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1、院内感染细菌耐药与对策,细菌耐药-全球性难题,1920-1960年G+菌葡萄球菌、链球菌1960-1970年G-菌铜绿假单胞菌70年代末-今G+，G-菌MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRE耐万古霉素肠球菌PRP耐青霉素肺炎链球菌ESBLs超广谱B-内酰胺酶(G-)IB(Ampc)诱导性B-内酰胺酶(G-),PART A院内感染耐药趋势,一 院内感染定义,发生在医院与所有医疗机构患者在住院期间发生的感染（一般入院后48h发生）入院时不存在、也不处于潜伏期医疗机构的访客在医院获得的感染不同感染定义不同,二 院内感染特征,耐药菌感染为主条件致病菌为主伴基础疾病多：糖尿病、昏迷、呼吸障碍、免役缺陷、老年等
2、大多与医疗有关：手术、ICU、抗生素、体内置管治疗困难、死亡率高常见菌：葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌科细菌、假单胞菌、不动杆菌、真菌,中国细菌耐药性监测-2006年,院内感染革兰阴性菌分布,*汪复，朱德妹等，2003,3,*王辉，陈民钧等，2003,3,我国院内呼吸道感染的主要革兰阴性菌,铜绿假单胞菌25%肺炎克雷伯菌18%不动杆菌11%其他革兰阴性菌46%,王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月第8卷第5期,不同标本中分离的主要革兰阴性菌及百分比(%),ICU 院内感染流行情况(EUROPE),研究设计：时间点流行率17 国家,1447 ICUs,10,038 病人院内感染数4,501 患
3、者感染(44.8%)肺炎:967(46.9%)其他下呼吸道感染:368(17.8%)尿路感染:363(17.6%)血流感染:247(12.0%)Vincent J-L,et al.JAMA 2005;274:639-644.,内科ICU医院感染主要部位,n=13,592,Richards MJ,et al.Infect Control Hosp Epidemiol 2000;21:510-515,三 院内感染的后果（美国）,感染发生率：5-10%发生率逐年上升每年200万患者发生医疗相关感染医疗相关感染致 9万患者死亡每年经济损失达$45-57 亿美元,耐药细菌感染的后果,细菌耐药的直接后果增
4、加患者住院时间与住院率增加死亡率增加感染发病率(MRSA,VRE,ESBL)增加医疗费用间接后果无法治疗的感染对生产力损失,四，院内感染的病原菌,Source:NNIS data.Clin Chest Med.20:303-315.,医院感染耐药变迁：革兰阳性球菌,医院感染耐药变迁：革兰阴性杆菌,Source:NNIS data.Clin Chest Med.20:303-315.,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,链球菌,流感杆菌,金葡菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠,绿脓杆菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,HAP,院内感染革兰阴性菌敏感性监测(NPRS)2002年全国
5、17家医院汇总报告,2004年1月完成,全国17家医院革兰阴性菌总体敏感性,敏感率(%),菌株数=2013病例数=1749,NPRS-2004,全国17家医院大肠杆菌+肺炎克雷伯菌总体敏感性,敏感率(%),菌株数=804病例数=777,NPRS-2004,全国17家医院铜绿假单胞菌敏感性,敏感率(%),菌株数=412病例数=403,NPRS-2004,全国17家医院鲍曼不动杆菌敏感性,敏感率(%),菌株数=316病例数=311,NPRS-2004,全国17家医院产诱导酶肠杆菌科细菌敏感性,敏感率(%),菌株数=270病例数=261,NPRS-2004,全国17家医院大肠杆菌敏感性,敏感率(%)
6、,菌株数=408病例数=399,NPRS-2004,全国17家医院肺炎克雷伯菌敏感性,敏感率(%),菌株数=364病例数=358,NPRS-2004,全国17家医院阴沟肠杆菌敏感性,敏感率(%),菌株数=150病例数=148,NPRS-2004,绿脓杆菌的耐药变迁,敏感率%,王辉，陈民钧等，中华医学杂志，2003年3月+NPRS-2004,鲍曼不动杆菌的耐药性变迁,耐药,协和医院耐药监测,1994-2002间653株嗜麦芽窄食单胞菌敏感性变迁,NPRS耐药监测项目,1994-2002间653株嗜麦芽窄食单胞菌敏感性变迁,NPRS耐药监测项目,变形杆菌属对不同抗菌药物的敏感率,敏感率(%),汪复
7、，朱德妹等，中国抗感染化疗杂志，2003年4月,沙雷菌属对不同抗菌药物的敏感率,敏感率(%),汪复，朱德妹等，中国抗感染化疗杂志，2003年4月,3157株粪肠球菌对不同抗菌药物的敏感率,敏感率(%),Baron EJ,et al.Diagn Microbil Infect Dis.2003;21:141-151,不同抗菌药物 对肠球菌的抗菌活性,556株厌氧细菌对不同抗菌药物的敏感率,敏感率(%),Aidridge KE,et al.Antimicrob Agents Chemother.2001;45(4):1239-1243,不同抗菌药物 对厌氧细菌的抗菌活性,中国ESBL的发生率变迁,
8、%,*Wang H,Chen M.Diagnos Microbiol Infect Dis,2005,51,201-208,NPRS data#CMS data,10 hospitals in China.,year,*,*,#,#,ESBL菌株对8种抗生素的敏感性,2004年，中国10家医院(MIC),S,北京协和医院王辉，陈民钧等,卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin)革兰阴性杆菌耐药情况 2006-2007年度报告,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,临床分离细菌的数量,本年度共收集临床分离108137株细菌的药敏监测结果，其中：革兰阳性菌3
9、3278株，占30.8%革兰阴性菌74859株，占69.2%,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,革兰阴性菌分布,革兰阴性菌中分离量前4位分别是大肠埃希菌（28.0%）、铜绿假单胞菌（18.3%）、肺炎克雷伯菌（14.1%）和鲍曼不动杆菌（10.2%）,74859株革兰阴性菌分布,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,细菌来源分布,标明来源的细菌中，列于前六位的细菌来源为：痰、尿、分泌物、引流液、脓和血标本细菌来源分布表明我国感染性疾病仍然以呼吸道感染为主,标本来源,各地区分离革兰阴性菌情况,常见临床分离革兰阴性
10、菌耐药情况,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnar
11、in 2007.8,4157株阴沟肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,912株产气肠杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,853株弗劳地枸橼酸菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%)
12、,亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,772株粘质沙雷菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,1362株奇异变形菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢曲松,
13、环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,头孢呋辛,头孢唑啉,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,13720株铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,7613株鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,3147株嗜麦芽窄
14、食单胞菌对常用抗菌药物的耐药率,耐药率(%),亚胺培南,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,头孢他啶,环丙沙星,左氧沙星,头孢吡肟,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药监测 Mohnarin 2007.8,4种氟喹诺酮对G-菌活性比较（MIC90）,拜复乐-保持对G-菌的良好抗菌活性,Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2003)22:203221,中国10家教学医院 2005年鲍曼不动杆菌的敏感性,4种氟喹诺酮药物对厌氧菌活性比较（MIC90）,拜复乐-对厌氧菌的抗菌活性,Eur J Clin Microbiol Infect Dis(2003)22:203
15、221ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY,Mar.2004,p.10121016,moxifloxacin,4 mg/liter(note:FDA breakpoint;no approved NCCLS breakpoints);,国内细菌耐药监测研究-拜复乐对金黄色葡萄球菌敏感率高,王睿等，中华检验医学杂志2004年11月第27卷第11期,常用抗菌药物对金黄色葡萄球菌的MIC（mg/L,n=60),五 耐药菌增加的原因,耐药菌产生增加（抗生素选择性压力）：由于医生过多地使用抗生素，造成对基因突变及耐药基因转移的耐药菌进行了筛选耐药菌传播增加：通过医护
16、人员尤其手的接触，细菌在病人间交叉寄生造成耐药菌株在医院内的传播，以及随后通过宿主病人的转移，耐药菌在医院间甚至社区进行传播,疾病的严重性加剧严重免疫功能缺陷病人增多更新的设备和疗法社区耐药性控制感染的方法无效或效果不好预防给药和经验用药增加单位区域在单位时间里抗生素的使用剂量增加,耐药性增强的因素,三代头孢菌素过量使用-最主要因素,ESBLs-大肠杆菌，肺克，其他肠杆菌科MRSA-甲氧西林耐药金葡菌VRE-万古霉素耐药肠球菌,细菌耐药的主要机制,阻止抗生素通过细菌外膜进入细胞内此种耐药机制占12%改变抗生素的作用靶位（青霉素结合蛋白PBPs），阻止抗生素与之结合发挥作用此种机制占8%产生-内
17、酰胺酶，水解-内酰胺类抗生素此种机制占80%产生-内酰胺酶是目前细菌广泛耐药的最重要机制,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生80%,孔蛋白改变，细胞壁/膜 通透性改变12%,抗生素靶位点改变8%,控制-内酰胺酶耐药的策略,研发新的对-内酰胺酶稳定的-内酰胺类抗生素碳青霉烯类（包括亚胺培南）越来越多的细菌对其出现耐药四代头孢菌素（如头孢吡肟）对抗I型-内酰胺酶-AmpC酶效果良好；无抗ESBLs功能，未解决临床耐药问题Chenming-jun et al,Chinese Journal of Internal Medicine 2003 Vol.38 No.8,PART院内感染的耐药控制,干预措施,
18、医务人员的宣教上级医生查房内科大查房减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺炎克氏菌的感染实行限制抗生素的政策强调感染控制措施接触隔离对尿或粪便培养进行监测(医院A),Patterson J et al,Infection Contr.and Hospital Epidemiology,2000;21:455-458,控制-内酰胺酶耐药的策略,研发新的对-内酰胺酶稳定的-内酰胺类抗生素发展特异的-内酰胺酶抑制剂他佐巴坦、舒巴坦和克拉维酸抗生素干预策略减少三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少耐万古霉素肠球菌（VRE)发生替代三代头孢菌素,Chenming-jun et al,Chin
19、ese Journal of Internal Medicine Vol.38 No.8 1999,用于抗生素干预的药物的选择-有效降低ESBLs发生率,与三代头孢菌素(特别是头孢他啶)近似或更广的抗菌谱对产ESBL细菌有效药物化学结构与三代头孢菌素的差异已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性已证实的临床干预有效数据可选择的药物：亚南培南 哌拉西林/他唑巴坦，头孢吡肟?,抗生素干预策略,三代头孢菌素,克雷白菌属大肠杆菌属(产ESBLs),伊米配能,过度使用,三代头孢菌素不覆盖,真菌,肠球菌属,耐药,万古霉素,选择,耐万古霉素肠球(VRE),不动杆菌属,过多应用,抗生素干预策略,Bernstein
20、 et al,Chest 2003,抗生素干预(替代三代头孢)用药的选择,*Rahal,et al JAMA(1998)280:1233-37,*Smith,et al.1999(Chest),院内获得性肺炎恰当使用抗生素的重要性,n=100,%死亡率,n=430,n=65,n=177,n=130,起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低,Adapted with permission from Kollef MH et al.Chest 1999;115:462-474.,医院死亡率(%),不适当治疗 适当治疗,p0.001,p0.001,在一项针对重症监护病房内感染患者(n=655)的前瞻性定群
21、研究中，接受起始适当抗生素治疗患者的死亡率降低,ICU起始不适当治疗的重症HAP或败血症患者的死亡率,Luna,1997,Ibrahim,2000*,Kollef,1998,Harbarth,2003*,Rello,1997,Alvarez-Lerma,1996*,起始适当治疗,起始不适当治疗,*死亡率是指粗死亡率或感染相关死亡率*包括HAP患者*血液感染患者，而不是其他研究中的肺炎患者Alvarez-Lerma F et al.Intensive Care Med 1996;22:387-394.Luna CM et al.Chest 1997;111:676-685.Rello J et
22、al.Am J Respir Crit Care Med 1997;156:196-200.Kollef MH et al.Chest 1998;113:412-420.Ibrahim EH at al.Chest 2000;118:146-155.Harbarth S et al.Am J Med 2003;115:529-535.Valles J et al.Chest 2003;123:1615-1624.,死亡率,Valles,2003*,24.7%,91%,37%,38%,15.6%,33.3%,60.8%,28.4%,61.9%,24%,39%,63%,31%,16.2%,五、特殊
23、病原体的抗菌治疗,（1）铜绿假单胞菌感染推荐联合用药，因为单药治疗易发生耐药。虽然联合用药不一定能够防止耐药，但可以避免治疗不当和无效（II）。（2）对不动杆菌最具抗菌活性的是碳青霉烯类、舒巴坦、莫西沙星、粘菌素和多粘菌素;部分病例对四环素类如米诺环素有效;新药替加环素显示了良好的前景。没有资料显示联合治疗能改善结果（II）。,MDR病原菌抗生素治疗的要点和建议（1）,（3）如果分离到产ESBL的肠杆菌科细菌，应避免使用第三代头孢菌素，最有效的药物是碳青霉烯类（II）。（4）MDRGNB肺炎，特别在全身用药效果不佳的患者，可以考虑吸入氨基糖苷类或多粘菌素作为辅助治疗（III）。需要更多的研究证
24、实。,MDR病原菌抗生素治疗的要点和建议（2）,（5）利奈唑烷是除万古之外治疗MRSA-VAP的一种新选择（II）。对于肾功能不全或正接受其它肾毒性药物者它可以优先选择，但需要更多的研究（III）。（6）抗生素限制政策可以减少特殊耐药菌的流行。抗生素处方的多样化（heterogeneity）包括循环用药可以减少整体耐药率。但是远期效果尚不清楚（II）。,MDR病原菌抗生素治疗的要点和建议（3）,抗生素使用策略 过去和未来,过去的策略 应用窄谱抗生素 使用药物最小剂量（可能基于临床研究数据）抗生素治疗时间被没有必要地延长.,出现抗生素耐药,后果,现在的策略 早期使用更强效的抗生素(不必是广谱抗生素)使用更适合的剂量(可能是更高剂量)和更适合的用 药间期（更频繁）使用更适合的抗生素疗程（可能更短）,延迟、减少或逆转日益升高的抗生素耐药率,后果,谢谢！One apple a day,keep your doctor away,
