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1、头孢菌素类抗菌药的合理应用,李光辉复旦大学附属华山医院抗生素研究所,历史,1945年7月，意大利科学家Giuseppe Brotzu自撒丁海沿岸的污水中分离出产头孢菌素的真菌Cephalosporium acinonium1948年牛津大学Edward Abraham爵士自该真菌的培养液中分离出几个抗菌成份1959年，终于分离到具有抗菌谱广和耐青霉素酶等特点的第一个头孢菌素头孢菌素C,历史,1960年代初期，头孢菌素母核合成工艺的成熟为以后头孢菌素的大规模开发奠定了基础此后，通过对天然头孢菌素C化学修饰（半合成）或利用全合成的方法，相继合成了许多新型头孢菌素头孢菌素类于1960年代应用于临床，
2、为目前应用最广的内酰胺类据统计其用量占住院患者抗生素处方量的30%50%,上海48家样本医院用药与世界药品销售比较（归成,等.上海医药 2004;25:498）,Sites of Action of Antimicrobial Agents in Clinical Use,Neu HC.Science 1992;257:1064-73,作用机制,头孢菌素的作用机制与青霉素相同，主要通过干扰细菌细胞壁主要成分-肽聚糖的合成发挥抗菌作用。由于头孢菌素类化学结构中内酰胺环的酰胺基与肽聚糖五肽相似，头孢菌素类可与PBP共价结合使其灭活，因此影响了肽聚糖的合成不同的头孢菌素品种与不同菌种的PBP结合使菌
3、体形成丝状体、球状体，最终细菌溶解破裂死亡,头孢菌素类分类,依据抗菌谱、抗菌活性、肾毒性及对内酰胺酶的稳定性进行分类第一代第二代第三代第四代第五代（四代后）,头孢菌素类分类,依据抗菌谱、抗菌活性、肾毒性及对内酰胺酶的稳定性进行分类第一代第二代第三代第四代第五代（四代后）,第一代头孢菌素,常用品种注射剂：头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定、头孢硫咪、头孢替唑口服剂：头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄抗菌活性对GPC具良好抗菌作用对需氧GNB如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇异变形杆菌等具有一定活性对对GPC具良好抗菌作用GNB产生的内酰胺酶稳定性差血脑屏障穿透性较差具不同程度肾毒性,第一代头孢菌素,适应症MS
4、S、链球菌和肺炎链球菌所致的URTI、LRTI、SSTI、UTI、BSI、SIE、骨关节感染流感嗜血杆菌、奇变变形杆菌、大肠埃希菌敏感株所致的UTI及肺炎等头孢唑林常用于预防SSI头孢拉定、头孢氨苄等口服剂的抗菌作用较头孢唑林为差，主要适用于治疗敏感菌所致的轻症病例,第二代头孢菌素,常用品种注射剂：头孢呋辛、头孢替安、头孢孟多、头孢尼西口服剂：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯抗菌活性对GPC活性与1st头孢相仿或略差对GNB如E.coli、肺克、奇变等作用加强对流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌均具活性对GNB产生的内酰胺酶稳定性增高对肾脏毒性较轻或无肾毒性部分品种可透过炎性脑膜
5、至CSF中,第二代头孢菌素,适应症MSS、链球菌、肺炎链球菌等，以及流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、奇异变形杆菌等中的敏感株所致的LRTI、UTI、SSTI、BSI、骨关节感染和腹腔、盆腔感染（联合抗厌氧菌药）头孢呋辛尚可用于对磺胺药、青霉素或氨苄西林耐药的脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌所致脑膜炎的治疗手术前预防用药口服剂主要适用于上述感染中的轻症病例，头孢呋辛酯口服尚可用于淋病奈瑟菌感染,第三代头孢菌素-1,注射用品种：头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟等口服品种：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢托仑酯抗菌活性对GPC作用不如第一、二代头孢，但对肺链、GAS及其他链球菌
6、属的作用显著；对需氧GNB如E.coli、肺克、奇变等作用极强；对流感、卡他、脑膜炎球菌、淋球菌作用优异对沙雷菌、肠杆菌属、不动杆菌及假单胞菌的作用不同品种之间差异较大,第三代头孢菌素-1,抗假单胞菌品种头孢他啶、头孢哌酮、头孢匹胺抗菌活性对GPC作用最差对GNB作用与其他3rd头孢相仿对铜绿假单胞菌具高度活性,第三代头孢菌素-2,对GNB产生的内酰胺酶高度稳定，但对ESBLs及AmpC酶不稳定无明显肾毒性脑膜炎症时，可透过血脑屏障进入脑脊液,第三代头孢菌素-3,适应症敏感肠杆菌科细菌等GNB所致严重感染，如LRTI、BSI、IAI、PID（联合抗厌氧菌药）、上尿路及cUTI、骨关节感染、cS
7、STI、CNS感染等对A组链球菌、肺链、MSS所致的各种感染亦有效，但并非首选头孢他啶、头孢哌酮用于铜绿假单胞菌所致的各种感染口服剂主要用于治疗敏感菌所致轻、中度感染，也可用于序贯疗法,第四代头孢菌素,常用品种：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定抗菌活性对金葡菌等GPC的作用较3GC为强，对PRSP具抗菌活性对AmpC酶稳定性优于3GC，因此肠杆菌属、柠檬酸菌、摩根菌、普罗威登菌、沙雷菌仍对4GC敏感对铜绿的活性与头孢他啶相仿或略差可被ESBLs及KPC水解无明显肾毒性脑膜炎症时，可透过血脑屏障进入CSF,第四代头孢菌素,适应症与第三代头孢菌素同对第三代头孢菌素耐药而对其敏感的产AmpC酶细菌，如肠
8、杆菌属、沙雷菌属、柠檬酸菌属、摩根菌属等细菌感染中性粒细胞缺乏伴发热患者的经验治疗,头孢吡普Ceftobiprole,四代后头孢菌素对 MRSA具有活性对GNB活性与3/4 GCs 相仿适应证：2008,3,19 FDA 批准复杂性皮肤软组织感染,ceftaroline fosamil(PPI-0903,TAK-599),新一代头孢菌素对MRSA，MDRSP和GNB均具抗菌活性II期临床试验与万古霉素比较治疗cSSSI 获满意疗效 III期临床试验中,SAN FRANCISCO Calif.September 29 2006,46th ICAAC,口服头孢菌素,第一代：头孢氨苄、头孢拉定、头孢
9、羟氨苄第二代：头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢丙烯第三代：头孢克肟、头孢特仑酯、头孢他美酯、头孢布烯、头孢地尼、头孢泊肟酯、头孢托仑酯头孢地尼和头孢泊肟酯对大多数肠杆菌科细菌的活性逊于其它品种头孢布烯对肺炎链球菌作用最差头孢地尼对GPC活性最强，头孢泊肟酯、头孢托仑酯次之，其他抗菌作用均差口服头孢菌素的适应证分别同注射剂，但不宜用于重症感染,各代头孢菌素抗菌活性比较,各代头孢菌素抗菌活性比较,1高度活性；2中度活性；3低度活性；4无活性,各代头孢菌素抗菌谱及活性,头孢菌素类不良反应,头孢菌素类常见的不良反应静脉炎；腹泻（头孢哌酮、头孢克肟尤为常见）；肌注时臀部疼痛头孢菌素类少见的不良反应过敏反应；5
10、%7%应用头孢菌素类与青霉素类有交叉过敏腹泻及艰难梭菌肠炎低凝血酶原血症而致出血（头孢孟多、头孢哌酮、拉氧头孢）,头孢菌素类不良反应,ADVERSE REACTIONS TO CEPHALOSPORINS,N Engl J Med,Vol.345,No.11:801,注意事项,禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史有青霉素类、其他内酰胺类及其他药物过敏史的患者，有明确应用指征时应谨慎使用本类药物在用药过程中一旦发生过敏反应，须立即停药。如发生过敏性休克，须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗,注
11、意事项,本类药物多数主要经肾脏排泄，中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时，头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量AG和1GC注射剂合用可能加重前者的肾毒性，应注意监测肾功能头孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血，合用VitK可预防出血；本药亦可引起戒酒硫样反应。用药期间及治疗结束后72h内应避免摄入含酒精饮料,头孢菌素类的过敏反应,荨麻疹血管性水肿过敏性休克皮肤斑丘疹多形性红斑Steven-Johnson综合征,中毒性表皮坏死松解症肾功能不全中毒性肾病肝功能不全再生障碍性贫血溶血性贫血,头孢菌素类的过敏反应,最常见的过敏反应为斑丘疹、荨麻疹和皮肤瘙痒这些反应通常在首剂暴
12、露后数日至数周（为致敏期）发生，但再次暴露时，发生反应通常更快，可在数分钟至数小时内发生偶可发生以发热、嗜酸性粒细胞增多和其他非皮肤表现为特征的过敏反应综合征,病例,1例55岁女性患者因蜂窝织炎就诊。患者30年前使用青霉素治疗呼吸道感染时，曾出现荨麻疹。该例患者是否应避免应用头孢菌素类抗生素?从广义上讲，应当如何评价和治疗有抗生素变态反应史的病人?,n engl j med 354;6 www.nejm.org february 9,2006,Common Wisdom,“About 10%of patients who are allergic to penicillin will have
13、 a cross-reactivity to cephalosporin.”,Physicians Desk Reference,57th ed.2003,Allergy,我国关于皮试问题现状和困惑,各医疗单位管理层与执行者之间“政”出多门,难以实施。医、药、护间责任不明,皮试液谁配、谁保存?医患间更是矛盾重重,皮试结果判断是否准确?要不要做?全国各医疗单位极不统一,有的做,有的不做,有的是部分要做。有的用青霉素皮试液代替所有头孢菌素,有的选用一种头孢菌素(如头孢唑啉)皮试液代替所有头孢菌素,也有的就用某种头孢菌素的原液做,浪费极大。,我国关于皮试问题现状和困惑,皮试液的浓度多大?全国也不一致
14、,低者每毫升含200 g,高者含500 g,每次皮内注射0.1 ml(实际用量为2050 g)。而国外在需要做时低者每毫升含1000 g,高者含3000 g,每次0.05 ml(实际用量50150 g)。国内外皮试液浓度相差35倍此外,假阳性或假阴性有多少?皮试液如何保存?能保存多久?患者再次用药,间隔多久需要重做或不做?换了批号怎么办?目前都存在争议总之,上述每个问题都缺乏循证依据。那么,皮试准确吗?其结果有意义吗?,我国关于皮试问题现状和困惑,在2005年版中华人民共和国药典临床用药须知2004年卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部联合发布的抗菌药物临床应用指导原则明确指出应用头孢菌素类抗
15、生素无需皮试,但要求在“用本品前,须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史”,我国关于皮试问题现状和困惑,既然已有明确规定,为什么许多单位还坚持要做?答案很明显,主要是怕万一出事要承担责任。面对当前医患间尚缺乏理解的大环境,做总比不做好。而不是对此问题深入细致科学地思考,并采取其他有效措施来提高使用头孢菌素类抗生素的安全性。,为什么青霉素类必须做皮试,而头孢菌素类不必做,青霉素的过敏反应较多且后果较严重,而头孢菌素类过敏反应很少,后果相对较轻据报告,青霉素的全身性过敏反应发生率约为2%,荨麻疹4%,过敏性休克(型变态反应)0.2%(须知0.004%0.015%),死亡率0.
16、02%。在美国,每年至少有300人因此而死亡。也有报告每年为5001000人头孢菌素类的全身性一般过敏反应发生率为1.0%2.8%,罕见过敏性休克(0.0001%0.1%),与临床所用几千种药物(尤其是抗菌药)相近。青霉素皮试准确率为60%,有一定参考价值。头孢菌素皮试预报率30%,做与不做意义都不大。,为什么青霉素类必须做皮试,而头孢菌素类不必做,参与青霉素抗原-抗体反应的主要半抗原决定簇与次要决定簇早已明确而头孢菌素类则并不明确,皮试预测价值也未肯定头孢菌素的主要半抗原决定簇与次要半抗原决定簇至今尚未完全明确。头孢菌素类最重要的-内酰胺环和二氢噻嗪环在降解时极易分解,其碎片不能与赖氨酸残余
17、的氨基以共价键结合而形成稳定、有效的抗原决定簇因此,头孢菌素的免疫反应更多依赖其侧链分子结构(次要决定簇)。,为什么青霉素类必须做皮试,而头孢菌素类不必做,头孢菌素类则并不明确,皮试预测价值也未肯定澳大利亚学者分别以头孢菌素和青霉素的主要及次要决定簇对1682例对青霉素或头孢菌素可能过敏者进行研究用放免法检测分别给予6种青霉素和6种头孢菌素后的相应IgE水平。结果血清标本的反应率仅为23.6%。此结果显然与头孢菌素尚未明确的、不稳定的主要半抗原决定簇和次要决定簇直接相关。,为什么青霉素类必须做皮试,而头孢菌素类不必做,青霉素皮试简单可行,而头孢菌素皮试方法尚未定型头孢菌素变应原决定簇的异质性很
18、大,必然使皮试缺乏实用性。虽然近期澳大利亚已采用抗头孢菌素抗体IgE试剂盒,但能否在我国推广应用尚难定论头孢菌素皮试液浓度究竟应多大?国外大多采用13 mg/ml,每次0.05 ml皮内注射,我国则参差不齐浓度高不仅危险增加,且假阳性也增多浓度低则假阴性增多不经过大样本临床试验,无法确定国人的最佳皮试浓度,关于-内酰胺类抗生素的交叉过敏反应,头孢菌素类彼此间的交叉过敏反应及其与青霉素类的交叉过敏反应问题是临床最为关注的问题。在指导原则中,关于头孢菌素类抗生素注意事项的第1条,强调“禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者”,头孢菌素在青霉素过敏患者中的应用,由于青霉
19、素类与头孢菌素类分子结构中均含有内酰胺环，因此存在交叉过敏可能虽然已有报告称交叉反应发生率超过10，但在解释该数据时须慎重，因系回顾性研究结果，青霉素过敏反应并非由皮肤试验证实，而且至少部分反应可能系非免疫介导根据较少病例得到的数据提示，青霉素皮试阳性的患者发生头孢菌素过敏反应的危险性增加某篇综述总结了11项在有青霉素过敏史的患者中使用头孢菌素的资料，综合数据显示135例青霉素皮试阳性的患者中6例（4.4）对头孢菌素发生反应；而351例青霉素皮试阴性患者中，仅2例（0.6）发生反应,N Engl J Med 2006；354：601-9,头孢菌素在青霉素过敏患者中的应用,尽管绝大多数有青霉素过
20、敏史者可耐受头孢菌素，但并不推荐不加区别地使用，曾发生危及生命反应者禁用英国1992-1997年间，12例由抗菌药引起的致命性过敏反应病例中，6例发生于首剂头孢菌素后，其中3例有青霉素过敏史,N Engl J Med 2006；354：601-9,头孢菌素在青霉素过敏患者中的应用,对有青霉素过敏史而又需要应用头孢菌素的患者，治疗取决于既往的过敏反应是否由IgE介导如果既往反应符合IgE介导的机制或病史不祥者，则需要进行青霉素皮试在某项研究中，1/3皮试阳性患者的青霉素过敏史不明确或模糊如果皮试阳性而又必须使用头孢菌素，则对选用的头孢菌素进行脱敏另一种可能的备选办法就是用头孢菌素进行分级激发，但
21、必须认识到发生过敏反应的危险，尽管这种危险性低如果病史不符合IgE介导的机制，则开始分级激发是安全的，不比先作皮肤试验,N Engl J Med 2006；354：601-9,关于皮试的安全性,对多数患者而言,皮试是安全的,但也有极少数高敏患者在皮试时即发生严重过敏反应,有的因抢救不及休克、窒息而死亡。可见皮试本身也不安全。所以不要为了这个“结果不可靠的试验”去冒生命危险。对以下三类患者禁做皮试过去几年曾发生过强烈的过敏反应者,建议改用其他类抗菌药正在使用受体阻滞剂的患者,因这些药物可促发该患者发生非预期的过敏性休克反应患有广泛皮疹疾病的患者,因可混淆皮试结果,Tests for Cephal
22、osporin Allergy,Attempts to develop a skin test for allergy to cephalosporins have been unsuccessful,and skin testing with the native drug alone has little predictive value.No anti-cephalosporin IgE antibody assays are available clinically.,Cephalosporin Allergy.N Engl J Med,Vol.345,No.11 September
23、13,2001,做好以下几项工作,对患者对自己负责,使用前,必须详细询问患者是否有头孢菌素类、青霉素类或其他药物过敏史,根据具体情况分别处理,如近期曾发生过敏性休克者,应禁止使用,更换抗生素类别或脱敏。如所用品种说明书注明“用前应做皮试或做皮试为宜”者,必须照做。但是,除非临床必需,最好不用此品种,因为头孢菌素皮试也是不可靠的。按常规,如注射给药,必须留驻观察30分钟,以防不测如同所有药物一样,做好发生过敏性休克的急救准备。加强宣传,使所有医务人员和患者都明白为什么头孢菌素不必做皮试。,REPORTED PROTOCOLS FOR INTRAVENOUS DESENSITIZATION TO CEPHALOSPORINS.,REPORTED PROTOCOLS FOR INTRAVENOUS DESENSITIZATION TO CEPHALOSPORINS.,REPORTED PROTOCOLS FOR INTRAVENOUS DESENSITIZATION TO CEPHALOSPORINS.,54,Thank you for your attention!,
