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1、急性髓系白血病的分类及其进展,一、白血病的发现,1827年，Velpeau医生描述了第一例白血病：生前有腹胀、全身乏力及发热，住院不久即死亡。尸检发现肝、脾明显肿大，血液粘稠，色似红酒，上有白膜，像“脓”1845年，英国的Bennett 和德国的Virchow又分别报道一例血液中有大量脓样球体的类似病例1847 年，Virchow首次提出了“白血”这个名称，德文是weisses blut，希腊文则译为leukemia，即白血病，认为患者是“白色血球”的增多，并随后进行了一系列研究1856年，Virchow进一步对白血病做了综合描述，对血液中的这些无色或白色的球体的来源，提出了三种可能性：即血液
2、、淋巴，也可能来自血管壁，并认为来自淋巴的可能性最大。,二、白血病的分类,Virchow和Bennet早在他们的病例中就已发现白血病有不同类型1856年，Virchow将白血病分为“脾型(splenic)”和“淋巴型(lymphatic)”两大类，各类型均有其独特的细胞，目前的分型是在此基础上发展起来的；1868年，德国Neumann教授：发表“血液的形成主要在骨髓”的论文，认为出生后骨髓是形成血液的一个重要器官 提出髓源性白血病（myelogenous leukemia）这一名称，以后又简称为髓性白血病（myeloid leukemia）,三、FAB分类,1975年，法国巴黎急性白血病分类讨
3、论会上英国Galton与Dacie提出按细胞形态分为M0-M6七种类型。1976年，法、美、英3国7位血液学家共同对大量白血病患者的骨髓和血液图片，以光学显微镜下的形态为主，参照细胞化学染色，制定了FAB分型标准，标志着现代白血病诊断与分型的开端 1985年，FAB协作组提出AML形态学诊断标准的修改意见1985年，将急性巨核细胞白血病划为M71991年，又提出急性髓细胞白血病微分化型（M0）,FAB分类 AL诊断标准,除临床症状、体征与血象外，骨髓形态学分类是诊断急性白血病的主要依据，尤其是原始细胞（包括原粒、原单核及原淋巴细胞）的百分比。,骨髓穿刺,原、幼红细胞50ANC,原、幼红细胞50
4、ANC,原始细胞30NEC,原始细胞30NEC,AML-M6,MDS,ALL,M0-M5,M7,原始细胞30ANC,原始细胞30ANC,ANC：全部骨髓有核细胞；NEC：非红系骨髓有核细胞,骨髓增生活跃以上,骨髓增生减低或重度减低,骨髓活检,FAB分类 AML分型标准,M0（急性髓细胞白血病微小分化型）原始细胞90（NEC），核仁明显，无嗜天青颗粒及Auer小体，类似ALL-2型；髓过氧化物酶（MPO）及苏丹黑B阳性3%，CD33或CD13等髓系标志可呈（+）；通常淋巴系抗原为（），但有时CD7+、TdT+；电镜MPO阳性。M1（急性粒细胞白血病未分化型）未分化原粒细胞（I型+II型）90（N
5、EC），细胞为过氧化物酶染色（+）3%；,FAB分类 不足,(1)按骨髓原始细胞比例0.30的诊断标准,并非所有急性白血病均可得以诊断。某些白血病在其早期骨髓原始细胞0.30(但常0.20)由于存在有原发性白血病特征染色体核型异常如t(8;21)(q22;q22)或inv(16)(p13q22)而诊断为AL,有人把该类型AL称之为寡原始细胞(oligoblastic)白血病；此外,某些AL骨髓原始细胞比例0.30,而外周血原始细胞则0.30,亦有人把该类AL称之为“外周血性白血病”。,四、MICM分型,1985-1986年FAB协作组邀请免疫学家和细胞遗传学家共同提出了形态学、免疫学、细胞遗传
6、学（morphologic、immunologic、cytogenetic，MIC）的分类标准；80年代末至90年代初，随着PCR等分子生物学技术的应用，使白血病的诊断和分型迈入分子生物学水平，出现了MICM（形态学、免疫学、细胞遗传学、基因分型）分型；但总的来说，由于MICM分型可操作性差而基本未被临床采用。,五、WHO分类,1995年开始由美国血液病理学会（SH）和欧洲血液病理协会(EAHP)合作制订，包括52位知名血液病理学家联合组成一个指导委员会下设十个专题委员会分工起草 另聘35位白血病和淋巴瘤方面的临床专家，组成临床咨询委员会（CAC）1995-1997期间指导委员会成员与各专题委
7、员会数次开会制定中的病种名称和诊断标准进行会商，以取得一致,1.血或骨髓原始粒（或单核）细胞20%，可诊断AML。2.当患者被证实有克隆性重现性细胞学异常:t(8;21)(q22;q22)/AML-ETO,t(15;17)(q22;q11-12)及其变异型,t(16;16)(p23;q11)或inv(16)(p13;q22)/CBFB-MYH11,11q23(MLL)异常时，即使原始细胞20，也应诊断AML。3.伴有多细胞系病态造血的AML及治疗相关性AML和MDS，分别单独划分为独立亚类。,WHO分类 AML诊断标准：,WHO分类 AML亚型,WHO将AML分为4个亚型：具有特定细胞遗传学异
8、常的AML；具有多系病态造血的AML；治疗相关的AML和MDS；不另做分类的AML,WHO分类 先决条件,1.白血病“原始细胞”的确定“计数原始细胞要求分别分类May-Grunwald Giemsa染色的血和骨髓片200和500个细胞，必要时作骨髓活检核实。当诊断AML而计算原始细胞的百分比时，除原始粒细胞外，急性原始单核细胞/单核细胞白血病和急性/慢性粒单核细胞白血病中的原始单核细胞和幼稚单核细胞，以及急性巨核白血病中的原始巨核细胞应视为“原始细胞”。,WHO分类 各亚型的特点,1.具有特定细胞遗传学异常的AML WHO分类中该亚型包含4种，目前对前3种的认识较深入，他们约占AML的30%，
9、一般都是初发病者。其中t(15;17)(q22;q12)(PML/RAR)和inv(16)(p13q22)或t(16;16)(p13;q22)(CBF/MYH11)的基因异常与其形态学特征密切相关，多数患者从显微镜观察骨髓细胞形态即可预料其细胞遗传学异常。尤其是它们在临床上各有特点，特别对化疗的治疗反应好，因此被认为是真正的临床-病理和基因学独特的独立性疾病。,WHO分类 与FAB的主要区别,AL诊断标准改为原始细胞0.20,取消原FAB MDS分型中的转化中难治性贫血伴有原始细胞过多（RAEB-t）亚型；增加AL不能分型这一亚型,WHO分类 修订的依据,原始细胞多少时可诊断AML?FAB的标
10、准是30%，但研究表明原始细胞20%-30%的患者（分型为RAEB-t）预后与原始细胞30%者相似。因此一致同意诊断AML的原始细胞下限为20%，RAEB-t亚型应予取消。,六、进展,近年来，在AML患者中已鉴定出多种体细胞获得性突变及基因异常表达，包括MLL基因部分串联重复（PTD），FLT3基因内部串联重复（ITD）或酪氨酸激酶结构域（TKD）突变，NPM1，CEBPA，NRAS和WT1。其中部分突变基因和异常表达基因已成为具有评估预后相关性的分子标志物，可能成为AML新的分类因素。,NPM1基因突变,2005年，意大利Falini研究小组发现胞浆移位的NPM1基因在第12号外显子发生突变
11、。NPM1是一种体内蕴含丰富、高保守的、编码核质穿梭的核磷蛋白，对多种细胞生物过程起作用。在CN-AML中，NPM1突变率为45到62，是突变最为频繁的基因。,Dohner,H.Hematology 2007;2007:412-419,Figure.Treatment results according to the combined NPM1 and FLT3 ITD mutation status,FLT3基因突变,酪氨酸受体FLT3及其配体在造血祖细胞的早期增殖分化阶段起重要作用。体细胞突变导致FLT3组成激活发生在两个受体功能区：跨膜区（JM）和TKD区。28-34CN-AML患者出现
12、长度和位点不同的串联重复突变（ITDs），ITDs突变发生在JM区域具有重要的自磷酸化作用。11-14的CN-AML患者存在TKD的点突变。,CEBPA基因突变,转录因子CEBPA是一类介导种系的特异性和多能前体细胞分化为成熟中性粒细胞的转录因子。主要发现在CN-AML和9号染色体长臂缺失患者中CEBPA突变者的CR期，无复发生存率（RFS）和OS均长于野生型者。四个独立研究组报道结果显示，CEBPA突变者预后良好。,C-KIT基因突变,C-KIT突变是核心结合因子AML（CBF-AML）患者中常见的突变基因，突变率约为46%。多个研究组分析，提示KIT基因突变是CBF-AML患者的不良预后因
13、素。在t（8;21）AML，C-KIT突变患者均表现出较短的EFS、RFS，复发率升高，OS缩短。,Cairoli,R.et al.Blood 2006;107:3463-3468,Figure 2.Kaplan-Meier plots showing relapse incidence of patients with t(8;21),MLL基因突变,MLL基因部分串联重复（MLL-PTD）是第一个被发现的影响CN-AML患者预后的突变基因，其突变率为5-11。MLL-PTD阳性者比MLL-PTD阴性者具有较短的CR期、RFS和EFS。,WT1基因突变,King-Underwood和Prit
14、chard-Jones在1998年首次报道了Wilms肿瘤基因（WT1）突变。WT1基因与造血前体细胞和粒-单核细胞分化直接相关，当WT1基因突变时即促进细胞增殖又阻止细胞分化。CN-AML患者WT1突变率为10。最近的报道，WT1突变可致诱导治疗失败、与CN-AML患者的化疗耐药相关，是预后不良的标志之一。,基因过度表达,除了基因突变之外，特殊基因的异常表达也许是另一个评估预后的影响因子。目前，具有不良预后的过度表达基因包括：Ecotropic Viral Integration-1(EVI-1),Brain and Leukemia Cytoplasmic Gene(BAALC),meni
15、ngioma-1 gene(MN1)and Ets-related gene(ERG),结语,WHO分类，将形态学、生物学和遗传学信息融合，代表着我们认定和处理独特疾病能力上的一个重要进展。在我国，WHO分类正处于推广应用阶段；新的分子机制的探索，将进一步完善现行的WHO分类体系。,WHO分类下的骨髓细胞学检查,形态学检查仍是白血病分型的基础细胞化学染色技术在白血病诊断与鉴别诊断中具有重要价值，需进一步完善综合利用流式细胞技术等进行免疫分型应能根据特征性的形态学异常和独特的临床特点，提示某些可能的遗传学异常加强实验室与临床科室的交流,病例,临床资料：男，63岁，面色苍白3月，皮肤瘀斑10天。PE：面色苍白，四肢可见散在性出血瘀斑、瘀点，浅表淋巴结未及，胸骨扣痛阴性，肝肋下未及，脾肋下1cm，质中无压痛。血常规：WBC 3.1109/L，RBC2.21012/L，HGB70g/L,Plt12109/L。外周血涂片：淋巴23，单核4，分叶48，杆状3，原始粒细胞22,问题,按FAB分类标准，诊断如何？按WHO分类标准，诊断如何？应完善什么检查？,Thank You,
