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1、糖尿病的胰岛素分泌和血糖变化,强化治疗糖尿病的重要性及必要性DM的血糖控制标准与现状2DM的胰岛素分泌与血糖异常空腹高血糖与餐后高血糖的意义糖尿病治疗的原则,强化治疗糖尿病的重要性及必要性,DCCT、UKPDS研究的启示,风险相关性,HbA1c DCCT,Skyler:Endo Met Cl N Am 1996,T1DMDCCT并发症与HbA1c相关性,DCCT-强化治疗的结果,1441例 1型DM 6.5年研究,Ins强化治疗组:视网膜病变危险 76%视网膜病变进展 54%增殖性视网膜病变等 47%尿蛋白40mg/24h风险 39%尿蛋白300mg/24h风险 54%临床神经病变发生率 60
2、%,T2DMUKPDS血糖与并发症的研究,糖尿病并发症的危险与患者的高血糖明显相关，提示降低血糖，可降低并发症发生率与HbA1c正常者(6%)相比，血糖愈高并发症发生率愈高，但不存在明显的发生并发症的血糖阈值微血管病变与血糖升高的关系更为密切大血管病变与血糖升高也有关，但还有其他致病因素，如血压、血脂卒中及心衰发生率与高血糖有关，但与高血压关系更密切,UKPDS(35)心梗与微血管病最终发生率与平均HbA1c浓度,校正后的发病率每1000人年%,806040200,5 6 7 8 9 10 11,心肌梗塞微血管病变,注:UKPDS，英国前瞻性糖尿病研究,更新的平均HbA1c%,Stratton
3、 IM et al.BMJ 2000;321:405-12,UKPDS-结果,5102例2型 DM治疗研究,强化治疗:DM任何并发症发生 25%微血管病变 25%P=0.0099心肌梗塞 16%P=0.052白内障摘除 24%P=0.046视网膜病变 21%P=0.015白蛋白尿 33%P=0.0006,强化治疗糖尿病的重要性及必要性DM的血糖控制标准与现状2DM的胰岛素分泌与血糖异常空腹高血糖与餐后高血糖的意义糖尿病治疗的原则,DM的血糖控制标准,理想 合理 较差FBS 4.46.1 7.0 7.0PBS 4.48.0 10.0 10.0HbA1c 7.5,中国糖尿病患者血糖控制达标状况,0
4、,5,10,15,8.7,FBG(mmol/l),0,5,10,7.7,HbA1C(%),6.1 18.4%,6.5%,6.5 25.9%,强化治疗糖尿病的重要性及必要性DM的血糖控制标准与现状2DM的胰岛素分泌与血糖异常空腹高血糖与餐后高血糖的意义糖尿病治疗的原则,2型糖尿病的3个阶段,阶段 病理生理特征 观察指标 第一阶段 胰岛素抵抗-胰岛素分泌增多 餐后血糖正常（代谢缺陷期）第二阶段 胰岛素抵抗加重-餐后胰岛素分泌第 IGT(餐后高血糖)一时相受损第三阶段 严重的胰岛素抵抗-胰岛素分泌减少 空腹高血糖-内源性葡萄糖合成增多 餐后高血糖,2型糖尿病发生、发展过程中各种病理生理异常的演变,胰
5、岛素抵抗,肝脏葡萄糖,胰岛素分泌,餐后血糖,空腹血糖,IGT,Clinical Diabetes Volume 18,Number 2,2000,Over diabetes,微血管并发症,大血管并发症,糖尿病发生,NGT,2型糖尿病随病程进展出现的细胞功能下降,Adapted from Lebovitz.Diabetes Reviews 1999;7(3)UKPDS Group.Diabetes.1995;44:1249-1258.,2,-2,-10,-6,0,6,10,14,细胞功能(%),50,100,75,25,IFG/IGT,诊断后的年数,Type 2,正常胰岛素分泌模式,早餐,午餐,
6、晚餐,餐时胰岛素分泌,持续的基础胰岛素分泌，抑制肝糖原的输出，抑制两餐间和夜间血糖的产生；水平几乎保持不变；全天约占总量的50%餐时胰岛素分泌，促进葡萄糖的利用和储存，并抑制肝糖原输出，控制餐后高血糖；1小时出现胰岛素峰值；每餐占10%20%,与2型糖尿病患者相比，对照组24小时血糖谱(P0.001).Adapted from Polonsky KS et al.N Engl J Med.1988;318:1231-1239.,时间(h),400,300,200,100,0,6,6,10,14,18,22,2,血浆葡萄糖(mg/dL),糖尿病(未治疗),正常,进餐,进餐,进餐,20,15,10
7、,5,0,血浆葡萄糖(mmol/L),空腹高血糖餐后高血糖24小时血糖谱整体升高,强化治疗糖尿病的重要性及必要性DM的血糖控制标准与现状2DM的胰岛素分泌与血糖异常空腹高血糖与餐后高血糖的意义糖尿病治疗的原则,空腹高血糖与餐后高血糖的意义,空腹血糖受损餐后高血糖的危害,Adapted from Polonsky KS et al.N Engl J Med.1988;318:1231-1239.,降低空腹血糖：有效降低24小时的血糖,即使餐后血糖相对于基础血糖的增幅不变，但其绝对值随着基础血糖的下降而下降,空腹血糖受损缺血性心脏病的危险因子,11853例有冠心病病史，年龄4574岁入组在筛选时根
8、据血糖分为非糖尿病组（109mg/dl）：9973例IFG（血糖110125mg/dl)：1258例未诊断的糖尿病组（126mg/dl）：822例进行7.7年的随访,Am Heart J 2001；141(3):485-490,空腹血糖受损缺血性心脏病的危险因子,0,5,10,15,非糖尿病,6.3,9.2,20.1,IFG,未诊断糖尿病,20,25,4.8,14.3,24.3,死亡率（%）,Am Heart J 2001；141(3):485-490,*,*,*P0.001,空腹血糖心血管死亡的危险因素,4.5,5,5.5,6,6.5,7,7.5,0.5,1,4,4.5,5,5.5,6,6.
9、5,7,7.5,0.5,1,4,2,风险比和95%CI,4.5,5,5.5,6,6.5,7,7.5,0.5,1,4,总的卒中,总的缺血性心脏病,心血管死亡,空腹血糖每降低1mmol/L,总的卒中风险降低21%、缺血性心脏病风险降低23、心血管死亡风险降低19%,Diabetes Care.2004;27(12):2836-42.,根据基线空腹血糖水平（5、55.9、66.9、7mmol/L）分为四组,亚太地区人群中血糖和心血管疾病危险研究,空腹血糖心血管死亡的危险因素,风险比和95%CI,2,0.25,0.5,4,1,总的缺血性心脏病,4,5,6,7,8,9,10,4,5,6,7,8,9,10
10、,0.25,0.5,4,1,总的卒中,2,日间空腹血糖水平（mmol/L),亚太地区人群中血糖和心血管疾病危险研究,空腹血糖每降低1mmol/L，总的卒中风险降低20%、缺血性心脏病风险降低23,未诊断为糖尿病，血糖分组：5、55.9、66.9、7mmol/L,诊断为糖尿病，血糖分组：7，7mmol/L,Diabetes Care.2004;27(12):2836-42.,空腹血糖心血管死亡的危险因素,亚太地区人群中血糖和心血管疾病危险研究表明：空腹血糖是心血管疾病的重要决定因素。将日常血糖降低至4.9mmol/L，能获得相当的潜在益处。空腹血糖除了作为糖尿病的诊断标准，还可以作为一个持续的危
11、险因子，从而改善危险的预测手段。,Diabetes Care.2004;27(12):2836-42.,空腹血糖重要性认识的不断深化,ADA建议下调空腹血糖受损切点,Diabetes care 2005;28(1):S37S42,空腹血糖受损餐后高血糖的危害,UKPDS 10年队列资料,HbA1c,FBG,餐后血糖未得到良好控制,治疗前基线 HbA1c7%,0,3,6,9,年,UK Propective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet,1998;352(9131):837-53,早期胰岛素分泌与餐后高血糖餐后高血糖对心血管的危害,早期胰岛素分泌的生理意义,抑
12、制肝葡萄糖产生直接作用于肝脏，抑制肝糖输出抑制脂肪分解，限制游离脂酸进入肝脏抑制胰高糖素分泌减轻餐后血糖上升减轻后期的高胰岛素血症一相释放消失可预测 IGT 和糖尿病的发生*餐时胰岛素分泌对维持24小时血糖控制非常重要Weyer Diabetes Care 24:89-94,2001；Metabolism,Vol 49,No 7(July),2000:pp 896-905,-细胞膜上的胰岛素等待释放,在2型糖尿病，早期相的胰岛素分泌缺失,Ward WK et al.Diabetes Care 1984;7:491502,正常人,2型糖尿病人,20g 葡萄糖,300306090120,Mitra
13、kou A et al.Diabetes 1990;39:1381,早期胰岛素释放不足造成餐后高血糖,Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,2型糖尿病人胰岛素分泌特点,缺乏对静脉输注葡萄糖的第一时相胰岛素分泌应答餐后胰岛素第二时相分泌缓慢上升，峰值降低，两餐间不能恢复到基础状态胰岛素分泌搏动小而不规则胰岛素原分泌增加,餐后高血糖,餐后血糖正常人进餐10分钟，随着碳水化合物的吸收，血糖开始升高。进餐后0.5-1小时血糖达峰,40mg/dl，23小时回复至餐前水平。虽血糖已恢复，在餐后56小时内碳水化合物吸收仍在继续。餐后高血糖指食物消化吸收过程中的血糖高峰超过正
14、常范围。,餐后高血糖对血管内皮细胞的损害,内皮细胞层通透性增高，蛋白质漏出，间质水肿，基质增多；血管舒缩不平衡：血管收缩；舒血管的一氧化氮（NO）生成减少；缩血管的内皮素增多；纤溶作用减弱，抗血栓形成能力减弱内皮细胞表面黏附分子上升，单核细胞粘附于血管壁血中脂肪向血管壁内流入增加,加重动脉粥样硬化Haller H:Diabet Med,1997；Ceriello A:Diabet Med,1998,餐后高血糖的标准,IGT 糖负荷2小时血糖7.8 11.1 mmol/LDM 糖负荷2小时血糖11.1 mmol/L,口服葡萄糖耐量试验,1.口服葡萄糖耐量试验（oral glucose toler
15、ance test,OGTT)最常用，以往成人采用一次100g，近年WHO建议用75g（或不论成人或儿童每kg标准体重1.75g，总量不超过75g）5分钟口服法。于口服糖前及后1/2、1、2、3小时抽取静脉血测糖，同时搜集尿标本查尿糖。结果：正常人（年龄1550岁）空腹血糖为7000mg/dl（葡萄糖氧化酶法），糖吸收高峰见于3060分钟内（50岁以上者后移），一般不超过170mg/dl，2小时血糖浓度恢复正常范围，3小时可降至正常以下。尿糖阴性。100g和75g法相较差别不大，仅后者血糖较早恢复正常。年逾50岁者糖耐量往往生理性减低，于1小时峰值每增高10岁血糖增加10mg/dl。,口服葡萄
16、糖耐量试验,对已知的糖尿病患者，需要检测胰岛素以观察胰岛细胞功能时，为了减少对胰岛-细胞的强烈刺激，引起血糖短时间内骤然升高，可采用在10分钟内进食100克（2两）面粉的馒头代替75克葡萄糖，从吃第一口馒头开始计时。通常我们抽血作口服葡萄糖耐量试验（OGTT）的同时行胰岛素或C-肽释放试验，检测胰岛素或C-肽水平。,口服葡萄糖耐量试验,正常人用放射免疫测定法测定其空腹胰岛素水平为525mu/L，口服75克葡萄糖或进食二两馒头餐后，胰岛素各时项变化与OGTT中血糖变化相一致，高峰值在3060分钟，胰岛素浓度比空腹值增加810倍。糖尿病时，无论空腹胰岛素水平，还是胰岛素释放试验分泌曲线均较常人有明
17、显不同，一是胰岛素分泌减少，空腹胰岛素水平降低；二是胰岛素分泌迟缓，高峰后移。1型糖尿病患者空腹血浆胰岛素水平明显低于正常，其基值一般在5mu/L以下，服糖刺激后其胰岛素释放也不能随血糖升高而上升。常呈无高峰的低平曲线，有些病人甚至不能测得。2型糖尿病患者空腹胰岛素水平可正常，或稍低于正常，但高峰出现的时间延迟，如在服糖后2小时或3小时出现，呈分泌延迟高峰后移。其中尤其是肥胖的糖尿病病人。,患者每日处于餐后状态，吸收后状态和空腹状态的时间,早餐,午餐,晚餐,0.00am,4.00am,早餐,Monnier L.Eur J Clin Invest 200;30(suppl.2):311,餐后状态
18、 吸收后状态,空腹,餐后血糖与HbA1c高度相关,空腹血糖和餐后血糖与HbA1c水平相关性 血糖 相关系数 P 值 空腹血糖 0.238 0.332 餐后血糖 0.845 0.009,Avignon A,et al.Diabetes Care,1997;20:1822-1826,空腹血糖与HbA1c相关性无统计学意义，P0.05 餐后血糖与HbA1c高度相关，P0.05,HbA1c反映 23个月平均的血糖水平 HbA1c不反映短期血糖波动空腹和餐后血糖对HbA1c哪个更重要,HbA1c=,餐后血糖,空腹血糖,+,空腹血糖、餐后血糖及HbA1c之间的关系,餐后血糖和空腹血糖对日常高血糖的影响不同
19、,Monnier L,Lapinski H,Colette C.Contributions of Fasting and Postprandial Plasma Glucose Increments to the Overall Diurnal Hyperglycemia of Type 2 Diabetic Patients.Diabetes Care 26:881-885,2003.,PBS的贡献率(%)FBS的贡献率(%)50%线,DECODE研究,欧洲 13 个中心，前瞻性研究25,364 名受试者入选时不了解葡萄糖耐量情况1,275 名患者入选前已被诊断为糖尿病最长随访20年(平均7
20、.3 年)男性132,785 个患者年 女性 48,900 个患者年,DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617621,DECODE研究：各种原因的死亡率与血糖关系,Adjusted for age,center,sex,cholesterol,BMI,SBP,smoking,6.16.16.97.0,11.1,7.811.0,7.8,空腹血糖(mmol/l),餐后2小时血糖(mmol/l),2.52.01.51.00.50.0,死亡率(%),Adapted from DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617621,DECO
21、DE研究结果,1.餐后血糖对猝死的预测性超过空腹血糖 在任何空腹血糖水平，发生猝死的危险性随着 餐后2小时血糖的升高而升高2.餐后2小时血糖降低 2 mmol/l 可预防患者发生猝死，餐后血糖 11.1 mmol/l 患者，28.8%死亡可预防，餐后血糖 7.8 mmol/l 患者，20.5%死亡可预防,DECODE Study Group.Lancet 1999;354:617621,糖尿病干预研究（DIS):心肌梗死的发病率和死亡率,7.8,设定个性化的血糖监测时间,血糖的连续监测,具有世界先进水平的动态血糖监测系统(CGMS),本系统不同于常规的血糖检测方法,能够连续72小时监测动态血糖
22、变化,每5分钟测定1次血糖值,每日记录288个血糖结果,同时还能够进行全面或分段的曲线分析,对常规血糖仪提供的资料是一个有益的补充。CGMS系统主要有以下几个方面的用途：1、获得血糖控制情况的更全面的信息；2、鉴别由于食品种类、运动类型、药品品种、生活方式引起的血糖波动；3、了解糖尿病控制的因素，特别是对于发现无感知低血糖或高血糖等现象；4、针对各类糖尿病患者确定最佳的治疗方案以达到最有效的血糖控制；5、强化每天的糖尿病治疗，帮助医疗专业人员更好地调整治疗方法，协助分析个性化或规律性的血糖波动特点,血糖检测：由三层组成：半透膜、葡萄糖氧化酶和微电极。将CGMS GOLD探测头插入测试者皮下，探
23、头通过与测试者皮下细胞间液中的葡萄糖发生化学反应，生成电信号。血糖存储：CGMS GOLD记录器每10秒钟从测试头接受一次电信号，将5分钟的值平均后转成血糖值存贮起来。记录器每天存贮约288个血糖值，还可存贮用户输入的进餐、运动等事件。每台记录器可连续存贮两周的数据。数据下载和血糖图：数据通过红外接口和RS232串口下载到普通电脑中，便可做出完整的血糖图和统计值。医生通过血糖图，观察血糖波动的规律，发现那些无自觉症状的反复低血糖发作、黎明现象和高血糖的峰值，并制定相应的治疗方案。,我科有一名患者,每日自我监测7次血糖,血糖值均在正常范围之内,按照常规的观点,此患者血糖控制是非常满意的,但是通过
24、佩带CGMS系统,发现在夜间3:00左右多次发生低血糖,血糖最低达2.4mmol/l,此时患者正处于熟睡状态,并无知觉,这对糖尿病患者来讲,是非常危险的。发现这一情况后,我们立即调整了治疗方案,使患者的血糖控制到了理想水平,现已满意出院。,NPH胰岛素的问题,苏木杰效应,黎明现象,强化治疗糖尿病的重要性及必要性DM的血糖控制标准与现状2DM的胰岛素分泌与血糖异常空腹高血糖与餐后高血糖的意义糖尿病治疗的原则,符合生理的胰岛素治疗方案,胰岛素治疗的目的在于模拟生理性胰岛素释放基础加餐时胰岛素,胰岛素水平(mU/L),时间(h),餐时,餐时,餐时,基础胰岛素需求,餐时胰岛素需求,McCall AL.
25、In:Leahy JL,Cefalu WT,eds.Insulin Therapy.New York,NY:Marcel Dekker,Inc;2002:193-222.Bolli GB et al.Diabetologia.1999;42:1151-1167.,全球胰岛素应用概况,胰岛素类似物以超过胰岛素2倍的速率增长,38.5%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,Q2,Q3,Q4,Q1,1999,2000,2001,2002,2003,2004,2005,胰
26、岛素市场占有率%(MU),0%,20%,40%,60%,80%,100%,类似物市场占有份额,INS的适应证,T1DMT2DM-饮食、运动、OHA无效，DKA，NDHC，重度感染，肝肾心肺脑功能不全，手 术，外伤，严重的慢性并 发症等GDM继发性DM-胰源性、内分泌性等,典型病例,1.患者男，85岁，2-DM病史10余年，口服降糖药物无效，入院时以RI 12u三餐；达美康80mg,Bid;二甲双胍0.25g,Tid FBS13.2;12.4:10.8;9.5mmol/L 2.患者，女，40岁刚发现糖尿病，FBS 14.4;餐后24.4mmol/L,INS的副作用,全身性反应-低血糖反应 过敏反
27、应 胰岛素性水肿 屈光失常局部性反应-皮肤红肿热、皮下小结 皮下脂肪增生、萎缩,临床面临的问题,医生的顾虑：疗效：餐后血糖不容易控制方便性：剂量及注射时间不易掌握安全性：低血糖患者的顾虑：方便性：注射时间严格易遗漏安全性：低血糖疗效：餐后血糖控制不好,1.检查血糖，确定是否为糖尿病2.必要时行OGTT或者馒头餐试验判断胰岛素的分泌情况3.根据胰岛功能进行口服药物治疗或者行胰岛素治疗，尤其是1型糖尿病和血糖较高的二型糖尿病患者4.监测血糖，每月12天，每天47次5.定期监测糖基化血红蛋白，23月一次6定期检查眼底，46月一次7.定期检查24小时尿微量白蛋白定量8.每34月复查血脂质，尿酸，肾功能,
