N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体 使君子氨酸（QA）受体 海人酸（KA）受体 L-AP4(L-2-amino-4-phosphonobutanoic acid)型受体。,NMDA受体有独特的电压依赖性。静息时，受体通道被Mg 2+堵塞，去极化将Mg 2+逐去而打开NMDA受体通道，现克隆出NR1、NR2A、NR2B、NR2C、NR2D、NR2L等多种亚单位。,QA受体分为两种亚型 离子型（AMPA：-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙酸）代谢性型受体（mGluR:激活时促使PIP2水解，产生DG和IP3）,（3）环核甘酸受体相关离子通道：环核甘酸受体、IP3受体和R
26、yanodine受体（4）上皮钠通道相关离子通道：ASICs、FMRF肽门控离子通道和ATP受体.配体包括来自胞外的酸、神经肽、ATP等。（5）内向整流钾通道相关离子通道：G蛋白偶联的内向整流钾通道和ATP关闭的内向整流钾通道。,4、G蛋白偶联受体,1981年纯化出-肾上腺素受体现在已知1000多种特点：在与激动剂结合后，只有经过G蛋白转导，才能将信号传递至效应器。结构上由单一多肽链构成。形成7次跨膜结构。分类：视紫红质亚类 肠促胰液肽受体亚类 mGluR/GABAB受体亚类,1）、信号传导中的G蛋白（1）G蛋白：能与GTP结合的蛋白称为G蛋白（G protein），G蛋白有、三个亚基，当亚基
27、激活时，亚基与、亚基复合物解聚，亚基激活效应蛋白,（2)G蛋白分类 几乎所有的G蛋白亚基都能被细菌毒素如霍乱毒素(CTX)和百日咳毒素（PTX)催化发生ADP核苷化。CTX使G蛋白持续被激活 PTX干扰G蛋白的活化根据亚基氨基酸序列同源性及其功能，G蛋白分4大类：Gs、Gi、Gq、G12,(3)G蛋白介导的信号系统,G蛋白介导的信号系统,（4）、受体通过GTP催化激活G蛋白的特点a、受体通过促进GTP的结合而激活G蛋白b、每个受体分子可以激活多个G蛋白分子c、信号传递与受体数目、G蛋白的相对数目及受体的催化活性有关（5）、G蛋白偶联受体与配体结合含有两种模式 a、小的疏水性正离子型的配体：肾上
28、腺素能 受体、毒蕈碱型胆碱能受体、视蛋白等。结合在跨膜螺旋束内 b、大的糖蛋白类配体：黄体激素、促甲状腺激素受体。结合在N-末端区域内（6）G蛋白的效应蛋白：酶、通道或转运蛋白,5、受体间的相互作用,1）GPCR与GPCR之间的对话2）GPCR与离子通道型受体之间的对话3）离子通道型受体与离子通道型受体之间的对话,6、钙是神经细胞内一种重要的第二信使,钙离子的作用 钙内流触发神经递质释放；钙通过与其他第二信使、蛋白磷酸化、递质合成和代谢作用相联系发挥作用；钙离子在突触可塑化、发育、学习记忆等神经细胞功能中起重要作用。细胞内钙浓度的测定：利用指示剂如Fura-2荧光比色。胞质钙离子的调控：胞外钙内流、内质网钙库的释放,调节胞膜内外钙浓度的途径 质膜的钙通道 Na+/Ca2+交换器 钙泵。内质网钙库对细胞质钙浓度的调节 内质网上的钙泵使胞质钙泵入内质网 IP3打开内质网钙通道使钙库钙离子流入胞质 CaM激酶 II-Ca2+/钙调蛋白,7、环核苷酸系统cAMP、cGMP8、其他第二信使膜脂系统PI,PIP2,IP3,DG,DAG,花生四烯酸9、蛋白磷酸酶、NO,各种第二信使的作用,
