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1、难治性不动杆菌感染的合理选药,达州市中心医院临床药学室：sirpeng 网站：,-需要copy课件的朋友，请登录论坛下载！,我院细菌培养分析,24/99,19/64,资料来源：2008年9月1日至2009年2月18日我院细菌培养,我院细菌培养分析,24.2,29.7,鲍曼不动杆菌占全部菌株的比率,鲍曼不动杆菌感染分布科室,不动杆菌的分类,不动杆菌属（Acinetobacter）分为6种:鲍曼不动杆菌（A.baumanii）醋酸钙不动杆菌（A.calcoaceticus）溶血不动杆菌（A.haemolytius）琼氏不动杆菌（A.junii）鲁菲不动杆菌（A.lwoffi）约翰逊不动杆菌（A.j
2、ohnsonii）,不动杆菌的特点,生存能力强、抵抗力强、定植率高、耐药率高。有研究发现，在家具的塑料贴膜表面，鲍曼不动杆菌可存活25 天，而其他的革兰阴性杆菌如大肠埃希菌和铜绿假单胞菌的存活时间均少于24 小时。不动杆菌广泛分布于外界环境中，主要在水体和土壤中，对弱碱性环境耐受，营养要求不高，适宜在潮湿环境中生存，如浴盆、洗手的肥皂等处。该菌粘附力极强，易在各类医用材料及医务人员的手上粘附，成为储菌源。在健康人群中不动杆菌定植率40（皮肤25%、咽部7%），而住院患者中定植率为75，也存在于结膜、唾液、胃肠道及阴道分泌物中。鲍曼氏不动杆菌对三代、四代头孢菌素的耐药率达到63.089.9，有报
3、道鲍曼氏不动杆菌对氨基糖苷类、环丙沙星耐药率也近90，对美罗培南的耐药率达6.5，几乎能对所有抗菌药物产生耐药。,一、难治性原因分析,不动杆菌难治性原因分析,多重耐药不动杆菌对抗菌药物敏感性极差，抗菌药物选用困难。不动杆菌感染患者大多存在严重原发病或免疫功能低下，这类感染不易控制。不动杆菌感染属于院感，很容易在医院内广泛流行。不动杆菌感染临床缺乏特异性，早期诊断较困难，治疗往往延迟。,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变,抗生素的靶位点改变,12,8,80,鲍曼氏不动杆菌的耐药机制,产生染色体或质粒介导的-内酰胺酶，如：OXA酶、MBLs酶；外膜通透性下降即外膜蛋
4、白的改变；青霉素结合蛋白（PBPs）亲和力下降；产生AmpC酶；外排机制耐药,超广谱-内酰胺酶分类,-内酰胺酶的分类,Bush K,et al.Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211,主产-内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)碳青霉烯类酶(金属酶及2f组-内酰胺酶),AmpC 酶特点,往往在抗生素（特别是三代头孢菌素，一代头孢菌素、氨苄西林等是AmpC酶的强诱导剂）治疗过程中诱导产生，并有可能选择出持续高产AmpC-内酰胺酶的突变株；所有-内酰胺酶抑制剂均不能解决AmpC酶，相反，克拉维酸是强诱导剂；突变株不仅对第三代头
5、孢菌素耐药，而且对-内酰胺类抗生素/酶抑制剂复合物也耐药。目前大约30%50%肠杆菌属、弗劳地枸橼酸菌、沙雷菌等高产AmpC酶；第四代头孢菌素类是酶的弱诱导剂，但对AmpC 酶比较稳定；碳青霉烯是潜在的AmpC酶诱导剂，但对AmpC酶高度稳定，因此仍然敏感。,产AmpC酶耐药菌引发的临床后果更严重,产AmpC酶肠杆菌属感染患者死亡率是非耐药菌感染患者的2倍,产AmpC酶细菌感染的患者死亡率高,死亡率%,15%,32%,P=0.03,非耐药菌,产AmpC酶耐药菌,Joseph WC,et al.Ann Intern Med.1991;115:585-590,碳青霉烯酶(MBL),金属酶：几乎能水
6、解所有-内酰胺抗生素对氨曲南水解能力弱能被EDTA、巯基丙酸抑制,Imipenem,Imipenem+EDTA,S.maltophilia,鲍曼不动杆菌产B类碳青霉烯酶（IMP和VIM型）属金属酶，水解底物范围广，包括碳青霉烯、青霉素类、头孢菌素类，且不被克拉维酸等酶抑制剂抑制，但对哌拉西林和氨曲南影响较小。,鲍曼不动杆菌耐药机制,不动杆菌耐药特点,产酶菌株对多种抗生素耐药率均高于非产酶株；鲍曼氏不动杆菌对多种抗生素耐药率高于其他不动杆菌；除产金属-内酰胺酶的菌株对亚胺培南耐药外，其他产酶与不产酶菌株对亚胺培南保持敏感；不动杆菌几乎对目前临床上使用的所有抗菌药物都可以产生耐药性；,不动杆菌难治
7、性原因分析,多重耐药不动杆菌对抗菌药物敏感性极差，抗菌药物选用困难。不动杆菌感染患者大多存在严重原发病或免疫功能低下，这类感染不易控制。不动杆菌感染属于院感，很容易在医院内广泛流行。不动杆菌感染临床缺乏特异性，早期诊断较困难，治疗往往延迟。,鲍曼氏不动杆菌感染特点,ICU因收治的患者病情危重，住院时间长，大量使用抗菌药物，气管切开、气管插管、使用呼吸机等侵入性操作较多，破坏了机体的防御屏障，使呼吸道分泌等功能减弱，因而较其他科室感染较多。,鲍曼氏不动杆菌感染特点,由此可见：鲍曼氏不动杆菌感染部位多发生在呼吸道（尤为下呼吸道），重症监护室等重症科室为高感科室。,付秋冰、郭枚.ICU鲍曼不动杆菌感
8、染的危险因素及对策报道：114例鲍曼氏不动杆菌感染患者均有严重基础疾病，颅脑损伤、脑疝、脑出血、农药中毒、恶性肿瘤等，平均年龄为：63.49岁。腾懿霞、严霞等.儿童鲍曼氏不动杆菌感染情况及耐药率分析：20例患儿中，机械通气8例、激素应用5例、脾大3例、白细胞减少2例、混合感染2例。许建平、奚经巧.院内感染鲍曼氏不动杆菌的分布特点及耐药性分析：108例患者中，重症监护室占56.5、呼吸内科29.3、肿瘤科5.6。张健.110珠鲍曼氏不动杆菌感染的分布特征及耐药性分析：感染的患者主要为：免疫力低下、长期使用抗菌药物且住院时间较长的老年患者及小儿。,易感科室分布,24.2,29.7,鲍曼不动杆菌占全
9、部菌株的比率,鲍曼不动杆菌感染分布科室,不动杆菌易感科室,医院中鲍曼氏不动杆菌高感染科室有：重症监护室、脑外科、呼吸内科、烧伤科、老年病房、妇产新生儿科、小儿科等。同时，鲍曼氏不动杆菌感染大多存在原发严重基础疾病或免疫功能低下或长期卧床、长期使用抗菌药物等情况，这类患者本身对抗菌药物治疗反应性差，如引起不动杆菌感染的各种诱因未去除，感染也就很难彻底治愈。,不动杆菌难治性原因分析,多重耐药不动杆菌对抗菌药物敏感性极差，抗菌药物选用困难。不动杆菌感染患者大多存在严重原发病或免疫功能低下，这类感染不易控制。不动杆菌感染属于院感，很容易在医院内广泛流行。不动杆菌感染临床缺乏特异性，早期诊断较困难，治疗
10、往往延迟。,彭敬红、黄汉菊等.鲍曼不动杆菌感染病区分布及耐药性分析；在月共分离到的89例鲍曼氏不动杆菌感染患者，全部为院内感染。,易广泛流行原因,不动杆菌为机会致病菌，广泛分布于自然和医院环境中，主要在水和土壤中；营养要求不高，适宜在潮湿的环境中生长，如自来水、各种导管、去污剂等；黏附力强，易在各类医疗材料上黏附而成为储菌源；常规消毒剂只能抑制其生长，不能杀灭，且对肥皂耐受，因此易通过医务人员带菌的双手相互感染。在健康人皮肤、咽部等定植，健康人群中不动杆菌定植率40，而住院患者中定植率为75；,医院内爆发流行的传播途径,经手传播：25的正常人皮肤带菌，7的健康人咽部带菌；西安交大附院的院感事件
11、；空气传播：不动杆菌在外界环境中生存时间较长，易黏附在尘埃等上；通过污染的医疗器械传播。,不动杆菌难治性原因分析,多重耐药不动杆菌对抗菌药物敏感性极差，抗菌药物选用困难。不动杆菌感染患者大多存在严重原发病或免疫功能低下，这类感染不易控制。不动杆菌感染属于院感，很容易在医院内广泛流行。不动杆菌感染临床缺乏特异性，早期诊断较困难，治疗往往延迟。,临床诊断缺乏特异性,多发生在严重基础疾病或免疫力低下患者，常发生在住院57天后，易被原发疾病所掩盖；临床表现复杂多样并缺乏特异性，而本病的确诊有赖于病原学诊断，而病原学检测又受到一些技术限制，故很多患者长期不能明确诊断；诊断不明，用药缺乏针对性，常常导致抗
12、菌药物的滥用，从而引起不动杆菌耐药性的产生，进一步加重了治疗的难度。,二、临床表现,1.呼吸道感染,临床表现可有气管炎、支气管炎、大叶性肺炎、脓胸；肺炎患者多有发热、咳嗽、胸痛、呼吸困难等；危险因素：老年人，慢性肺部疾病患者，免疫力低下患者，不合理的抗生素应用者，侵袭性装置的应用者如气管插管、胃管及呼吸机的应用。,1.呼吸道感染,肺部不动杆菌感染特点：老年人居多，多有严重的原发病及免疫力低下；医院感染多；大都有长期使用广谱抗生素、糖皮质激素、免疫抑制剂病史；临床表现及X线缺乏特异性；外周血象中性粒细胞增高多见；多为混合感染；耐药性明显，病死率高；总之，肺部不动杆菌感染多见于老年患者，有慢性基础
13、疾病且住院时间较长，临床表现缺乏特异性，临床上患者如果出现氧合能力下降，中至高热，白细胞不升高而中性粒细胞升高，使用三代头孢菌素、喹诺酮类抗菌药物及抗革兰氏阳性球菌抗生素治疗无效时，要高度怀疑本病可能。,2.泌尿生殖系统感染,不动杆菌在泌尿系统的检出率仅次于呼吸系统。临床上可表现为肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎、阴道炎等，大多为男性，可能与前列腺增生而留置导管导尿有关。大多为本菌单独感染，部分感染者为无症状带菌者。,3.败血症,为最严重的临床类型，多继发于其他部位感染或静脉导管术后；一旦感染，多为鲍曼氏不动杆菌感染；通常发生在住院的第二周；患者起病急骤，出现寒战、发热等，重者感染性休克，白细胞总数明
14、显增高，中性在0.8以上；本病的病死率在30以上，常为混合感染；常见危险因素：留置动静脉导管、导尿管或外科手术患者，长期使用广谱抗菌药物及呼吸道操作。,4.其他,腹膜炎：连续卧床腹膜透析患者发生率高，糖尿病未得到有效控制或透析操作不当为直接诱因，多发生在腹膜透析2个月后；临床表现为腹痛、发热等；预后大多良好。脑膜炎：心内膜炎：,三、实验室检查,1.血常规,白细胞总数正常或增多；中性粒细胞增加，中性粒细胞比例大多大于0.8；严重感染可有核左移、中毒颗粒；,2.细菌培养,由于不动杆菌的广泛分布，对营养要求不高和易于繁殖，故常因污染标本而出现假阳性，因此要特别强调采取标本时注意无菌操作技术；痰涂片发
15、现革兰氏阴性球状杆菌可成为诊断的重要线索，经防污染采样技术获得的痰标本，诊断价值较大。,标本采集注意事项,若使用抗菌药物，应在抗菌药物血药浓度低于MIC后采集；痰标本：患者早上起床后用清水濑口3次，不刷牙，立即从下部呼吸道咳出的第一口痰，采集中间有意义部分；应使用专门的无菌器皿收集标本；采集标本后，应在20分钟内送往无菌培养室；,正确应用药物敏感试验结果,首先要确定真正的致病菌，如未找到真正的致病菌，药敏实验一定不正确，不能指导用药；第二，要不间断地进行耐药监测，这是经验用药的一个重要的参考；第三，PK/PD+MIC与疗效更接近；第四，在找到真正致病菌的前提下，药敏报告敏感提示有90%以上有效
16、，但报告耐药也可能60%有疗效，即通常所讲的90、60的原则。,药 物 产ESBL菌 产AmpC菌 头孢吡肟 R S 三代头孢 多R 全R 头孢西丁 S R 克拉维酸 S R 亚胺培南 S S,耐药谱判定,产 ESBL 与 AmpC 的差别,ESBL AmpC耐药谱多重多重对三代头孢多耐药耐药头孢吡肟多敏感敏感哌酮/舒巴坦大多敏感耐药氧哌/三唑大多敏感耐药头霉菌素敏感耐药碳青霉烯类敏感敏感,四、诊断与鉴别诊断,屈玲、李芳芹等.鲍曼氏不动杆菌临床分析及药敏试验报道示：50例患者中，5576岁29人，平均住院14180天，在检出鲍曼氏不动杆菌感染之前都使用过抗菌药物，包括-内酰胺类、氨基糖苷类、喹
17、诺酮类等，高效联用普遍。其中有40例曾有过气管切开、吸痰、机械通气等侵入性操作。,感染的高危人群及诱因,感染的高危人群及诱因,外科手术后及有严重原发病及免疫力低下者；长期老年人和早产儿、新生儿；严重烧伤、气管切开或插管、使用呼吸机、行静脉导管和腹膜透析、长期尿管留置者；广谱抗菌药物和免疫抑制剂长期应用者；,诊断-可疑诊断,可疑感染：有引起本病的诱因，临床表现有无特异性；中至高热，白细胞升高/不升高而中性粒细胞升高，使用三代头孢菌素、喹诺酮类抗菌药物及抗革兰氏阳性球菌抗生素治疗无效时，要高度怀疑本病可能。,诊断确诊,确诊：细菌涂片或培养检查。一般认为培养阳性2次以上有诊断价值；1次培养阳性，应结
18、合突出感染表现、诱因、药物敏感性结果与临床疗效是否一致等情况综合判断；尿、痰或咽部培养阳性并不一定是致病菌，须多次培养阳性才可判断为致病菌；如胆汁中培养出鲍曼氏不动杆菌多为污染菌；血培养阳性不能轻易认为是污染菌。,鉴别诊断,不动杆菌与莫拉菌和奈瑟菌在形态结构上相似，应注意鉴别；从脑膜炎、败血症患者采集的标本中发现的不动杆菌常被误认为脑膜炎球菌；从妇女阴道采集的标本中发现的不动杆菌常被误认为淋球菌；,五、治疗,虽然对碳青霉烯类保持着较高敏感性，但从2006年开始耐药率显著上升，原因为：产生了碳青霉烯酶；对头孢菌素类耐药率在55以上，耐药机制为：产生了-内酰胺酶和细菌外膜通透性降低；喹诺酮类也保持
19、较高耐药性，并成上升趋势，gyrA和gyrC基因突变，导致拓扑异构酶结构的改变和主动泵出机制有关；,三医大高晓兵、府伟灵等，鲍氏不动杆菌的临床分布特征及耐药趋势分析.中华医院感染学杂志2008，18（3）,头孢哌酮、头曲、氨苄、阿莫西林/克拉维酸耐药率都超过50；头孢他啶、阿米卡星、头噻、氨曲南、环丙、哌拉西林耐药率迅速上升，到2005年都已超过50了；对头哌舒、阿莫西林/克拉维酸、哌拉西林/他唑巴坦、亚胺培南、美罗培南保持着较高的敏感性，但耐药性也呈现明显增加趋势。鲍曼氏不动杆菌产酶率相当高，并呈上升趋势，舒巴坦和他唑巴坦有很强的抑酶增效作用，使头孢哌酮、哌拉西林的耐药率明显下降。克拉维酸对
20、鲍曼氏不动杆菌产生的酶抑制作用较弱，增效不明显。,宋明胜、伍勇等.我院2003_2005年医院获得性鲍曼氏不动杆菌分布与耐药性变迁分析.重庆医科大学学报2007，32（1）,我院鲍曼不动杆菌药敏资料统计分析,对头孢唑啉、头孢噻肟、头孢哌酮、哌拉西林、头孢吡肟、氨曲南、四环素等100耐药；对阿米卡星、复方磺胺、氨苄西林、氨苄西林/舒巴坦、阿莫西林/克拉维酸、环丙沙星、左氧氟沙星等的耐药率超过90；对多黏菌素、亚胺培南、美罗培南、头孢哌酮/舒巴坦耐药率都低于25；对新喹诺酮类药物敏感性有增强趋势；对无酶头孢菌素类基本无效，包括四代头孢菌素类；舒巴坦和他唑巴坦分别增强头孢哌酮和哌拉西林疗效77.8和
21、20.9；克拉维酸增效不明显；对氨基糖苷类和四环素类耐药率都超过95.5，与国内一些报道不一致；尽管对多黏菌素最敏感，但仍出现了2例全耐药菌株，说明鲍曼氏不动杆菌几乎对临床上使用的所有抗菌药物都可产生耐药性；,不动杆菌感染的治疗,治疗原则：及早选用有效的抗菌药物；及时纠正本病的诱因，如尽早减量或停用皮质激素、拔出导管等；一旦获得实验室阳性结果，应立即药敏试验，根据药敏结果调整有效抗菌药物。,不动杆菌治疗的常用药物,1、舒巴坦：分子式：C8H10NNaO5S 分子量：255.23本品必须和-内酰胺类抗生素合用，单独使用无效。含有舒巴坦的复合制剂可用于治疗多重耐药不动杆菌引起的重症感染；舒巴坦是一
22、类半合成的-内酰胺酶抑制剂，与其他酶不同的是，它能不可逆的结合脆弱类杆菌和不动杆菌中的PBP-2，因此对这些菌有直接的杀菌活性；舒巴坦的常用剂量为12g，最大剂量为34g；,不动杆菌治疗的常用药物,2、多黏菌素类：常用多黏菌素B、E为多黏芽孢杆菌产生的多肽类抗生素，使细胞膜的通透性增加，导致细胞内重要物质外漏而杀菌，为慢效杀菌剂。本品，口服不吸收；静滴后可分布于肝、肾等部位，可通过胎盘，但不易进入胸、腹腔和关节腔，在脑脊液中的浓度也很低；不通过胆道排泄；半衰期约为6h，对肾功不全可延长至23天。不良反应明显，主要为神经毒性和肾毒性，故现少用，但多黏菌素的抗菌作用强，细菌不易产生耐药性，故当对其
23、他抗菌药物耐药或疗效不佳的革兰氏阴性杆菌仍可作为选用药物。用法用量：静脉滴注 每日1.52.5mg/kg，分2次使用；肌肉注射 1日总量2.53mg/kg，分次给予，每46小时1次；鞘内注射 1次5mg，1日1次；注意根据肾功情况调整药物剂量。,不动杆菌治疗的常用药物,3、碳青霉烯类：泰能、美罗培南等从前面的药敏试验可以看出鲍曼氏不动杆菌对碳青霉烯类仍保持高度敏感，可作为严重感染的主要治疗药物。与此同时，随着碳青霉烯类的广泛应用，不动杆菌产生了B、D类碳青霉烯酶、外膜孔蛋白丢失、青霉素结合蛋白亲和力下降等，导致耐药率增加。有研究显示：限制碳青霉烯类抗生素的使用，可使鲍曼氏不动杆菌的感染率下降。
24、因此，限制并合理使用碳青霉烯类抗生素，加强细菌耐药性监测是防止和延缓鲍曼氏不动杆菌耐药的重要措施。,碳青霉烯类常用药物,亚胺培南,西司他丁,美罗培南,泰能,以亚胺培南为代表的第代碳青霉烯类抗生素易受肾脱氢肽酶破坏，故需与西司他丁联合用药。以美罗培南为代表的第二代碳青霉烯类抗生素因引入4位(R)甲基，从而获得了在人体内对肾脱氢肽酶的稳定性，可以单独给药。同时在2位侧链导入了二甲基羰基吡咯烷基，降低了该侧链的pH值。,泰能与美罗培南的对比,稳定性：美罗培南对肾脱氢肽酶稳定，不需联用西司他丁单独应用。作用位点：抗菌谱：亚胺培南对G+抗菌活性略强；对于铜绿假单胞菌、鲍曼氏不动杆菌等G-，美罗培南强于亚
25、胺培南。亚胺培南：PBP2，PBP1a，PBP1b 美罗培南：PBP2，PBP3，PBP1a，PBP1b泰能在体内可广泛分布于各种组织和体液中，如痰液、胸水、组织间液、胆汁、房水、生殖器组织及骨组织中，尤以胸水、组织间液、腹水及生殖器组织中药物浓度较高；泰能能通过胎盘屏障，但难通过血-脑屏障，脑脊液浓度低；而美罗培南在脑脊液浓度高。亚胺培南治疗G-杆菌释放内毒素最低。美罗培南的中枢耐受性和胃肠道耐受性更好，肝损害略高于亚胺培南，并且不良反应与剂量无相关性，美罗培南被批准用于中枢感染的治疗。,亚胺培南和美罗培南的抗菌活性比较,嗜麦芽窄食黄单胞菌,天然耐药：青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类敏感性（
26、S%）较高的抗生素：复方新诺明 替卡西林/克拉维酸 环丙沙星 头孢哌酮/舒巴坦,不动杆菌治疗的常用药物,4、头孢菌素类及-内酰胺类：张健.110株鲍曼不动杆菌感染的分布特征及耐药性分析报道，对头孢菌素及氨曲南的耐药率在73以上；郭俊、乔艳等.鲍曼氏不动杆菌135株的分布及药敏结果分析报道，对氨苄及头孢类的耐药在80以上。鲍曼氏不动杆菌对头孢菌素类耐药机制为：产生染色体介导的非诱导性高产AmpC酶有关。潘晓龙等报道，90的鲍曼氏不动杆菌产生AmpC酶。鲍曼氏不动杆菌对-内酰胺类主要耐药机制为：1、质粒介导的超广谱-内酰胺酶的产生，由于质粒具有可传递性，能通过结合、转化、转导等方式在不同菌株、菌种
27、或种属之间转移扩散，从而导致病原菌的广泛耐药；2、青霉素结合蛋白亲和力降低；3、膜蛋白缺失；4、其他。因此，选用该类药物要结合药敏及临床疗效慎重选择。,不动杆菌治疗的常用药物,5、喹诺酮类：耐药率也较高，一般都在50以上，近几年来则上升更快，达到80以上。王艳丽等.鲍曼氏不动杆菌对喹诺酮类药物的耐药机制研究显示，对环丙沙星的敏感率仅为15.0。耐药机制：gyrA和partC的突变和药物的主动泵出有关。gyrA突变时仅表现为中度耐药，而gyrA和partC双位点突变则表现为高度耐药；当鲍曼氏不动杆菌外膜蛋白表达下降时，则可导致外膜蛋白的通透性下降，进入膜孔蛋白的药物减少而产生耐药。因此，选用该类
28、药物时，要结合药敏、临床疗效慎重选用新喹诺酮类，如：莫西沙星。注：gyrADNA旋转酶A亚单位基因；partC拓扑异构酶的C亚单位基因。,MPC与MSW的概念,MPC概念：防止第一步耐药突变菌株选择性增殖所需的最低抗生素浓度在此浓度下，病原菌必须同时发生两种突变才能生长或者在一个菌群中，对第一步耐药变异菌株的最小抑菌浓度MSW概念：在MIC与MPC之间的浓度范围(见下图）,6.Joseph M.Blondeau et and Chemotherapy,Feb.2001,p.433-438,用药后时间,血清或组织药物浓度,MSW是介于MIC与MPC之间的范围,MSW Mutation selec
29、tion window，耐药选择窗,药物浓度在该范围内时抗生素敏感菌株被抑制不能抑制发生第一步突变的菌株耐药菌株亚群选择性增殖,MSW,Colonies recovered,MIC,MPC,关闭MSW的三条途径,提高给药剂量，使抗菌药物浓度始终在MPC之上:但常因安全性问题，很难在临床实现；尽量选择MSW窄的抗菌药物：通过联合用药关闭MSW,不同药物MPC、MSW比较,FQ对肺炎链球菌MIC、MPC,王进等，中华检验医学杂志 2004,可行性细菌通过一步变异产生耐药菌的几率为10-7-10-9细菌数量达到1014-1018时，才可能同时发生两次耐药突变的菌株感染部位的菌群数低于两次突变所需要的
30、细菌数量时，耐药菌株再获得一次突变的可能性极小而人体感染部位的细菌量远远低于1014-1018，因此细菌很难发生二次自发耐药变异,通过联合用药关闭MSW（一）,通过联合用药关闭MSW（二）,必须注意以下几点，以免不合理用药反而导致细菌耐药：被联合药物在人体内药代动力学过程应该具有同步性；药物浓度应该超过对细菌的MIC值；抗菌药物长疗程者应该及早联合，避免先单独用药一段时间在联合用药等。,不动杆菌治疗的常用药物,6、氨基糖苷类与四环素类：在过去，氨基糖苷类与-内酰胺类的联用曾是治疗鲍曼氏不动杆菌感染的首选治疗方案。但如今这两类药物的耐药率逐渐升高。鲍曼氏不动杆菌对氨基糖苷类也保持较高的耐药性，其
31、耐药机制为：鲍曼氏不动杆菌产生了3种氨基糖苷钝化酶，即磷酸转移酶、乙酰转移酶、核酸转移酶。有用多西环素、米诺环素治疗鲍曼氏不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎的报道，但鉴于该类药物现应用少，不良反应多，相关报道少，需要进一步认识。,不动杆菌感染治疗综述,在经验治疗阶段，往往首选头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁，还可选哌拉西林/他唑巴坦、新喹诺酮类药物（如莫西沙星等）、新一代氨基糖苷类（如阿米卡星等）。并病情较重者往往主张联合用药，如-内酰胺类复合制剂+氨基糖苷类（或新喹诺酮类或利福平），后根据药敏及临床情况调整。脑膜炎患者需要联合用药，且用药量宜大，疗程宜长。常选用在脑脊液中浓度较大的氨苄西林/
32、舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、喹诺酮类，也可氨基糖苷类鞘内注射。鉴于泰能难以透过血脑屏障，在脑脊液中浓度很低，并有中枢不良反应，应小心慎用。呼吸道不动杆菌感染者选用氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、亚胺培南/西司他丁等疗效较好。不动杆菌感染多有严重基础疾病，体制衰弱明显，积极抗菌治疗同时应加强营养支持治疗，维持水、电解质平衡，必要时可反复少量新鲜血浆、丙种球蛋白以增强机体抗感染的能力。联合用药和长时间用药要注意真菌的二重感染，同时要兼顾混合感染的治疗及原发疾病的治疗。,六、预防,不动杆菌的预防,严格消毒隔离制度，加强无菌操作等是预防本病的关键。消除引起本病的各种危险因素和诱因，有助于本病的预防。积极治疗原发病，尽早去除诱因，如及早拔除各类导管，及时停用皮质激素、免疫抑制剂和广谱抗菌药物等；洗手和环境消毒；进行细菌耐药性监测，合理选用抗菌药物；增强患者体制，提高患者免疫力，是防止患者医院感染的主要措施。,THE END,
