急性冠脉综合征血脂干预的再认识.ppt

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1、急性冠脉综合征 血脂干预的再认识,山东省立医院商德亚,背 景,随着我国工业化、城市化的发展，中国心脑血管疾病即将出现井喷，公共健康问题日益凸显。卫生部正式提出健康中国2020战略，以心血管疾病防控为支点，撬动中国人群疾病防控的宏伟大业。,2009年AHA公布最新信息,美国冠心病死亡率显著下降1980-2000,51%,49%,/100,000,N Engl J Med 2007 June 7;356:2388,经过百年的探索，已明确：,冠心病是一多因素(危险因素)所致疾病，胆固醇是冠心病发生的最重要的致病性危险因素。,背 景,从20世纪60年代开始，全世界范围内进行了许多有关降低胆固醇防治冠心

2、病的研究，初步的结果表明，血浆胆固醇降低1，冠心病事件发生的危险性可降低2 从而确立了降低胆固醇与降低冠心病危险为“1：2”的规律,-9,-47,-9,-20,-14,-23,-8.5,-19,-11,-34,-50,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,%,Levine GN et al.N Engl J Med.1995;332:512-521.,*治疗组和对照组的变化净差(P 值指事件).,TC*,CHD 事件*,N=入选病例数.,WHO:安妥明N=15,745,P0.05,Oslo:饮食/戒烟 N=1,232,P=0.02,Upjohn:降胆宁N=2

3、,278,P0.02,LRC-CPPT:消胆胺N=3,806,P0.05,HHS:吉非罗齐 N=4,081,P0.02,降胆固醇有效降低冠心病风险早期降脂一级预防试验,（19601990）,他汀自然界送给人类的礼物,1976年，日本三共制药公司生物化学家Endo经过6000多次科学实验，在真菌（Penicillium Citrinum）培养液中偶然提取出了一种新的次生代谢产物ML-236B，能够抑制胆固醇合成过程中的限速酶3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-CoA），从而使胆固醇的合成减少50%。ML-236B后来被命名为康帕丁（compactin）、美伐他汀（mevastatin）,

4、他汀自然界送给人类的礼物,1987年，美国默克公司研制出了第一个半人工合成的他汀洛伐他汀（lovastatin）。之后，普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）等一系列他汀类药物相继问世，开创了降脂治疗及心血管预防的新时代。因此，有科学家将这种神奇的药物称为“超级他汀（super statins）”、“降低胆固醇的青霉素（Penicillin for cholesterol）”，也被誉为自然界送给人类的礼物（a gift from nature）。,

5、五大里程碑研究奠定他汀治疗的基石地位,4S、WOSCOPS、CARE、LIPID和FCAPS/TexCAPS五大降脂临床研究充分肯定了他汀降脂治疗的临床获益,他汀治疗在冠心病一级预防中的循证医学证据,他汀治疗在冠心病一级预防中的循证医学证据,西苏格兰冠心病预防研究（WOSCOPS）：6595例高胆醇血症男性患者，年龄45-64岁；该组患者的平均血TC为7.04mmol/L（272mg/dl），LDL-C为4.97mmol/L（192mg/dl）。治疗组接受普伐他汀40mg，每晚1次。平均随访4.9年。治疗组冠心病事件（非致死性心肌梗死或冠心病死亡）的危险度相对减低31，其中明确的冠心病死亡降低

6、28，所有冠心病死亡率降低32（P0.033），各种原因的总死亡率降低22。,他汀治疗在冠心病一级预防中的循证医学证据,空军/德州冠状动脉粥样硬化预防研究（AFCAPS/TexCAPS）：5608例45-73岁男性和997例55-73岁女性，血浆（182-262mg/dl），（132-190mg/dl），TG4.50mmol/L（399mg/dl）。随机给予安慰剂或洛伐他汀20mg/d，若LDL-C2.80mmol/L，增加剂量至40mg/d。追踪观察平均5.2年。洛伐他汀治疗使一级终点（心肌梗死、不稳定性心绞痛和心脏猝死）相对危险性下降37；心肌梗死的相对危险性下降40；不稳定性心绞痛的相对

7、危险性下降32；使需接受冠状动脉再通术的相对危险性下降63。两组间总死亡率及肿瘤发生率无差别。结论：对于血浆LDL-C和TG水平正常或轻度升高的无冠心病患者，洛伐他汀治疗5.2年可降低急性冠状动脉事件发生的危险性。,他汀治疗在冠心病一级预防中的循证医学证据,日本成人高胆固醇处理一级预防研究（MEGA）：8214名40-70岁男性（占32）和绝经期至70岁女性（占68），血（220-270mg/dl）、LDL-C平均4.07mmol/L（157mg/dl）、TG平均1.42mmol/L（127mg/dl）、HDL-C平均1.50mmol/L（58mg/dl）的无冠心病者随机单次给予美国国家胆固醇

8、教育计划（NCEP）第一期饮食（对照组）或NCEP第一期饮食加普伐他汀10-20mg（他汀组），平均随访5.3年。冠心病事件减少33，总心血管事件减少26.0（P0.01）。两组不良反应相似。结论：轻中度血TC增高人群用小剂量普伐他汀能安全有效降低冠心病危险。,他汀治疗在冠心病一级预防中的循证医学证据,瑞舒伐他汀一级预防确证研究（JUPITER）：该研究筛选了男性大于50岁，女性大于60岁，既往没有心血管疾病史，而且LDL-C2 mg/l，最终入选17802人，平均年龄66岁。研究在随访1.9年,受益显著而提前结束。主要结果为：治疗组（瑞舒伐他汀20 mg/天）可显著降低LDL-C 50%，h

9、s-CRP 37%。与安慰剂组相比，治疗组主要终点事件发生率降低 44%（P0.00001)，全因死亡率降低20%(P=0.02)。两组间不良反应事件发生率相似(15.2%对15.5%，p=0.60)，但新发糖尿病明显增加。研究主要结论是：在健康不伴有高脂血症但高敏C反应蛋白水平明显升高的人群试验中，瑞舒伐他汀20mg/天显著降低 主要心血管事件的发生率。JUPITER研究提示他汀防治动脉粥样硬化应该再前移，不仅重视有明显危险因素的人群，对于LDL-C不高，但hs-CRP水平升高的人群，也应尽早使 用他汀治疗，防患于未然；LDL-C水平低一些，临床事件少一些。,他汀治疗在冠心病二级预防中的循证

10、医学证据,他汀治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据,北欧辛伐他汀生存研究（4S）：4444例35-70岁的冠心病患者，随机给予辛伐他汀20-40mg/d或安慰剂，平均随访5.4年（年）。冠心病死亡相对危险减少42，总死亡相对危险减少30。结论：对冠心病患者，应用辛伐他汀治疗，能有效降低TC和LDL-C，并显著减少冠心病的死亡率和致残率，且不增加包括癌症、自杀等非心血管疾病的危险,他汀治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据,胆固醇和冠心病复发事件试验（CARE）：4159例（男3583例，女576例）有心肌梗死史的冠心病患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，随访5年。结果表明，与对照组比，普

11、伐他汀组LDL-C水平降低28，TC降低20，HDL-C升高5，TG降低14.致死性冠心病与再发生心肌梗死降低24，脑血管意外事件减少31，而非心血管病事件、总死亡率两组差异无统计学意义。结论：对TC6.22mmol/L（240mg/dl）的心肌梗死患者进行降脂治疗可显著减少冠心病事件的发生率和死亡率。,他汀治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据,普伐他汀对缺血性心脏病的长期干预（LTPID）：9014例，原有心肌梗死或不稳定性心绞痛史的冠心病患者。随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，随访6.1年。结果显示与安慰剂组相比，普伐他汀组LDL-C水平降低25，TC降低18，HDL-C升高5，TG降

12、低11。冠心病死亡率降低24，各种原因死亡的危险性降低22，脑血管意外事件减少19，两组间总死亡率有显著性差异。结论:在胆固醇水平很大不同的心肌梗死或不稳定性心绞痛患者中，降胆固醇治疗可使各种冠心病的有关事件的发生率明显减少。,他汀治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据,心脏保护研究（HPS）：20536例发生心血管事件的高危成年人。随机给予40mg/d辛伐他汀或安慰剂。平均随访5年。结果显示与安慰剂组比较，辛伐他汀组全因死亡相对危险降低13，重大血管事件减少24，冠心病死亡率降低18，非致命性心肌梗死和冠心病死亡减少27，脑卒中减少25，血运重建术需求减少24。肌病、癌症发病率或因其他非心血管

13、病住院均无明显增多。结论：对心血管高危险人群，长期降低胆固醇治疗可获显著临床益处。,他汀治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据,中国冠心病二级预防研究（CCSPS）：4870例（男性3986例，女性884例）有急性心肌梗死史的中国患者，年龄18-75岁，血清TC水平（l70-2l0mg/dl），平均5.37mmol/L。随机服用血脂康（含天然洛伐他汀及其他多种他汀同系物）0.6g或安慰剂每天2次，平均随访4年。结果表明：与安慰剂组比较，血脂康组冠心病死亡与非致死性心肌梗死的发生率降低45，各种原因的总死亡降低33，肿瘤死亡降低55，PCI和（或）CABG的需求减少33，不良事件未见增加。研究表明

14、老年患者、合并糖尿病或高血压的患者治疗后获益更显著,他汀治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据,阿托伐他汀与血管重建术比较研究（AVERT）：314例平均年龄58岁，无症状或轻至中度心绞痛，血浆LDL-C2.98mmol/L（115mg/dl），经冠状动脉造影证实存在至少一支主要冠状动脉狭窄适合进行PCI的冠心病患者。随机接受PCI或给阿托伐他汀80mg/d降脂治疗，随访18个月后。结果介入治疗组37例（21）患者发生缺血性事件，药物组仅22例（13），两组相比药物治疗组心肌缺血事件发生危险性降低36（P0.048）。结论：对稳定性心绞痛患者预防心脏缺血性事件发生，积极的降脂治疗至少与介入治疗同

15、样有效。,他汀治疗在冠心病二级预防中的循证医学证据,胆固醇治疗试验(CTT)对23项血脂研究的荟萃分析显示，他汀治疗LDL-C每降低1 mmol/L，可使患者主要血管事件降低21%，卒中相对危险降低16%。,治疗后的LDL-C水平 mg/dL(mmol/L),WOSCOPS-安慰剂,ASCOT-安慰剂,AFCAPS-Rx,ASCOT-Rx,4S-Rx,HPS-安慰剂,LIPID-Rx,4S-安慰剂,CARE-Rx,LIPID-安慰剂,CARE-安慰剂,HPS-Rx,0,5,10,15,20,25,30,40(1.0),60(1.6),80(2.1),100(2.6),120(3.1),140(

16、3.6),160(4.1),180(4.7),事件发生率(%),二级预防,一级预防,Rx 他汀类治疗PRA 普伐他汀ATV 阿托伐他汀,200(5.2),PROVE-IT-PRA,PROVE-IT-ATV,TNT-ATV10,TNT-ATV80,AFCAPS-安慰剂,Rosensen RS.Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-279LaRosa JC et al.N Engl J Med 2005;352:1425-1435,防治冠心病，LDL-C越低越好,WOSCOPS-Rx,LDL-C与冠心病相对风险呈对数正相关,LDL,冠心病相对风险(log),1,0,

17、1,3,1,7,2,2,2,9,3,7,40,70,100,130,160,190,LDL-C每变化30 mg/dL(0.8 mmol/L)冠心病相对风险亦相应改变30%(相对风险为1.0 时，LDL=40 mg/dl),rundy SM et al.NCEP ATP III,Circulation 2004;110:227-239,1,0,1,8,2,6,3,3,4,1,4,9,(mg/dl),(mmol/l),G,1 N Engl J Med 2006;354:1253-1263.;2 Circulation 2004;110:3372-3377;3 JAMA2006;295(13):15

18、56-1565;4 JAMA 2004;292:2217-2225;5 JAMA 2004;291:1071-1080,发表在Circulation中一篇覆盖2528例病人的他汀研究的荟萃分析表明：当他汀类药物显著降低LDL-C并升高HDL-C达7.5%时，才能真正逆转动脉粥样硬化斑块,ASTEROID：瑞舒伐他汀40mg治疗后，动脉粥样硬化斑块的典型改变,病变最严重的10mm节段中粥样硬化斑块总体积减少9.1%（P0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块体积百分比减少0.79%（P0.001）整段目标冠状动脉内粥样硬化斑块总体积减少6.8%（P0.001）,JAMA2006;295(13)

19、:1556-1565,COSMOS研究：在亚洲人群中瑞舒伐他汀常规剂量2.5-20mg治疗104周后斑块体积变化,瑞舒伐他汀的平均日治疗剂量=16.9mg,Circ J 2009;73:2110-7,瑞舒伐他汀在中国未注册逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症。处方瑞舒伐他汀请参考其详细处方信息。,国内外血脂治疗指南明确LDL-C是首选目标 低一些更好,Grundy SM,et al.Circulation 2004;110:227-239 Grahma,et al.Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.2007;14:E1-E40Ryden,et al.Eur Heart J.

20、2007;doi:10.1093/eurheart;/ehi261:1-72.Joint Committee.Clin J Cardio.2007;35(5):309-419,ATP III补充报告对ACS患者的建议：,早期：应在24小时内测血脂尽早开始降脂治疗，至少在出院前开始他汀治疗强化：LDL-C 40%基线LDL-C高的患者应选择更高剂量他汀或联合治疗LDL-C 100mg/dL的患者也需要他汀治疗可使用标准剂量他汀使LDL-C至少降低30%,NCEP Report.Circulation.2004:110;227-39,强化降脂在治疗冠心病中的循证医学证据,治疗达新目标试验（TNT）

21、：10 001例稳定性冠心病患者，血清LDL-C2.59mmol/L（100mg/dl）。随机分入阿托伐他汀l0mg/d或80mg/d治疗组，平均随访4.9年。与一般剂量组比，大剂量组主要心血管事件（包括冠心病死亡，与操作无关的非致命性心肌梗死、心脏骤停后的复苏，致命及非致命性脑卒中）的相对危险降低22（P0.0001），非致命性及致命性脑卒中相对危险降低25（P0.02）。肝脏血清酶增高、药物相关不良事件发生率和撤药率均增高。研究结果提示：对于稳定性冠心病患者，将LDL-C降至1.81mmol/L（70mg/dl）能够进一步减低心脑血管事件发生的危险。,强化降脂治疗在冠心病中的循证医学证据,

22、积极降脂治疗减少心肌缺血事件研究（MIRACL）：3086例不稳定性心绞痛或无ST段抬高的急性心肌梗死住院患者。于住院96h内随机分为阿托伐他汀（80mg/d）治疗组和安慰剂组。平均观察16周。结果为主要联合终点（死亡、非致死性心肌梗死、心肺复苏或再次发作心绞痛并观察证据需住院治疗率）发生的危险性，阿托伐他汀组（14.8）比对照组（17.4）降低16（P0.048）。研究表明急性冠状动脉综合征患者早期应用他汀类药物治疗可显著减少心肌缺血事件再发。,强化降脂治疗在冠心病中的循证医学证据,普伐他汀或阿托伐他汀评估-心肌梗死溶栓22（PROVE-IT 22）：4162例急性冠状动脉综合征患者。随机分

23、入常规降脂组（普伐他汀40mg/d）或强化降脂治疗组（阿托伐他汀80mg/d），平均随访24个月。结果表明，与常规降脂组比，强化降脂组的复合终点降低16（P0.005）。强化组的LDL-C降低至1.86mmol/L（72mg/dl）。结论：对急性冠状动脉综合征患者，强化降脂治疗在减少重大心血管事件优于常规治疗。,强化降脂治疗在冠心病中的循证医学证据,A到Z试验（A to Z study）：该试验的Z阶段为降脂治疗试验。4497例急性冠状动脉综合征患者，血TC6.22mmol/L（240mg/dl），分入：（1）积极组（2265例），给辛伐他汀40mg/d，1个月后增至80mg/d；（2）一般组

24、（2232例），先给予安慰剂4个月，再给予辛伐他汀20mg/d，随访2年。积极组与一般组相比，复合终点事件（心血管死亡、非致死心梗、急性冠状动脉综合征、卒中）的发生率为14.4比16.7（P0.14），心血管死亡率为4.1比5.4（P0.05）；治疗的前4个月两组无差异，治疗4个月后积极组优于一般组（P0.02）。肌病的发生：辛伐他汀80mg/d时9例，其中3例有横纹肌溶解；20-40mg/d时0例，安慰剂时1例。结论：早期积极他汀类药物治疗趋向于有益，但未达到预期终点目标。大剂量辛伐他汀治疗，肌病的发生有所增多,强化降脂治疗在冠心病中的循证医学证据,积极降脂减少终点事件（IDEAL）：888

25、8例心肌梗死患者随机分入强化组（给予阿托伐他汀80mg/d）或标准组（给予辛伐他汀20-40mg/d），平均随访4.8年。治疗后LDL-C水平强化组为2.10mmol/L（81mg/dl），标准组为2.69mmol/L（104mg/dl）。主要冠状动脉事件强化组发生率9.3，标准组为10.4，强化组较标准组有下降趋势，但无统计学意义（P0.07）。肝脏血清酶升高正常上限3倍和因不良反应撤药率，强化组高于标准组（0.97比0.11和1.0比0.1）。结论提示：强化降脂有益，但应注意安全性。,强化降脂高剂量他汀,强化降脂治疗的真正内涵在于积极降低LDL-C，使冠心病及CV高危患者尽可能达到指南推荐

26、的目标值，而不仅仅意味着他汀剂量的增加 ATP III专家委员会在对PRROVE-IT的评价中强调：对于大多数（72%）LDL-C水平125 mg/dl的ACS亚组患者，普伐他汀组（40 mg/d）与阿托伐他汀组（80 mg/d）的获益差异在统计学上并无显著性。,10,20,40,80,LDL-C降幅(%),mg 他汀,-10,-20,-30,-40,-50,他汀类的“6规则”,Leitersdorf E.Eur.Heart J.2001(Suppl)3:E17-E23,阿托伐他汀,洛伐他汀,20 mg,40 mg,80 mg,20 mg,40 mg,80 mg,辛伐他汀,40 mg,80 m

27、g,40 mg,80 mg,1.7 x,2.3 x,LDL-C降幅%,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10 mg,20 mg,40 mg,80 mg,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,转氨酶升高(患者%),4 x,他汀剂量加倍的风险/利益比,盲目使用高剂量药物可能带来不良反应增加,PRROVE-IT研究中，大剂量他汀组肝酶升高超过3倍正常上限（ULN）的发生率为标准剂量组的3倍（3.3%vs.1.1%，P0.003）；而基于SEARCH试验初步结果，3月19日FDA发布警告，称辛伐他汀80 mg组发生肌病（0.9

28、%vs.0.02%）和横纹肌溶解（0.02%vs.0）的风险高于20 mg组。,适度调脂标准剂量他汀地位难撼,由常规降脂到强化降脂、再到适度降脂，调脂治疗的循证医学证据和理念在不断更新。一个现实问题是，欧美人群的强化他汀剂量是否可推及亚太甚至中国人群？国内专家提出了适度降脂的概念，研究表明LDL-C降低3040%即可起到减少胆固醇流入斑块的功效。,标准剂量他汀地位,TC=total cholesterol.Adapted from Assmann G,et al.Curr Med Res Opin.2008;24(1):249259.,抑制胆固醇吸收或合成是否会导致相对作用途径的上调？,Dav

29、idson,JACC 2002;40:2125,益适纯联合辛伐他汀：降低LDL-C疗效优于他汀剂量加倍,依折麦布与他汀类联合用药:研究结果的一致性,Registration File,MSP;Davidson MH et al J Am Coll Cardiol 2002;40:2125-2134;Melani L et al Eur Heart J 2003;24:717-728.,与单用他汀类相比，依折麦布联合他汀治疗进一步降低LDL-C达19-24%,正在进行的他汀类治疗,研究结束时的平均 LDL-C(mmol/L),单用他汀类他汀类+益适纯,2.7,3.4,3.4,辛伐他汀开始,阿托伐

30、他汀开始,洛伐他汀开始,普伐他汀开始,2.0,2.6,2.2,2.9,2.8,2.7,3.4,23%,24%,19%,21%,21%,+6%,+6%,+6%,+25%,双重抑制 显著降低LDL-C,他汀应用中的几个特殊情况,老年高血压糖尿病肾功能不全PCI围术期,老年他汀类药物调脂治疗的优化选择,危险老人服普伐他汀的前瞻研究（PROSPER）：5804例（男性2804例，女性3000例）年龄70-82岁。有血管病史或心血管病危险因子的老年患者，随机给予普伐他汀40mg/d或安慰剂，平均随访3.2年。结果显示与安慰剂比较，普伐他汀组LDL-C降低34，复合临床终点事件降低15，非致命性心肌梗死和

31、冠心病死亡降低19，卒中或全因死亡无差异。结论：对心血管高危的老年患者也应进行降脂治疗,老年他汀类药物调脂治疗的优化选择,老年他汀类药物调脂治疗的优化选择,TNT-老年人亚组分析：在TNT-老年人亚组分析中，研究者将入选人群的冠心病患者分为65岁组（n=3809）和65岁（n=6192）组，分别对其主要终点进行评估。结果显示，65岁组总体事件发生率高于65岁组；阿托伐他汀80 mg强化治疗与阿托伐他汀10 mg相比，使65岁组和65岁组事件发生率均显著降低，分别为19%（P=0.03）和24%（P=0.001)。结论：使用阿托伐他汀80 mg强化治疗可显著降低老年冠心病患者的心血管事件发生率。

32、,老年他汀类药物调脂治疗的优化选择,同样，在CARE研究中，年龄65岁的老年患者亚组分析也表明普伐他汀40mg能降低CV事件32%（P=0.001）。所以，现有指南推荐，老年高危人群同样需要采用他汀治疗,糖尿病患者的调脂治疗,糖尿病降脂试验：协作阿托伐他汀糖尿病研究（CARDS）：2838例40-75岁2型糖尿病患者，至少还有高血压、视网膜病变、蛋白尿、吸烟之一危险因素，LDL-C4.14mmol/L（140mg/dl），TG6.78mmol/L（600mg/dl），随机双盲给阿托伐他汀l0mg/d或安慰剂，随访4年。结果治疗组TC和LDL-C水平各下降26和40，重要心血管事件减少37，卒中

33、减少48，差异均有统计学意义，总死亡率减少27。耐受良好。结论：阿托伐他汀治疗糖尿病有益。,糖尿病患者的调脂治疗,一项涵盖14项随机试验、18 686例患者的荟萃分析显示，他汀治疗使DM患者CV死亡减少13%（P=0.008）、MI或CHD死亡减少22%（P0.0001）、卒中减少21%（P=0.0002），均与非DM患者相似。糖尿病（DM）是CHD的等危症。在迄今完成的一、二级预防研究中，他汀显著降低DM患者CV风险的益处与整体人群一致。,糖尿病患者的调脂治疗,瑞舒伐他汀一级预防确证研究（JUPITER）主要结果为：治疗组（瑞舒伐他汀20 mg/天）可显著降低LDL-C 50%，hs-CRP

34、 37%。与安慰剂组相比，治疗组主要终点事件发生率降低 44%（P0.00001)，全因死亡率降低20%(P=0.02)。两组间不良反应事件发生率相似(15.2%对15.5%，p=0.60)，但新发糖尿病明显增加。,他汀可能增加胰岛素抵抗、升高糖化血红蛋白和胰岛素浓度,他汀可能增加胰岛素抵抗、升高糖化血红蛋白和胰岛素浓度,WOSCOPS研究显示，普伐他汀40 mg较安慰剂减少新发DM达30%。荟萃分析也显示，普伐他汀对新发DM的影响优于其他他汀制剂,ACS合并高血压,中国成人血脂异常防治指南2007的血脂异常危险分层方案中，任意血脂水平合并高血压均使危险分层提高。ASCOT-LLA 研究结果表

35、明，伴LDL-C轻度升高的高血压患者应接受他汀治疗，他汀组非致死性MI和致死性CHD复合终点危险较安慰剂组降低36%（P=0.0005）；在降压治疗的基础上，他汀治疗进一步降低总的CHD事件29%（P=0.0006）、减少卒中27%（P=0.0236），获益显著。,ACS合并高血压,盎格鲁-斯堪地那维亚心脏结局试验（ASCOT）：19 342例40-79岁的高血压并有三种以上危险因素的患者随机给予两种降压药治疗，其中10305例随机给予阿托伐他汀每天l0mg或安慰剂，其血TC6.48mmol/L（250mg/dl），LDL-C平均3.45mmol/L。在3.3年发现两组终点事件已有显著差别，提

36、前终止。结果：与安慰剂组比较，他汀组卒中减少27（P0.024）；总冠状动脉事件减少36（P0.0005）。结论：他汀类药物对高血压合并多危险因素的患者能有效地减少心血管事件。,TNT-CKD亚组分析显示，强化他汀治疗显著改善冠心病合并肾脏疾病患者预后，心血管事件降低幅度大于肾功能正常的患者。其中，肾病亚组患者的eGFR60 ml/(min1.73 m2)，他汀治疗后eGFR显著升高，阿托伐他汀80 mg与10 mg治疗组患者的eGFR分别升高了5.2 ml/(min1.73 m2)和3.5 ml/(min1.73 m2)(P0.0001)。相关性分析显示，eGFR每增加 1 ml/(min1

37、.73 m2)，主要心血管事件相对风险降低2.7%，两者显著相关,他汀治疗与肾功能不全,ACS及PCI围术期他汀治疗,他汀在急性冠状动脉综合征（ACS）及PCI围术期的应用日益受到重视。,ACS及PCI围术期他汀治疗,氟伐他汀干预预防研究（LlPS）：1677例已接受PCI治疗的冠心病者。随机给予氟伐他汀80mg/d或安慰剂，随访3年氟伐他汀组平均LDL-C降至2.5mmol/L（l00mg/dl），而对照组为3.39mmol/L（130mg/dl）。与安慰剂组比，氟伐他汀组主要心脏不良事件（心脏死亡、非致死性心肌梗死、CABG、再次PCI）发生的危险性降低22。结论：对于已接受PCI的患者，

38、积极服用他汀类进行降脂治疗，可明显降低心血管事件发生的危险,PCI围术期他汀治疗,NAPLES I研究：NAPLES I研究结果显示，在PCI术前应用阿托伐他汀40 mg至少7天，可减少围手术期非Q波心肌梗死的发生率,PCI围术期他汀治疗,NAPLES II研究：NAPLES II研究将668例既往未曾接受他汀治疗的择期PCI患者，随机分入他汀治疗组和对照组。他汀治疗组患者在术前24小时内接受阿托伐他汀 80 mg。研究主要终点为阿托伐他汀治疗30天内的围手术期心肌梗死。结果显示：阿托伐他汀治疗组和对照组的围手术期CK-MB高于正常上限3倍的比例分别为9.5%和15.8%，cTnI高于正常上限

39、3倍的比例分别为26.6%和39.1%，均具有显著差异。在基线CRP升高者中，阿托伐他汀组与对照组CK-MB高于正常上限3倍的比例分别为4.6%和16.5%,PCI围术期他汀治疗,ARMYDA-1研究：PCI术前7天随机接受阿托伐他汀（40 mg/d）或安慰剂治疗。术后，阿托伐他汀组MI（CK-MB升至正常值上限2倍）发生率为5%，安慰剂组为18%（P=0.025）。研究提示：无论患者基线胆固醇水平如何，PCI前7天使用固定剂量阿托伐他汀（40 mg/d）短期治疗是减少围手术期心肌损伤的唯一保护性因素,PCI围术期他汀治疗,ARMYDA-ACS研究：171例非ST段抬高（NSTE）ACS患者，

40、PCI前12小时随机接受阿托伐他汀80 mg或安慰剂。PCI后均接受阿托伐他汀40 mg/d长期治疗。结果显示，安慰剂组复合终点（死亡、心肌梗死和靶血管血运重建）发生率为17%，阿托伐他汀组仅为5%（P=0.01）。研究提示：即使PCI术前短期（12小时）使用阿托伐他汀也可改善ACS患者术后临床转归,PCI围术期他汀治疗,ARMYDA-RECAPTURE研究纳入352例患者，平均年龄为66岁。所有患者均接受了长期他汀治疗。研究者将患者随机分成两组，一组患者（177例）在PCI术前12小时接受阿托伐他汀负荷剂量80 mg后，在术前再服用阿托伐他汀40 mg；另一组患者（175例）接受安慰剂治疗。

41、PCI术后所有患者均口服阿托伐他汀40 mg/d。结果显示，与对照组患者相比，接受负荷剂量阿托伐他汀治疗的患者，其MACE发生相对风险显著降低（9.1%对3.4%），特别是围手术期心肌梗死发生率显著下降（8.6%对3.4%）。结论：在PCI术前1天给予单一、负荷大剂量阿托伐他汀，可有效降低围手术期心肌梗死发生率，在基线CRP升高患者中，这种心脏保护作用的证据更为充分。,但对PROVE-IT研究中基线LDL-C水平进行分组后的再分析表明，仅基线高LDL-C水平（132 mg/dL）者从大剂量他汀强化治疗中进一步获益。而普伐他汀40 mg用于PCI围术期的PTT和L-CAD研究均显示其显著降低围术

42、期及随访期CV事件率。同时普伐他汀独特的代谢机制避免了药物相互作用，可确保ACS患者的药物疗效及安全性,ACS及PCI围术期他汀治疗,他汀的多效性、作用机制,除抗炎作用以外，他汀的多效性还包括：抗氧化，改善血管内皮功能，稳定斑块，减少神经内分泌的激活，改善心肌重构，抗凝、抗血小板，刺激内皮祖细胞分化，免疫调节、抗肿瘤，减少骨质吸收等等,他汀的多效性、作用机制,抗炎作用：他汀通过降低RHO蛋白的异戊二烯化，使RHO蛋白不能附着于细胞膜，降低RHO蛋白的生物活性，使释放进入细胞核的核转录因子B(NF B)减少，从而降低黏附分子、炎症因子的水平，尤其是C反应蛋白的水平。其他的抗炎作用机制还包括减弱炎

43、症细胞向斑块内趋化和聚集、抑制金属蛋白酶的表达等,他汀的多效性、作用机制,抗氧化作用：他汀通过阻断RHO家族的小三磷酸鸟苷（GTP）结合蛋白活性，抑制产生氧自由基的酶，并在信使RNA和蛋白质水平上调节过氧化氢酶、对氧磷酶等抗氧化酶活性，减少氧自由基含量，发挥抗氧化作用,他汀的多效性、作用机制,改善血管内皮功能：研究发现使用阿托伐他汀80 mg治疗后24小时内内皮功能即可得到改善，他汀类药物通过抑制类异戊二烯类化合物的合成，上调内皮型一氧化氮合酶(ENOS)的表达及其活性，增加内皮细胞中NO的合成；另外抑制内皮细胞中超氧阴离子的生成，减少NO的灭活，介导血管舒张，并抑制平滑肌细胞增殖和迁移，抑制

44、炎症细胞向血管内皮趋化及血小板的黏附聚集，从而发挥改善内皮功能的作用,他汀的多效性、作用机制,阻断神经内分泌的过度激活：动物心力衰竭模型的实验中观察到：辛伐他汀能显著降低交感神经活性，降低血浆肾上腺素浓度，调节交感神经张力和自主神经功能。另外辛伐他汀具有影响RAS系统的作用，通过降低血管紧张素转换酶的活性和心肌细胞中的血管紧张素（ANG）II来减轻由于负荷增加引起的心肌肥厚,他汀的多效性、作用机制,改善心肌重构：他汀类药物可以阻断与心肌肥厚相关的多种细胞内信号途径。另外通过下调ANG II受体-1，抑制ANG II介导的心肌肥厚和纤维化。他汀类药物还能减轻心肌间质纤维化：一方面，直接抑制I型、

45、III型胶原合成及其mRNA的表达；另一方面，通过调节基质金属蛋白酶及其抑制物活性来改善心肌间质的重构。,他汀的多效性、作用机制,抗凝、抗血小板：他汀类药物可以抑制凝血系统的多个环节，促进纤溶、抑制血小板，减少血栓的发生。他汀类可减少人单核-巨噬细胞和内皮细胞的TF表达，并且表现为剂量相关性。他汀类药物可以减少人平滑肌细胞和血管内皮细胞PAI1的合成，增加组织型纤溶酶原激活剂的活性，通过调节纤溶平衡而减少血栓的形成。他汀类可间接通过增加内皮NO的产生和活性来抑制血小板的聚集,他汀的多效性、作用机制,刺激内皮祖细胞的分化：他汀类药物可促进新生血管的生成，其动员内皮祖细胞的能力呈现剂量依赖性，从而

46、促进ACS患者侧枝循环的产生。,他汀治疗的安全性问题,他汀治疗的安全性,他汀相关的肝酶异常具有以下特点：为剂量依赖性；绝大多数转氨酶升高小于正常值上限（ULN）；见于开始治疗或增大剂量的最初3个月内；绝大多数为孤立性无症状性转氨酶增高,他汀治疗的安全性,他汀类药物引起转氨酶升高的发生率大约在1%2%，在减少用药剂量或停药后可恢复至基础水平。转氨酶升高大多数不超过其ULN的3 倍，此时不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶的变化。多数无症状的、不伴有血胆红素升高的、孤立性的转氨酶升高并非肝细胞损伤所致，可能与肝脏代谢的改变有关。如果转氨酶升高同时伴有肝肿大、胆红素升高等或者转氨酶10ULN，则认为可

47、能出现了他汀类药物的肝毒性，需减量或停药。停药以后ALT一般在23 个月内可恢复到基础水平。慢性肝病、NAFLD/NASH以及代偿期肝硬化患者，可安全地接受他汀治疗。急性肝功能衰竭和失代偿性肝硬化患者禁忌使用他汀药物,他汀治疗的安全性,他汀治疗骨骼肌损害,他汀治疗期间，大多数CK升高属于良性，有重要临床意义的CK增高罕见 CK增加但小于5倍ULN，且不伴随肌无力、肌痛等症状时，可以继续用药，严密监测CK升高大于于5倍ULN时应该减量或停药如果出现肌无力或肌痛、症状严重，即使CK升高不足5倍ULN也应该考虑减量或停药,他汀相关性肌病大多见于有易患因素,ACC、AHA/NHLBI关于他汀类药物安全

48、性的建议明确提出了肌病易感性因素：(1)老年(尤其 80 岁)；(2)体形瘦小；(3)患多系统疾病(如慢性肝、肾功能不全、尤其是糖尿病肾病)；(4)已经联合应用多种药物；(5)围手术期；(6)合用以下药物或食物:贝特类药物(尤其是吉非贝齐，其他也可能发生)、维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、酗酒；(7)既往他汀相关性肌病病史或家族史,SLCO1B1变异与他汀介导的肌病基因组的研究证实，他汀介导的肌病同SLCO1B1变异是密切相关，该变异将使他汀治疗发生肌病的几率增加。SLCO1B1编码转运多肽OATT1B1，后者调节肝脏对他汀的摄取,他汀相关性肌病大多见于有易患因素,强化他汀治疗的肾脏安全性,他汀药物没有明确的肾毒性,总结,他汀在冠心病一级预防中的地位他汀在冠心病二级预防中的作用他汀强化治疗的思考他汀在急性冠脉综合症及PCI围术期的应用急性冠脉综合症合并高血压、糖尿病等情况时他汀治疗的问题他汀治疗的安全性问题,指南推荐降脂目标,谢谢！,