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1、1,2,3,抗帕金森病药antiparkinsonism drugs,4,概 述,帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹（paralysis agitants），是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性中枢神经系统神经退行性疾病。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。,5,6,7,多巴胺学说帕金森病的病因,黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其末梢与尾-壳核神经元所形成的突触以多巴胺为递质，对脊髓前角运动神经元发挥抑制作
2、用。同时尾核中的胆碱能神经元与尾-壳核神经元所形成的突触以ACh为神经递质起兴奋作用。正常时两种递质处于动态平衡状态，共同参与调节机体的运动机能。,8,多巴胺学说帕金森病的病因,帕金森病患者由于黑质病变，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低，造成黑质纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而导致帕金森病的肌张力增高等症状。,9,抗帕金森病药分类,影响多巴胺能神经类药 左旋多巴、溴隐停、金刚烷胺、司来吉兰中枢抗胆碱药 苯海索 这两类药物治疗作用的基础都在于恢复DA能和胆碱能神经系统功能的平衡状态,10,左旋多巴（levodopa,L-dopa）,是儿茶酚胺类神经递质酶促
3、合成过程中的中间代谢产物，是DA递质的前体物质。,拟多巴胺类药,11,体内过程,口服后迅速吸收，t1/2为13小时。吸收率与胃排空时间和胃液的pH值有关。如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。左旋多巴在体内代谢后，大部分转变为多巴胺，其主要代谢物为3,4-二羟基苯乙酸和高香草酸，并迅速经尿排泄。,12,体内过程,由于95以上的左旋多巴在外周被氨基酸脱羧酶所脱羧，再加上肝的首过消除，因而只有1的原形药物到达脑循环。外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药物通过血脑屏障而进入脑内。,13,药理作用与应用,1.治疗帕金森病 对大多数帕金森病患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。作用特点：奏
4、效慢，用药23周后才出现体征的改善，16个月后才获得最大疗效；对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年长者患者效果较差。,14,药理作用与应用,-可广泛用于治疗各种类型PD病人。-作用机制：在脑内转变成DA，补充了纹状体中DA的不足，抑制胆碱能神经元的功能，因此产生治疗震颤麻痹的作用。,15,16,不良反应与注意事项,左旋多巴的不良反应大多是由于其在体内生成的DA所引起的。胃肠道反应：由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。可与外周脱羧酶抑制剂同服。心血管反应：轻度体位性低血压，心律失常。异常不随意运动：“开-关”现象精神障碍：幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等,包括面舌抽搐、怪相、摇头
5、及双臂、双腿或躯干作各种各样的摇摆运动及过大的呼吸运动引起的不规则喘气或换气过度。长期服用左旋多巴的患者可出现对该药的耐受，表现为“开-关”现象，即病人突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动。,17,药物相互作用,维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。非选择性单胺氧化酶抑制剂如苯乙脱肼和异羧肼，由于可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用，引起高血压危象，故禁止与左旋多巴合用。抗精神病药和利舍平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使左旋多巴失效，因此不
6、宜与之合用。,18,卡比多巴（carbidopa）,具有较强的左旋芳香氨基酸脱羧酶抑制作用，不能通过血脑屏障而进入脑，故和左旋多巴合用时，可减少左旋多巴在外周组织的脱羧作用，因而可使较多的左旋多巴到达黑质-纹状体而发挥作用，从而提高左旋多巴的疗效。两药合用的优点如下：减少左旋多巴的最适剂量；明显减轻或防止左旋多巴对心脏的毒副作用；在治疗开始时能更快地达到左旋多巴的有效剂量。,19,溴隐亭(bromocriptine),半合成的麦角生物碱对多巴胺受体有直接激动作用由于其不良反应较多，仅适合不能耐受左旋多巴治疗的帕金森病患者。,20,金刚烷胺（amantadine）,原为抗病毒药以预防A2型流感。
7、抗震颤麻痹的机制可能是促使患者黑质一纹状体内所保留的完整的多巴胺能神经末梢释放DA。不良反应较轻，并且是暂时的和可逆的。长期应用金刚烷胺可出现下肢网状青斑，可能是因为局部释放儿茶酚胺而引起血管收缩所致。,21,司来吉兰（selegiline）,是高选择性的MAO-B抑制剂。体内MAO有两种，即存在于肠道的MAO-A型和主要存在中枢的MAO-B型，它们共同参与DA的降解。此药可选择性抑制B型，抑制纹状体中DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA。本药又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中OH-自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。与左旋多巴合用，可增强疗效，减少后者的剂量和副作
8、用，使“开-关”现象消失。,22,抗胆碱药,由于左旋多巴的问世，抗胆碱药已经降为次要位置。然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副作用或禁忌证不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者仍然有效。此外，抗胆碱药与左旋多巴合用时，可使半数以上的患者得到进一步改善。抗胆碱药对抗精神病药引起的帕金森综合征也有效。,23,苯海索（trihexyphenidyl）,通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓的疗效较差。不良反应与阿托品相似，但较轻。闭角型青光眼、前列腺肥大者慎用。对帕金森病疗效不明显，现已少用。,24,解热镇痛抗炎药（antip
9、yretic analgesic and anti-inflammatory drugs）亦称为非甾体抗炎药，是一类具有解热、镇痛，绝大多数还具有抗炎和抗风湿作用的药物。广义的抗炎药包括糖皮质激素、解热镇痛药、抗痛风药等。本章节要介绍非甾体抗炎药的药理作用，机制，分类及代表药。,解热镇痛药分类及代表药,根据化学结构的不同分为以下四类：水杨酸类苯胺类吡唑酮类其他有机酸类,阿司匹林的发现,1550年,1578年,1828年,1897年,1899年,1999年,全世界每年要消耗45000吨阿司匹林,重量相当于7500头大象,阿司匹林的基本作用,感冒发热头痛神经痛关节痛肌肉痛,急性心肌梗塞,阿司匹林的
10、新用,缺血性中风（脑梗塞）,与他汀类合用预防结肠癌,防止一些抗生素造成的耳聋,预防息肉癌变,胆道蛔虫病,前列腺素 Prostaglandins(PG),PGE2,PGF2,含五碳环和两条侧连的二十碳不饱和脂肪酸，按其结构可分为A、B、C、D、E、F、G、H、I等类型,前列腺素的生理作用前列腺素的病理作用前列腺素的生物合成,前列腺素的生理作用,前列腺素的病理作用,前列腺素的病理作用,体温调节中枢的PG合成与释放,体温调节点,体温,病原体刺激中性粒细胞,CNS,内热原（IL-1）,产热,前列腺素的病理作用,前列腺素的病理作用,局部产生和释放PG,痛觉神经末梢敏感性,引起疼痛,损伤或炎症,前列腺素的
11、病理作用,前列腺素的病理作用,局部充血、水肿,PG合成与释放,血管扩张，血管通透性增加,细胞,前列腺素的生物合成,PGG2,磷脂酶A2,COX-1,COX-2,PGF2,PGD2,PGE2,白三烯类（LTs）,炎性刺激,生理刺激,PGG2,磷脂酶A2,COX-1,COX-2,PGF2,PGD2,PGE2,白三烯类（LTs）,炎性刺激,生理刺激,不良反应,药理作用,for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances,The Nobel Prize in Physiol
12、ogy or Medicine 1982,John Vane(UK),Sune Bergstrm(Sweden),Bengt Samuelsson(Sweden),解热（Antipyretic）,阿司匹林药理作用&临床应用,体温调节点散热体温热度过高或小儿高热时使用仅为对症治疗,应着重于病因,镇痛（Analgesic）轻中度的炎症性钝痛，对严重创伤性剧痛、内脏绞痛无效可用于牙痛、神经痛、关节痛、肌肉痛、痛经及伤风感冒头痛,阿司匹林药理作用&临床应用,抗炎（Anti-inflammatory）减轻风湿性、类风湿性关节炎不能根治，不能阻止疾病发展,阿司匹林药理作用&临床应用,抑制血小板聚集（Pla
13、telet aggregation inhibition）小剂量用于预防心肌梗死和脑血栓小剂量减少缺血性心脏病的发作,阿司匹林药理作用&临床应用,PGG2,磷脂酶A2,COX-1,COX-2,PGF2,PGD2,PGE2,白三烯类（LTs）,炎性刺激,生理刺激,胃肠道反应(Gastrointestinal Effects)-恶心、呕吐、加重诱发胃溃疡,阿司匹林的不良反应,原因 取消了PG对胃粘膜的保护作用 酸性直接刺激 抑制血小板聚集，易出血 大剂量刺激中枢神经引起呕吐,剂量过大时，出现头痛、眩晕、呕吐、耳鸣、视听力减退严重者过度呼吸、精神错乱,水杨酸反应(Salicylism),阿司匹林的不
14、良反应,凝血障碍(Coagulation Abnormality),荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克“阿司匹林哮喘”,过敏反应(Allergic Reaction),阿司匹林的不良反应,PGG2,磷脂酶A2,PGF2,PGD2,PGE2,白三烯类（LTs）,收缩支气管,荨麻疹、血管神经性水肿、过敏性休克“阿司匹林哮喘”,过敏反应(Allergic Reaction),阿司匹林的不良反应,胃溃疡患者、严重肝功不全、凝血障碍、哮喘、慢性荨麻疹慎用及禁用Aspirin,罗非昔布（万络）抑制COX2COX1（800倍）,COX-2选择性抑制剂,患者连续服药超过18个月，患心脏病和中风的几率会大大增加
15、,2004年9月30日，美国默沙东 宣布从全球市场上召回万络,尼美舒利（邦尼）抑制COX2COX1（139倍）用于抗风湿、镇痛，也用于呼吸道及软组织炎症近年来，国外多有报告其有严重肝毒性反应,COX-2选择性抑制剂,PGG2,磷脂酶A2,COX-1,COX-2,PGF2,PGD2,PGE2,白三烯类（LTs）,炎性刺激,生理刺激,COX-2选择性抑制剂,吡唑酮类保泰松,【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】,吸收快而完全；与血浆蛋白结合率98%；停药后三周内，仍可在关节腔中保持较高的浓度。肝脏代谢。,抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用较弱。,不良反应多且严重，如溃疡，再生障碍性贫血
16、等。临床很少应用,苯胺类非那西丁和对乙酰氨基苯酚COX1低选择性药物,【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】,口服易吸收，主要在肝脏代谢。非那西丁在肝内去乙基，产生对乙酰氨基酚；或去乙酰基，生成对氨基苯乙醚，该物质可进一步转化为羟基化的毒性代谢产物，引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。,主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。阿司匹林过敏，消化性溃疡病、阿司匹林哮喘可用对乙酰氨基酚代替阿司匹林。儿童因病毒引起的发热头痛应选用对乙酰氨基酚,应用治疗量且疗程较短时，很少产生不良反应，长期大剂量服用可能造成肾毒性，对于中毒者及时使用甲硫氨酸可防止肝损伤,其它抗炎有机酸类吲哚美
17、辛（消炎痛）,【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】,口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。,最强的一类PG合成酶抑制剂，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。对PLA和PLC有抑制作用，还可抑制T淋巴细胞和B淋巴细胞，可用于急性的风湿性和类风湿性关节炎。此外对骨关节炎、强直性脊柱炎、恶性肿瘤引起的发热有效,胃肠道反应中枢神经系统反应抑制造血系统过敏反应,双氯芬酸（扶他林）,强效镇痛抗炎药口服吸收迅速，排泄快，无蓄积用于类风湿性关节炎、神经炎、术后疼痛及各种原因引起的发热不良反应轻，引起胃肠功能紊乱、头痛、头晕及皮疹。肝功能不良及溃疡患者慎用，妊娠头三个月避免应用,布洛芬,口服吸收快，肝脏代谢，经肾排出主要用于风湿性关节炎，更适用于不耐受阿司匹林和保泰松的患者不良反应轻。,吡罗昔康,新型长效非甾体抗炎药对风湿性及类风湿性关节炎的疗效优于吲哚美辛、布洛芬及萘普生不良反应轻，可长期服用大剂量可致消化道出血和溃疡。长期用药应检查肝功能,谢谢！,
