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1、血脂异常剩留风险、炎症与动脉粥样硬化,华中科技大学协和医院心血管病研究所廖玉华,血脂异常剩留风险、炎症与动脉粥样硬化,致动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的概念PPARa、炎症与动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的防治,何为剩留血管风险？,尽管当前的标准治疗包括使LDL-C达标、强化控制血压和血糖，但大血管事件和微血管并发症的显著剩留风险仍然在大多数患者中持续存在。此定义由R3i国际指导委员会委员发布。,致动脉粥样硬化性血脂异常是导致大血管和微血管剩留风险的重要因素,致动脉粥样硬化血脂异常的特点：1低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）升高的甘油三酯（TG）这类脂质谱在2型糖尿病、代谢综合征患者中很典型
2、，在已有心血管疾病的患者中也很普遍 2仅关注降低LDL-C并不能解决低HDL-C和高TG相关的剩留血管风险致动脉粥样硬化性血脂异常是导致大血管和微血管剩留风险的重要因素，并且参与糖尿病性微血管病变的发病,1.Austin MA et al.Circulation.1990;82:495-5062.Ninomiya JK et al.Circulation.2004;109:42-62,大血管事件和致动脉粥样硬化性血脂异常的危害,尽管LDL-C达标，患者仍存在发生主要大血管事件的高剩留风险,1.Balgent C et al.Lancet 2005;366:1267-78,使用他汀类药物每降低L
3、DL-C 1mmol/L(大约40mg/dL)，减少了23%的主要冠脉事件，但仍有77%的心血管剩留风险未解决。1,最大剂量他汀可强力降低LDL-C,但不能消除心血管风险,TNT研究：80mg阿托伐他汀 vs 10mg阿托伐他汀对心血管疾病的影响1,尽管使用他汀类药物治疗强化降低LDL-C，进一步减少的心血管相对风险仅22%1。,1.LaRosa JC et al.N Engl J Med 2005;352:1425-35,强化血糖控制并未进一步减少2型糖尿病患者的CVD事件,ACCORD 结果 1平均3.5年的随访，强化血糖控制增加了22%的死亡率(p=0.04)ADVANCE 结果2,3对
4、于大血管事件、心血管原因的死亡或任何原因的死亡，与常规治疗相比，强化血糖控制并未带来附加的益处。ACCORD中死亡率增加这一现象未出现在ADVANCE*中VADT(退伍军人糖尿病研究)结果4 强化血糖控制会有一些益处，但在主要终点，心血管疾病事件的总和，并未达到统计学差异。（心血管疾病事件：标准治疗组263例vs加强治疗组231例，p=0.12）*谨慎建议：这两项研究的设计并不完全相同。,1.ACCORD study Group.N Engl J Med 2008;358:2545-592.Advance Coll Group.N Engl J Med 2008;358:2560-723.Ad
5、vance Coll Group.Lancet.2007;370:829-404.Abralla C et al.ADA 68th Scientific session.June 6-10.2008,2型糖尿病患者的大血管剩留风险明显高于无2型糖尿病患者,10年冠心病风险：治疗组17-18%vs 未经治疗组22-24%,1.Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124,在一级预防试验中主要冠脉事件的发生率（平均随访4.5年）1,一级预防,2型糖尿病患者的大血管剩留风险在二级预防中比非糖尿病患者更高,10年冠心病风险：治疗组55-58%vs 未经治疗组 70-75%,二级预防,在
6、二级预防试验中主要冠脉事件的发生率（平均随访5.1年）1,1.Costa J.BMJ 2006;332:1115-1124,致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素：TG,1.Miller M,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:724-30,PROVE IT-TIMI 22研究：尽管用高剂量他汀类药物使LDL-C70mg/dL，TG200mg/dL(2.3mmol/L)的患者死亡、心肌梗死、急性冠脉综合征的风险仍增高了56%。1,RR1.56(1.28-1.89)P=0.001,治疗时的TG（mg/dl）,200（n=603）,200（n=2796）,他
7、汀类药物治疗下LDL-C70mg/dL的病人,致动脉粥样硬化性血脂异常是大血管剩留风险的重要因素：HDL-C,TNT研究：在低水平LDL-C患者中（70mg/dl或1.8mmol/l），HDL-C水平最高组（55mg/dL）与HDL-C水平最低组（37mg/dL）相比，心血管事件发生率减少39%。(HR:0.61，95%CI:0.38-0.97)1,1.Barter P,et al.TNT sub-analysis N Engl J Med 2007;357:1301-10,微血管事件和致动脉粥样硬化性血脂异常的危害,他汀类药物对微血管并发症几乎无影响,他汀类药物对肾脏病变有一些益处。1-3他
8、汀类药物在其他微血管并发症上未显示出明显益处。4,5,1.Sanohu S,et al.J Am Soc Nephrol 2006;17:2006-162.Tonelli M,et al.Circulation.2005;112:171-83.Shepherd J,et al.Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:1131-94.Colhoun HM,et al.Lancet.2004;364:685-965.Gaede P,et al.N Engl J Med.2003;348:383-93,强化血压控制不完全解决微血管并发症的发生,UKPDS:降低血压（150/85mm
9、Hg）可使视敏度缺失的发生减少47%（P=0.0004），在神经病变或肾脏疾病的风险上无明显改变。1ADVANCE 强化降低血压（收缩压:5.60.2mmHg,舒张压:2.20.1mmHg）在微血管事件风险上无明显作用。2DIRECT-Protect 2 坎地沙坦阻断肾素-血管紧张素系统（RAS）并不明显减缓2型糖尿病患者的糖尿病视网膜病变的进展。3,1.UKPDS 39.BMJ.1998;317:713-202.Patel A,et al.Lancet.2007;370:829-403.Sjlie AK,et al.Lancet.2008;372:1385-93,多因素强化治疗（包括他汀类药
10、物和生活方式）阻止2型糖尿病患者发生微血管病变进展1,2,1.Gaede P,et al.N Engl J Med.2003;348:383-932.Gaede P,et al.N Engl J Med.2008;358:580-91,微血管疾病发生,微血管疾病进展,血脂异常剩留风险、炎症与动脉粥样硬化,致动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的概念PPARa、炎症与动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的防治,ABCA1,SR-BI,CD36 SR-A,血栓形成 斑块稳定性,MMP-9,TXS,PAF,TF,Barbier O.et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2002;2
11、2:717-26.,炎症反应,PPARa 被激活后的直接血管效应,Delerive Ph,Gervois P,Fruchart JC,Staels B,J.Biol.Chem.,2000,275/47:36703-36707.,IL-1b,IKK 复合物,P65,P50,IkBa,P65,P50,IkBa,靶基因(IL-6,IkBa),激活的PPARa,P,P,非诺贝特,IkBa,泛素化,P65,P50,PPARa激活剂抑制NFkB信号通路的模型,PPARs和炎症的关系,PPARs,降低TNF、白介素、hs-CRP、COX2、VCAM-1、TF、纤维蛋白原、SAA 升高SPLA2,炎症反应降低
12、,备注：hs-CRP：高敏C-反应蛋白 COX2：环氧合酶2 VCAM-1：血管细胞粘附分子-1,TF：组织因子 SAA：血清淀粉样蛋白 SPLA2：分泌型磷脂酶A2,Kuo Chieh,et al.Acta Cardiol Sin.2007;23:135-42,PPARa 激动剂,PPARa,肝脏,Apo CIII,血浆TG,apo A-V生成,apo C-III生成,VLDL-TG 清除,&小而密LDL,VLDL-TG 分泌,PPARa 调控甘油三酯的代谢,线粒体脂肪酸的氧化,PPAR 激活剂增加胆固醇的外流并促进胆固醇的逆向转运,Chylomicron,Hepatocyte,SRB-1,
13、ActivatedPPARa,激活的PPAR,游离胆固醇,胆固醇酯,胆固醇降解和清除,外周细胞,SR-B1,LCAT,PLTP,HDL,脂蛋白脂肪酶,前-HDL,Chinetti G,Lestavel S,Bocher V,Remaley AT,Neve B,Torra IP,Teissier E,Minnich A,Jaye M,Duverger N,Brewer HB,Fruchart JC,Clavey V,Staels B Nat Med 2001 Jan;7(1):53-8,PPAR 和胆固醇的逆向转运,富含 apo C-III的VLDL,LDL,小而密LDL,甘油三酯,胆固醇酯,巨
14、噬细胞,大而疏LDL,LDL 受体,CETP,含较少apo C-III 的VLDL,甘油三酯,胆固醇酯,CETP,Hiukka A.,Fruchart-Najib J.,Fruchart J.C.et al,Diabetologia,2005,48,1207-1215,PPAR 激活剂 降低小而密 LDL含量,PPAR 激活剂,非诺贝特对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响,研究方法：研究设计：随机、安慰剂对照临床研究 研究对象：58名伴有轻到中度的高甘油三脂血症患者，肝肾功能正常。无冠脉疾病和心血管疾病。给药方法：患者随机分为非诺贝特组和安慰剂组。非诺贝特组（n=29）：阿司匹林75-100
15、mg/d+硝苯地平控释片20mg/d+非诺贝特200mg/d，治疗8周；安慰剂组（n=29）：阿司匹林75-100mg/d+硝苯地平控释片20mg/d+安慰剂，治疗8周,Ping Ye,et al.clinica Chimica Acta.2005;356:229-232,非诺贝特对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响,结果一：非诺贝特治疗8周后，甘油三酯显著降低,Ping Ye,et al.clinica Chimica Acta.2005;356:229-232,非诺贝特对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响,结果二：非诺贝特治疗8周后，炎症标志物IL-6、TNF-、CRP显著降低。,Pi
16、ng Ye,et al.clinica Chimica Acta.2005;356:229-232,下降18%,非诺贝特对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响,结果二：非诺贝特治疗8周后，炎症标志物IL-6、TNF-、CRP显著降低。,Ping Ye,et al.clinica Chimica Acta.2005;356:229-232,下降13%,非诺贝特对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响,结果二：非诺贝特治疗8周后，炎症标志物IL-6、TNF-、CRP显著降低。,Ping Ye,et al.clinica Chimica Acta.2005;356:229-232,下降45%,非诺贝特
17、对高甘油三酯患者的炎症因子及血压的影响,结论：高脂血症患者经非诺贝特治疗后的获益：血脂谱的改善炎症标记物表达的降低(和TG的降低具有正相关性),Ping Ye,et al.clinica Chimica Acta.2005;356:229-232,血脂异常剩留风险、炎症与动脉粥样硬化,致动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的概念PPARa、炎症与动脉粥样硬化血脂异常剩留风险的防治,改变生活方式是血脂异常患者降低剩留血管风险的重要第一步,饮食随机对照试验显示，-6和-3脂肪酸能改善心血管疾病风险因子、降低心血管事件发生。1-6即使是没有减重的肥胖患者，健康的饮食也能极大改善血脂异常和血压升高。7 运动流
18、行病学研究表明：运动能降低50%的心血管疾病和2型糖尿病风险。8,9糖尿病患者中，增加运动量可减少相关的致死率。10即使无体重减轻，定期规律运动也能改善胰岛素敏感性和血糖控制，并对脂蛋白谱有广泛益处，包括HDL-C、总胆固醇：HDL-C比例和TG。11-14 一个大型研究（42847名年龄在40-75岁基线无心血管疾病的男性）表明：他汀类治疗的男性中，低风险生活方式可预防68%的冠脉事件。15,1.Schaefer EJ,et al Curr Atheroscler Rep.2005;7:421-7 9.Jeon CY,et al.Diabetes Care.2007;30:744-522.B
19、rousseau ME,et al.Curr Atheroscler Rep.2000;2:487-93 10.Trichopoulou A,et al.J Intern Med.2006;259:583-91 3.Parikh P,et al.J Am Coll Cardiol.2005;45:1379-87 11.DeFronzo RA,et al.Diabetes.1987;36:1379-854.De Lorgeril M,et al.Lancet.1994;343:1454-9 12.Sigal R Jet al.Ann Intern Med.2007;147:357-695.GIS
20、SI-Prevenzione Investigatiors.Lancet.1999;354:447-55 13.Kraus WE,et al.N Engl J Med.2002;347:1483-926.Marchioli R,et al.Circulation.2002;105:1897-903 14.Kodam S et al.Arch Intern Med.2007;167:999-10087.rsythe CE,et al.Lipids.2008;43:6 15.Chiuve SE,et al.Circulation.2006;114:160-7 Chiuve SE8.Bassuk S
21、S,Manson JE.J Appl Physiol.2005;99:1193-204,指南加强了对控制致动脉粥样性血脂异常重要性的认识,2005 2004,2005 IDF 2型糖尿病当LDL-C被尽可能控制在理想水平后，血清甘油三酯2.3mmol/l(200mg/dl)时，除他汀类药物外，可加用非诺贝特有效控制脂质谱。,2007 ESC 所有患者 HDL150mg/dl(1.7mmol/l)表明心血管疾病风险增加。贝特类药物治疗在2型糖尿病患者治疗中不推荐为一线用药，但在持续低HDL时可考虑用药。贝特类药物在甘油三酯严重升高，为预防胰腺炎等并发症，可作为首选药物。,2007 ESC/EAS
22、D 2型糖尿病用他汀类药物达成了LDL-C控制目标但仍伴有高甘油三酯2mmol/L(177mg/dL),可考虑联合应用依折麦布、烟酸和贝特类药物。,2008 ADA 2型糖尿病TG40mg/dl(1.0mmol/l)、女性50mg/dl(1.3mmol/l)是理想的血脂水平。他汀类药物和贝特类药物，或他汀类药物和烟酸联合治疗，对改善三种血脂构成均有效。,2008NICE 2型糖尿病尽管需要考虑其他原因，若TG4.5mmol/l(400mg/dl)，可处方贝特类药物（非诺贝特作为一线用药）。高心血管风险患者（特别是2型糖尿病）如果应用他汀类药物后TG水平仍维持在2.3-4.5mmol/l(200
23、-400mg/dl)，可在他汀类治疗时加用贝特类药物。,2007,2008,2004 ATP III NECP 所有患者在高TG/低HDL时贝特类药可能有辅助作用，特别是与他汀类联用,贝特类药物（PPAR-激动剂）能改善所有的脂质指标,对致动脉粥样硬化性血脂异常的作用降低TG：30-50%1,2增加HDL-C：5-15%1,2 对其他脂质指标的作用降低ApoCIII：17-35%3,4降低LDL-C：17-22%5,6(单药治疗)至 31%(和他汀类联合)7,1.Gross B,Staels B.Best Pract Res Clin Endoorinol Metab.2007;21:687-
24、7102.Duez H,et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2005;25:585-913.Ooi TC et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.1997;17:1793-94.Davidson MH,et al.Clin cardiol.2006:29:268-735.Ducobu et al.J Cardiovasc Pharmacol.2003;41:60-76.Helly et al.Atherosclerosis.1995;115:S94 7.Grundy SM,Am J Cardiol.2005;95:462-8,
25、大血管剩留风险可以被以TG和HDL-C为靶向的贝特类药物解决,1.Frick MH et al.N Engl J Med.1987;317:1237-452.The BP Study Group.Circulation.2000;102:21-73.Rubins HB,N Engl J Med.1999;341:410-84.Keech A,et al.Lancet.2005;366:1849-615.Obrian R et al.EASD 2008.A-08-2498(abstract),微血管剩留风险可以被贝特类药物减少,1.Keech AC,et al.Lancet.2007;370:1
26、687-972.Keech AC,et al.Lancet.2005;366:1849-613.Colman P,et al.EASD 2008;Abstract A-08-2532,需激光治疗的视网膜病变1,白蛋白排泄率2,非创伤性截肢3,烟酸对血脂谱的积极影响,对致动脉粥样硬化性血脂异常的影响 增加HDL-C：20-25%1,2 降低TG：15-25%1-5 对其他脂质指标的影响 降低LDL-C：10-15%1-5,1.Morgan JM,et al.J Cardiovasc Pharmacol Ther.1996;1:195-2022.Goldberg A,et al.Am J Card
27、iol.2008;85:1100-53.McComack PL,Keating JM.Drugs.2005;65:2719-404.Morgan JM et al.Am J Cardiol.2003;91:1432-45.Pan J et al.Diabetes Obes Metab.2002;4:255-61,大型前瞻性研究表明-3脂肪酸降低大血管风险,对致动脉硬化性血脂异常的影响 降低甘油三酯1,2 与他汀类联合应用时也观察到这一现象3 降低大血管风险 补充-3脂肪酸（EPA/DHA）：作为地中海型饮食一部分或以1g/天的剂量补充 临床终点的益处，包括主要心脏事件和心脏猝死4-6并非是因为
28、降低血脂和血压，而可能与其对心脏节律的效应更相关7,8 治疗通常能很好耐受,1.Harris WS et al.J Lipid Res.1988;29:1451-602.Montorl VM et al.Diabetes Care.2000;23:1407-153.Nambl V,Ballanty CM.Am J Cardiol.2006;98:341-814.De Lorgeril M et al.Lancet 1994;343:1454-595.GISSI-Prevenzlone Ivestigators.Lancet.1999;354:447-556.Marchloll Ret al.C
29、irculation.2002.105;1897-19037.Leaf A et al.World Rev Nutr Diet 2005;94:129-388.Leaf A et al.A Curr Opin Lipidol.2007;18:31-4,其他调脂药物,胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂1第1个CETP抑制剂torcetrapib的临床试验结果是其使HDL-C增加了72%，但由于明显增多的死亡率和心血管事件，它的研发被终止了。其他的CETP抑制剂药物临床研发正在进行。内源性大麻1型受体阻滞剂：2提高HDL-C,降低TG和减轻体重。此类型的第一个药物（利莫那班）不能减缓冠状动脉粥样硬
30、化的进展。利莫那班的大血管益处正在研究中。神经和精神副反应事件的风险增加，导致了其全球范围的召回。微血管并发症：关于CETP抑制剂或内源性大麻1型受体阻滞剂的影响无数据。,1.Barter P,et al.N Engl J Med.2007;357:2109-222.Nissen SE,et al.JAMA.2008;299:1547-60,结束语,PPARs通过多种途径影响动脉粥样硬化进程炎症标记物TNF-和CRP的降低与TG的降低具有正相关性TG对血管内皮的双重作用：直接作用：加速血管炎症进程（血浆TG水平和VCAM-1 表达、ICAM-1的表达具有相关性）间接作用：衰减HDL抗血管炎症保护作用（HDL中TG含量和VCAM-1的表达具有相关性）非诺贝特可有效降低TG水平,减少大、微血管事件风险PPARa 激动剂-力平之可以降低脂质相关的剩留风险,
