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1、武钢总医院血液科 常伟,早起是学医和收破烂的；晚睡是学医和按摩院的；担惊受怕是学医和犯案的；没饭点儿是学医和要饭的；男人不着家是学医和花天酒地的；,（leukemia）,白 血 病,我是一片即将飘零的枯叶，但我并不孤单，并不失意，面对着日夜依附的大树，我放声歌唱。生命原本就是美丽的，何必在意是否短暂。,蓝色生死恋 尹恩熙,What is leukemia?May leukemia is curable?,讲授目的和要求,1.掌握急性白血病的临床表现，实验室检查及诊断标准，治疗原则2.熟悉急性白血病FAB分型，联合化疗的原则，完全缓解的概念,讲授主要内容,概述病因和发病机制临床表现实验室检查诊断
2、标准鉴别诊断治疗,女人不顾娃是学医和搞婚外恋的；随叫随到是学医和发快件儿的；加班不补休是学医和摆地摊儿的；24小时接客是学医和天上人间的；周末节日不休是学医和淘宝开店的；,第一部分 概 述,白血病(leukemia)是一类造血干细胞的克隆性恶性疾病。克隆中的白血病细胞失去了进一步分化成熟的能力，停滞在细胞发育的不同阶段。其特征为某一个或几个系列造血细胞异常增殖，并浸润其他组织器官，而正常造血受到抑制。临床上以贫血、出血、感染以及白血病细胞浸润为主要表现。,骨髓细胞超微结构观察hair cell leukemia,一、分类（一）按自然病程及细胞的成熟程度分：1急性白血病2慢性白血病（二）按受累的
3、细胞系列分：1.急性白血病(1)急性淋巴细胞白血病（ALL）(2)急性非淋巴细胞白血病（ANLL）。2.慢性白血病(1)慢性粒细胞白血病（CML）(2)慢性淋巴细胞白血病（CLL）。3.少见类型白血病：(1)多毛细胞白血病（HCL）(2)幼淋细胞白血病（PLL）,1.恶性肿瘤死亡率中，白血病居第6位（男性）和第8位（女性），在儿童及35岁以下成人中则居第1位。,二、发病情况,2.AMLALLCMLCLL3.男性发病率略高于女性（1.81:1）,三、病 因,（一）生物因素,HTLV-结构,HIV 结构,(二)物理损伤,（四）遗传因素,（三）化学因素,苯,?,（五）其他血液病,华丽的装修？,三、病
4、 因,（一）生物因素,HTLV-结构,HIV 结构,(二)物理损伤,（四）遗传因素,（三）化学因素,苯,?,（五）其他血液病,四、发病机制（不清）,理化因素等,单个细胞原癌基因决定性突变,克隆性异常造血细胞形成,多个癌基因的激活或抑癌基因的失活,白血病,第一阶段,第二阶段,不能说错话是学医和当播音员的；不能出丝毫差错是学医和发射宇宙飞船的；打不能还手是学医和做拳击陪练的；骂不能还口是学医和开挨骂网店的；以考试为生是学医和上了高三的；,第二部分 急 性 白 血 病（Acute Leukemia),一、分类和分型,FAB分型（形态学）Morphology,细胞遗传学分型Cytogenetics,免
5、疫学分型Imunology,分子生物学分型Molecular biology,M,I,C,M,MICM分型,M0(微分化型),M1(未分化型),急性髓细胞性白血病分型：,M2(急性粒细胞部分分化型),M3(急性早幼粒细胞白血病),骨髓原始细胞30%,无嗜天青颗粒和Auer小体,原粒占骨髓非红系有核细胞的30%89%，单核细胞20%,未分化原粒细胞占骨髓非红系有核细胞的90%以上,骨髓中以颗粒增多的早幼粒细胞为主，此类细胞在骨髓非红系有核细胞中30%。,M4(急性粒-单核细胞白血病),M5(急性单核细胞白血病),M6（红白血病）,M7(急性巨核细胞白血病),骨髓中原始细胞占骨髓非红系有核细胞（N
6、EC）的30%以上，各阶段粒细胞占30%20%,骨髓非红系有核细胞中原单核、幼单核及单核细胞80%,骨髓中幼红细胞50%，骨髓非红系有核细胞（NEC）中原始细胞(I型+II型)30%,骨髓中原始巨核细胞30%,急性髓细胞性白血病分型：,急性淋巴细胞白血病分型：,ALL-L1原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径12m)为主。,ALL-L2原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径12m)为主。,ALL-L3原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡，胞浆嗜碱性，染色深。,Auer小体,Auer小体不见于 AM1型白血病 BM2型白血病 CM3型白血病 D急性淋巴细胞白血病 E急性单核细胞白血病,骨
7、髓细胞内出现Auer小体常见于 A急性淋巴细胞白血病 B急性粒细胞白血病 C慢性粒细胞白血病 D溶血性贫血 E系统性红斑性狼疮,二、临床表现,起病急缓不一。儿童和青年起病多急骤，有高热，进行性贫血和严重的出血倾向。部分成人和老年人可缓慢起病，常因低热，乏力，脸色苍白，活动后气急，牙龈肿胀，皮肤紫癜和月经过多而就医。,二、临床表现,（2）出血 约40%AL患者的早期表现 部位不一、轻重不等。M3 和M5 型容易并发DIC。主要原因：白血病细胞血管内淤滞及浸润、血小板减少、凝血异常。,（1）贫血 呈进行性发展，常与出血不成比例。,1 正常血细胞减少症群：正常造血受抑制,1女，36岁，发热、面色苍白
8、伴牙龈出血一周入院。入院次日起出现皮肤多处片状瘀斑、血尿。血红蛋白80g/L，白细胞2.0109/L，血小板50109/L，血浆纤维蛋白原0.8g/L。骨髓检查：有核细胞增生极度活跃，细胞浆颗粒粗大的早幼粒细胞占85%。患者出血的首要原因是 A异常早幼粒细胞浸润血管壁 B血小板减少 C血小板减少伴功能异常 D凝血因子、缺乏 E DIC,答案：E试题点评：骨髓检查符合急非淋M3型，急非淋M3型常合并DIC引起出血。,（3）发热 50%患者以发热为早期临床表现。(部位,病原学)继发感染是发热的最主要原因。,痈,右胸部带状疱疹,附:肺炎,CAP、HAP诊断标准?CAP病原学:一只牛肺呼HAP病原学：
9、金牛双肺不大,同常肺 治疗：轻：CAP 青头佛不大 斧头帮联大 HAP 斧头帮探亲 重：CAP 内联大佛 HAP 氨佛联抗铜,2白血病细胞增多症群：白血病细胞增殖浸润,（3）骨骼和关节疼痛。（4）眼部浸润症状。（5）中枢神经系统白血病（CNS-L）症状轻者仅表现为头痛、头晕，重者可有呕吐、视乳头水肿、颈项强直，甚至抽搐、昏迷；（6）睾丸白血病（7）其他 肺和胸膜、心肌、肾脏、子宫、卵巢和前列腺均可受到白血病细胞累及。,（1）淋巴结和肝、脾大,（2）口腔和皮肤浸润症状：,三、实验室检查,1血象 贫血、白细胞数量的变化及血小板减少。外周血中可找到白血病细胞(胞体较大、核浆比例增加、核的形态异常、染
10、色质粗造、排列紊乱、核仁明显等)。,2.骨髓象 骨髓有核细胞增生明显活跃或极度活跃，以原始和幼稚细胞为主，占骨髓非红系有核细胞（NEC）的30%以上。,急性白血病诊断的主要依据是 A发热、贫血、出血 B白细胞计数50109/L C骨髓增生极度活跃 D胸骨压痛（）E骨髓中原始细胞明显增高,3细胞化学,图 4 过氧化物酶染色（peroxidase，POX）,棕黑色颗粒,主要用于协助形态学鉴别各类白血病,女性，30岁，发热伴牙龈出血三周。查体：贫血貌，脾肋下3cm，胸骨压痛（），血红蛋白70g/L，白细胞14.0109/L，血小板35109/L，骨髓增生明显活跃，原始细胞占0.62，为进一步诊断，应
11、首选哪项检查 A染色体核型分析 B细胞化学染色 C血清铁测定 D血细菌培养 E抗血小板抗体检测,答案：B试题点评：细胞化学染色主要用于协助形态学鉴别各类白血病。,男性，40岁，发热伴鼻出血1周。检查牙龈肿胀，肝脾轻度肿大；血红蛋白40g/L，白细胞 6.0109/L，血小板15109/L，骨髓象原始细胞占60%，过氧化酶染色阳性，非特异性酯酶阳性，阳性反应可被氟化钠抑制，应诊断为 A急性粒细胞性白血病 B急性早幼粒细胞白血病 C急性淋巴细胞性白血病 D急性红白血病 E急性单核细胞性白血病,答案：E试题点评：急性起病，骨髓象原始细胞占60%，考虑急性白血病；牙龈肿胀，过氧化酶染色阳性、非特异性醋
12、酶阳性，阳性反应可被氟化钠抑制为急性单核细胞性白血病的特点,4 细胞免疫学检查,白细胞的表面上有大量蛋白抗原，可用单克隆抗体来识别，由于某些抗原表达于特定系列的不同发育阶段细胞上，因此去识别这些抗原有助于对急性白血病各型或各亚型的诊断与鉴别。,常用实验方法,Immnuophenotyping panel used in St.Jude Childrens research hospital U.S.A.CD13 CD33 CD19 CytoCD79a CD7 CytoCD3 AML-B-ALL-T-ALL-,By using this method of analysis,one can ma
13、ke a firm diagnosis in 99%of cases,5染色体和基因改变检查,半数以上白血病患者可发现克隆性的细胞染色体异常，应用细胞遗传学或分子生物学的方法进行检测对诊断及判断预后均有价值。,染色体和基因改变检查常用方法,荧光原位杂交(FISH)技术,聚合酶链式反应技术(PCR),染色体荧光标记,染色体显带技术,四、诊断与鉴别诊断,（一）骨髓增生异常综合征 该疾患的RAEB及RAEB-T型除病态造血外，外周血中有原始和幼稚细胞，全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞不到30%。,四、诊断与鉴别诊断,(二)某些感染引起的白细胞异常1传染性单核细胞增多症 血
14、象中出现异形淋巴细胞，但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。2百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染 血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常，病程良性，多可自愈。,四、诊断与鉴别诊断,（三）巨幼细胞性贫血（四）急性粒细胞缺乏症恢复期 在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中早幼粒细胞明显增加。但该症多有明确病因，血小板正常，早幼粒细胞中无Auer小体。短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。,四、诊断与鉴别诊断,（五）再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜 血象与白细胞不增多性白血病可能混淆，但肝脾淋巴结不大，骨髓象无异常增多的白血病细胞。,五、治 疗,（一
15、）一般治疗,1.防治感染 2.纠正贫血3.控制出血4.防治高尿酸血症5.维持营养和水电解质平衡,紧急处理高白细胞白血病,外周血WBC100 109/L称为高细胞性白血病外周血WBC 10 109/L 称为白细胞增多性白血病外周血WBC 1 109/L称为白细胞不增多性白血病,含义：,高白细胞白血病危害：,易于发生白细胞淤滞症（leukostasis)：(病理)表现为呼吸困难，呼吸窘迫、低氧血症、反应迟钝、颅内出血等 增加了患者的早期死亡率，也增加了髓外白血病的发病率和复发率。,化疗过程中易于发生出现以下并发症：急性肿瘤溶解综合征：高尿酸、高钾、高磷、低钙呼吸窘迫综合征：胸痛、呼吸困难、严重的低
16、氧血症凝血功能障碍（如DIC）,（二）急症处理,白血病急症：高白细胞白血病、严重的内脏或者是颅内出血等,紧急处理高白细胞血症,防治高尿酸血症肾病防治DIC：纠正酸中毒、电解质 紊乱并发症。,血细胞单采清除化疗前短期预处理：ALL地塞米松10mg/m2，AML口服羟基脲,CS-3000白细胞分离机,（三）联合化疗,目的达到CR，延长生存期,目的：争取患者长期无病生存（DFS）或痊愈依据：AL初治时白血病细胞数约10101012，达到CR时体内白血病细胞估计在108109，且在髓外某些隐蔽之处仍可能有白血病细胞浸润。因此，CR之后应实施巩固强化治疗46个疗程，然后进行维持治疗，以便消灭残存白血病细
17、胞，防止复发，延长缓解和无病生存期。,策 略,诱导缓解治疗,缓解后治疗,巩固强化治疗 维持治疗,（三）联合化疗,化疗实施的原则 早治、联合、充分、间歇、分阶段,（三）联合化疗,早治:要尽早对白血病进行化疗，因为白血病克隆越小，浸润程度也轻，化疗效果越明显，预后也越好。要争取早期诊断，创造条件早期治疗。必要时应一面抗感染和支持治疗一面化疗。,（三）联合化疗,联合:联合组成化疗方案的药物应符合以下各条件：药物应作用于细胞周期不同阶段；各药物的作用机制不应相同，有相互协同作用；各药物副作用不重叠。由这样的药物组成的化疗方案可以最大程度地杀灭白血病细胞而对重要脏器损伤较小。,（三）联合化疗,充分:白血
18、病细胞增殖周期大致为5天左右。所以每一疗程化疗须持续710天，以使处于各增殖期的白血病细胞都有机会被药物杀灭。,（三）联合化疗,间歇:每一疗程结束后，应间歇23周再进入第二疗程。因大部分白血病细胞株的倍增时间较长，白血病细胞恢复慢于正常造血的恢复，所以适当的间歇时间对正常造血恢复有利。白血病的缓解取决于白血病造血和正常造血的消长关系，如果正常造血不能恢复，那么白血病就不能缓解,（三）联合化疗,分阶段:急性白血病未治疗时体内白血病细胞的数量相当大，估计为10101013。需要经诱导缓解、巩固缓解和维持缓解三个阶段，逐步消灭残存白血病细胞，实现防止复发，延长无病生存期的目的。达到完全缓解标准时体内
19、白血病细胞约106108左右。此时髓外某些隐蔽之处仍可有白血病细胞浸润，因此，完全缓解后应实施巩固缓解的治疗46疗程，使白血病细胞减少到104然后进入维持阶段。,CR,2急淋白血病的化疗,预后好者,预后差者,正常剂量联合化疗,低剂量联合化疗,强烈多药联合化疗,个体化原则,合适病例,HSCT,高龄患者,（1）诱导缓解,15,16,17,18,19,20,21,22,23,24,25,26,27,28,VCR(2mg)DNR(30mg/m2)L-ASP(10000U)Pred(1mg/kg),VCR(2mg)DNR(30mg/m2)L-ASP(10000U)Pred(1mg/kg),VDLP方案具
20、体应用,（2）缓解后治疗 方案：原有效方案、HD Ara-C或HD MTX（23g/m2）疗程：如步进行HSCT，需3.03.5年。其他：早期予以CNSL的预防,VCR+DNR+L-ASP+Pred主要副作用：,VCR：末梢神经炎、便秘,DNR：心脏毒性,L-ASP：肝功能损害、胰腺炎、凝血因子及蛋白合成减少、过敏反应,Pred：骨质疏松、免疫力低下等,骨髓抑制、胃肠道粘膜受损、脱发、性腺受抑,3急非淋巴细胞白血病的化疗(1)诱导缓解,巩固强化治疗方法有：原诱导方案巩固46个疗程。以HD-Ara-C为主的强化治疗。用与原诱导方案无交叉耐药的新方案（如VP16NVT）。,诱导CR是AML长期DF
21、S(disease-free survival)关键的第一步；CR1后若停止继续治疗，则复发几乎不可避免。复发后若不行HSCT，则生存者甚少,缓解后ANLL仍应早期强化治疗，定期巩固，毋需长期维持。,每12个月化疗1次，共计12年。以后停用化疗，密切随访，如有复发再行治疗。,（2）缓解后治疗,HD（3g/m2 12次）、IDAra-C（0.52g/m2 68次）为主的联合化疗方案是最常用的挽救治疗方案。对于年龄偏大或继发性AML，可采用预激化疗方案：G-CSF300g/d，IH 阿柔比星(阿克拉霉素 20mg/d，IV Ara-C l0l5mg/(m2l2h)，IH，启用新药联合化疗：如氟达拉
22、滨、Ara-C和G;-CSF+IDA(FLAG+I)托泊替康+CTX+Ara-C+VP-16等。HSCT:免疫治疗:NST、DLI、髓系单克隆抗体等。,5 复发和难治性AML的治疗,共2w，休息1014大，复查骨髓，白血病细胞减少但尚未CR者重复治疗一疗程。,白血病“庇护所”是指常规化疗时药物难以渗入并达到有效杀伤浓度的体内盲区部位。包括CNS、睾丸、卵巢、眼眶等。CNS是白血病的主要庇护所。CNSL是髓外白血病复发的重要根源。成人ALL初诊时CNSL发生率10%，ANLL初诊时CNSL发生率仅2%。CNSL预防性治疗方法:,6 庇护所白血病防治,鞘内化疗：MTX l0mg/m2+或Ara-C
23、 3050mg/m2+DXM 5mg，每3天鞘注1次，共46次，以后每2月1次。在缓解后早期进行。ANLL则较ALL的预防次数明显减少。放射治疗。大剂量全身化疗。常用的有HDMTX每次23g/m2，或HDAra-C每次13g/m2。大剂量化疗对辜丸白血病也有防治作用。单用防治效果较差，现提倡鞘注化疗+全身大剂量化疗,鞘内化疗,放射治疗,A氨甲蝶呤 B阿霉素 C DA方案 D环磷酞胺 E VP方案 5急性粒细胞白血病 6急性淋巴细胞白血病,活到老学到老是学医和搞科学实验的接受五花八门检查是学医和当上准妈妈的；别人睡着你站着是学医和看守八宝山的；入了行就很难退出是学医和黑社会的献给各位亲爱的同行，
24、爱惜自己,除了化疗，还有别的办法吗?,t(15;17)(q22;q21),PML-RAR融合基因,抑制细胞分化成熟,降解,Chr17,der17,der15,chr15,der4,维甲酸（ATRA）的作用机理,促使细胞分化成熟,王振义院士,陈竺院士,陈赛娟院士,t(15;17)(q22;q21),PML-RAR融合基因,细胞分化成熟,apoptosis,砷剂,降解,大剂量,小剂量,Chr17,der17,der15,chr15,der4,砷剂的作用机理,重组人源化抗CD33单抗与烯二炔类毒素CalichDMH组成的偶联物CMA-676（gemtuzumab ozogamicin，GO）已被FD
25、A批准用于治疗复发AML老年病人（60岁以上）。2002年美国首先应用CMA-676（GO）治疗复发老年APL患者12例，共有8例获得CR。,CMA-676（gemtuzumab ozogamicin，GO）,CMA-676杀伤白血病细胞示意图,allo-HSCT是目前治疗AML有效的方法，移植应在AML-CR1后尽早进行；以45岁以下为宜。移植成功者，其35年无病生存率为40-60%。移植方式：allo-HSCT、auto HSCT、CBT（cord blood transplantation),造血干细胞移植,急性白血病骨髓移植治疗。哪项是错误的 A应采用HLA匹配的同胞异基因骨髓 B应在
26、第一次化疗缓解后进行 C应及早进行，与年龄、性别无关 D可选择自体干细胞移植 E异基因骨髓移植可能治愈急性白血病,Clinical results of stem cell transplantation,AML ALL CML,Five-years disease free survival rate,Transplantation,Chemotherapy,同济医院血液科造血干细胞移植病房,武钢总医院血液科层流病房,急性白血病若不经特殊治疗，自然病程一般在36月左右，短者甚至在起病数天后即死亡；但也有隐袭性病例，病程可长达数年。经治疗后，已有不少患者取得CR以至长期存活。例如联合化疗可使成人ANLL和ALL CR率分别达到60%85%和7277%；5年DFS(disease-free survival)分别达30%40%和50%。,六 预后,1.维A酸治疗白血病的机制？维A酸综合征 的表现?2.白血病完全缓解的标准？为何要进行巩 固、强化化疗？3.骨髓增生异常综合征的分型、临床表现、与急性白血病的关系？,复习思考题,谢谢,谢谢！,
