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1、,流行病学的新方法在药物流行病学的应用,施侣元 吕美霞华中科技大学同济医学院流行病与卫生统计学系,自20世纪60年代以来，被誉为“公共卫生之母”的流行病学，无论在内容或研究方法上均取得令人瞩目的进展,随着医学模式转变，由传统的单纯生物型向着生物-心理-社会的新型模式转变。流行病学研究内容从所有与人类健康相关的卫生事件（health events）的各个方面，甚至超出卫生事件的自然 和社会问题的挑战，无一不是新世纪面对的新课题，如，全球气候变暖、厄尔尼诺现象，超大型城市不断增加，社会动乱及犯罪等等，无一不能用流行病学方法去研究。随着学科彼此间的交融，渗透使流行病学在研究方法上出现了突破性的进展。
2、,古语说：“工欲善其事，必先利其器”,一、常规流行病学方法,研究方法,观察法,实验法,数理法,描述流行病学,分析流行病学,横断面调查监测生态学研究,病例对照研究队列研究,实验流行病学,临床试验现场试验社区干预项目,理论流行病学,产生假设,检验假设,验证假设,二、多阶段复合设计研究,20世纪70年代开始，提出混合型研究设计。巢式病例对照研究（nested case-control study）病例-队列研究（case-cohort study）病例-病例研究（case-only study）随访患病率研究（follow-up prevalence study）两阶段病例对照研究（two-phas
3、e case-control study）病例交叉设计（case-crossover study）等等。,设计效率高、花费少、适用范围广，便于计算机处理和分析数据。,特点：,（一）巢式病例对照研究 nested case-control study,1973年美国流行病学家Mantel提出的综合式病例对照研究设计，1982年正式提出巢式病例对照研究。又称套叠式或嵌入式病例对照研究，也称队列内病例对照研究（case-control study nested in a cohort），,巢式病例对照研究概念：是以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机匹配（按年龄、
4、性别、住址、民族等）一个或多个对照，组成对照组。可采用传统的个体匹配病例对照研究的分析方法或比例危险回归模型分析方法。,分类：前瞻性巢式病例对照研究（prospective nested case-control study）回顾性巢式病例对照研究（retrospective nested case-control study）,特点:,在疾病诊断前收集暴露资料，选择偏倚和信息偏倚较小；研究中的病例与对照来自于同一队列，其可比性好；统计效率和检验效率高于传统病例对照研究，可以计算发病率 研究样本量小于经典的队列研究，节约人力和物力；符合因果推断的时间顺序，论证强度高,实施方法,确定某一人群作为
5、研究队列,收集队列内每个成员的相关信息和生物标本,随访一段预定的时间,确定随访期内发生研究病例的全部病例组成病例组,用危险集抽样为每个病例抽取一定数量的对照组组成对照组,抽取已收集到的两组成员相关信息和生物标本做必要的化验作统计分析，计算发病率、相对危险度，进行分层分析，条件Logistic回归分析或Cox回归分析,得出结论,实例,一项环氧化酶选择性和非选择性抑制非甾体类抗炎药与严重性冠心病关系的巢式病例对照研究，其过程和结果如下：,（Lancet 2005;365:47581）,1、研究目的,比较罗非昔布和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生严重冠心病的危险性,2、研究队列,美国加利福尼亚州Ka
6、iser Permanente医疗保健机构1999年1月1日到2001年12月31日期间使用环氧化酶2选择性抑制剂（塞来昔布或罗非昔布）或非选择性（其他）非甾体类抗炎药物治疗一次以上的所有18-84岁的人为观察队列。非肿瘤、肾衰、肝衰、严重呼吸疾病、器官移植或HIV/AIDS。队列成员共39639人（男24430，女15209）。,3、资料收集,收集所有观察对象人口学、治疗、死亡状态、死因等资料,4、随访发现严重心脏疾病患者,研究队列中1999年至2001年期间共随访2302029人年，出现8199个病例。,5、用匹配的方法选择对照,每个病例从队列中选择4个对照，按照年龄、性别和卫生计划区域（
7、南或北）配对，排除了56例病例和1300例对照，最后符合标准的有8143例病例和31496个对照。,联系强度的计算 比值比（odds ratio OR）OR=1 无关联 95%CL 比值比与关联强度的关系 比值比关联的强度 0.91.0 1.01.1 无 0.70.8 1.21.4 弱 0.40.6 1.52.9 中等 0.10.3 3.09.9 强 10 很强,6、资料分析,应用条件logistic回归进行分析结果：罗非昔布(各剂量)对塞来昔布调整OR为1.59（95%CI:1.10-2.32，P=0.015）25mg/day以下罗非昔布的OR=1.47（95%CI：0.99-2.17，P=
8、0.054）25mg/day以上OR=3.58（95%CI：1.27-10.11，P=0.016）萘普生对既往NSAID的OR为1.14（95%CI：1.00-1.30，P=0.05）,7、结论,结果表明罗非昔布较塞来昔布增加严重性冠心病的危险，而萘普生没有抗严重性冠心病的作用。,表1 服用选择性非甾体类抗炎药和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生急性心肌梗塞危险性,调整年龄、性别、卫生计划区，心血管危险性得分，非心脏不良的治疗，给药时间，非心脏原因的急诊观察，激素替代治疗，高剂量的强的松治疗。,续表1 服用选择性非甾体类抗炎药和传统非甾体类抗炎药或塞来昔布发生急性心肌梗塞危险性,调整年龄、性别、
9、卫生计划区，心血管危险性得分，非心脏不良的治疗，给药时间，非心脏原因的急诊观察，激素替代治疗，高剂量的强的松治疗。,（二）病例-队列研究（case-cohort study）,也称病例参比式研究是1986年Prentice RL提出概念：是以队列中所有随访的病例作为病例组，从整个队列中采用随机或分层随机抽样的办法，选取一定比例的样本作为对照组，然后用一定的统计方法比较分析两组资料，以探索影响疾病发生、疾病生存时间、预后等的因素。,特点,是将队列设计和病例对照设计相互交叉，融合两者的优点后而形成的一种设计方法。资料统计方法相对危险度的准似然函数估计法（分析多变量）、改进的相对危险度估计法（分析单
10、变量）。专用统计软件（EPICURE）处理。,实施方法,选择队列,确定病例组,确定对照组,收集资料,统计分析,用病例对照研究的分析方法估计OR值，用准似然危险度估计RR值，用Cox模型进行多因素分析等等。,估计关联强度,准似然危险度（pseudo risk）：将子队列按有暴露史和无暴露史分为两个相对人群，分别计算暴露组和非暴露组的发病比率。,A1和A0分别表示子队列暴露组中的发病人数和非暴露组的发病人数，B1和B0有暴露组的人数和无暴露组的人数。,病例-队列研究与巢式病例对照研究不同奌：,1、对照是随机选取，不与病例进行配比。2、随机对照中的成员如发生被研究的疾病，既作为对照，又同时作为病例。
11、3、可以同时研究几种疾病，不同疾病有不同的病例组，但对照组都是同一组随机样本。,实例,一项关于血液透析病人注射右旋糖酐铁出现副作用的病例-队列研究，其过程和结果如下：,（Am J Kidney Dis 2001;37:743-749,859-861）,1、研究目的,探讨血液透析病人注射右旋糖酐铁发生副作用的危险性,2、确定队列,以北美Fresenlus医疗保健中心全体血液透析病人作为观察队列。全队列建于1998年10月，随访至1999年3月，共6个月，队列成员中共有86479人注射过右旋糖酐铁。,3、资料收集,人口学特征、药物暴露史、副作用等资料,4、随访副作用,在1998年10月至1999年
12、3月间841252次静脉注射右旋糖酐铁中共发生副作用165次，发生率为0.000196%，约20/10万,5、资料分析,用非参数统计比较该病例-队列研究中的两组比较，Dexferrum和InFed之间的比较t检验和Fish确切概率分析。估计OR值及95%CI。应用Dexferrum的患者较接受InFed治疗的患者药物副作用发生率高8.1倍。,6、随访发生的副作用,临床上由右旋糖酐铁所至的严重副作用罕见，难以预测，和使用的剂型有关。,表2 与右旋糖酐铁相关的主要的药物不良反应发生率,*包括神经症状,表3 与右旋糖酐铁相关的轻微不良反应,Dexferrum：P1=110/166228=6.62/1
13、0万InFed：P0=55/675024=0.815/10万 OR=（110/166228）/（55/675024）=8.12 OR 95%CI,评论,奥地利维也纳大学医院的Horl博士在相关评论中与Chertow博士等讨论说：“尽管作者们证实，在临床上由右旋糖酐铁所至的严重副作用罕见，但用蔗糖铁和葡萄糖铁替代右旋糖酐铁治疗更安全。”Horl博士强调：“不能因为价格较贵而对肾性贫血的终末期肾病患者不使用这些替代性铁剂，”他总结说：“应该应用rhuEPO 和更安全的铁剂纠正患者的贫血，而不是右旋糖酐铁。”Chertow博士指出：“静脉注射无右旋糖酐的铁剂替代右旋糖酐铁治疗是一个复杂的问题，需要从
14、危险性、潜在效益和相对价格等方面进行综合考虑。”,(三）病例-病例研究（case-only study）,探讨不同临床类型或具有某方面标志的病例与无标志的病例与危险因素之间的关系和相互作用，按病例对照研究的方式处理资料，以探讨不同临床类型的危险因素的差异或者这个生物学标志物与该疾病之间的关系和相互作用。由于研究对象均为患病的病例，不另外设未患病的对照组，直接采取对患病的两个亚组比较，并按病例对照研究的方式处理资料。,特点,可免除选择对照，特别是免除从对照组中去收集资料，尤其是收集生物标本的麻烦。,实例,陈建锋等人在江苏太仓、如东两地收集脑卒中的妇女，采取病例-病例研究方法探讨了复方口服避孕药（
15、COC）在脑卒中所起的作用，旨在进一步澄清复方口服避孕药（COC）对脑卒中可能的危险。,发现110例女性脑卒中患者中，用病例-病例研究方法，分析复方口服避孕药（COC）在脑卒中所起的作用，在影响出血性和缺血性脑卒中之间的差异。,表4 单因素分析结果,与高血压、高血脂、糖尿病、生活紧张程度、口味偏咸等无关（P0.05)。,Logistic 回归模型显示:最后进入模型的变量是服用COC和 BMI24，服用COC与出血性脑卒中的联系几乎是缺血性脑卒中的3倍（OR=2.93，95%CI：1.28-6.72，2=6.48，P=0.01）,与从未使用COC相比，COC发生出血性脑卒中的危险性较发生缺血性脑卒中大，随着使用年限的增加有增大的趋势，特别是使用15年以上时，这种趋势就更为明显（OR=10.61）。,表5 使用COC时间与妇女脑卒中的关系,表6 停用COC时间与妇女脑卒中的关系,随着 停用用年限的增加有下降的趋势，但停用15年以上时，这种不良反应还存在（OR=2以上）。,Thank you all！,
