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1、眼科原发性视网膜色素变性诊疗技术一、定义视网膜色素变性(RP)是视网膜感光细胞及RPE细胞广泛受累的一组遗传性疾病，以进行性的视野丧失及异常的ERG为特征。RP最初的命名主要根据的是疾病的临床特征,而近年来随着分子遗传学的飞速发展，人们发现有多种基因的突变都可以导致临床上出现RP的表现，而RP又与多种遗传性视网膜脉络膜疾病具有共同的致病基因。因此，目前在文献中，通常将以RP为代表的一系列具有相似致病基因的疾病统称为“RP及其相关疾病(retinitispigmentosaandallieddisea-ses)”。在此由于篇幅有限，仅对狭义上的RP进行重点论述。二、流行病学典型RP的发病率在全球
2、为1：5000,在中国为1：4016o三、组织病理RP的病理改变涉及视网膜的各个层次。最早出现的组织学改变是视杆细胞外节变短，外核层细胞核减少。随后，视锥细胞也出现和视杆细胞一样的病理改变。凋亡是最终引起感光细胞死亡的共同通路。在感光细胞死亡之后，RPE细胞从Bruch膜上脱落下来，并迁移到神经视网膜内，迁移的RPE细胞围绕视网膜血管聚集，RPE脱失区下面的脉络膜毛细血管也随之发生萎缩。在视网膜感光细胞与RPE细胞广泛发生凋亡、萎缩的同时，内层视网膜中的细胞也出现相应的病理改变。MUIler细胞发生活跃的胶质增生，星形胶质细胞的增殖，造成视盘的苍白以及视网膜前膜的形成，还有学者发现在各种类型的
3、RP患者中，视网膜节细胞的数目都有明显的丢失。四、遗传方式常见的三种孟德尔遗传方式在RP这个疾病中都有体现：常染色体显性遗传RP(ADRP),常染色体隐性遗传RP(ARRP),X连锁隐性遗传RP(XLRP)oRP的遗传方式与患者的发病年龄、疾病进展速度以及最终的视力预后都存在联系。ADRP发病年龄最晚，进展缓慢，预后相对较好，XLRP发病年龄最早，进展快，预后最差，ARRP则介于两者之间。在美国的统计数据显示，ADRP占10%20%,ARRP占20%,XLRP占10%,而没有家族史的散发RP病例达40%,散发病例所占比例如此之高可能与家系收集不够完整有关，由于家系中上一位患者在多代之前而难以追
4、溯。此外，线粒体遗传及X连锁显性遗传的RP也罕有报道(RetNet)。五、致病基因目前发现的RP及其相关疾病的致病基因超过84种(RetNet),这些基因大多在视网膜感光细胞或RPE细胞中表达，基因编码的蛋白大多是参与感光细胞外节视觉级联反应(ViSUalCaSCade)或RPE细胞视循环(ViSUaICyCle)中的功能蛋白(如RhodoPsin,RPE65,ABCA4等)或转录调节因子。同一个基因不同的突变位点，可能产生不同的临床表型。比如RDS-peripherin基因突变可以导致RP,也可以导致锥-杆细胞营养不良和图形性营养不良；Rhodopsin突变除引起RP外还可以产生先天性静止性
5、夜盲；CRX基因突变可以导致Leber先天性黑朦和锥-杆细胞营养不良。这就要求临床医生不但要认识疾病的临床表现，还要从疾病的本质一一基因上重新对疾病进行分类。六、临床表现(一)典型性RP典型的RP,又称为杆-锥细胞营养不良(rod-coneRP)。1 .症状最重要的临床症状是早年(30岁前)出现的夜盲。RP患者出现明显临床症状的时间与遗传方式有关，一般而言,X连锁RP发病最早，其次是常染色体隐性遗传RP,常染色体显性遗传RP的发病年龄最晚。2 .体征多双眼对称。眼底呈现出斑驳样外观，在血管旁成簇的色素颗粒沉着，被称为“骨细胞样刺样的色素沉积”(图14-8)o动脉变细，视盘蜡样苍白，周边视网膜及
6、RPE萎缩表现，黄斑中心光反射通常消失，偶尔可以出现黄斑囊样水肿。在罕见情况下，由于周边视网膜血管病变会导致类似Coats病的脂质渗出和浆液性视网膜脱离。大约3.6%的RP患者会出现。由于视网膜前的新生血管导致的玻璃体出血也有报道。玻璃体也可以出现异常，最常见的是玻璃体腔内出现细小灰尘样的色素细胞。此外，在RP的患者中，完全的玻璃体后脱离，玻璃体内棉球样混浊，皮质后间隙纤维交织，梭形的玻璃体浓缩都较正常人常见。白内障是RP常见的前节异常，晶状体后囊下混浊是最常见的白内障类型。3%的患者伴有开角型青光眼。近视非常常见。其他少见的眼部伴随体征还有圆锥角膜、视盘玻璃膜疣等。（二）特殊类型RP,非典型
7、性RP1 .白点状视网膜炎Cretinitispunctataalbescens）从后极部至周边部弥漫分布的白色斑点，但以赤道区最多，白点位于视网膜深层。2 .节段性RP（SectorialRP）o不像典型RP眼底弥漫性的改变，此型RP病变仅累及眼底的1个象限（通常在鼻侧）或半侧视网膜（通常在下方），病变区与正常视网膜之间有清楚的分界。双眼多对称分布。大多数病例进展缓慢或静止不发展，但定期随访观察仍然十分必要。3 .中央型或旁中央型的RP（centralRP,pericentralRP）色素改变从视盘开始，沿颗侧血管弓发展，也向鼻侧发展。4 .单侧RP（UnilateralRP）RP作为一种遗
8、传性眼病,大多为双眼对称发病，但有的病例双眼发展十分不对称，一眼表现为典型的RP,而对侧眼很多年后方才出现改变。真正的单侧RP是非常罕见的，诊断时要十分慎重。5 .无色素改变的RP(RPsinepigmento/pauci-pigmentaryRP)实际为没有眼底改变的早期RP。以往认为它是RP的一个亚型，但目前认为将其归为RP发展过程中的一个阶段更为合理。(三)伴有眼部RP的系统性疾病很多全身性的遗传性疾病都伴有眼部的RP表现，多数为非典型的RP。在此只列举几种相对重要的疾病。1. Bassen-Kornzweig综合征伴有脊髓小脑共济失调和棘红细胞增多症，AD遗传，由于B脂蛋白缺陷所致。2
9、. Refsum病伴有多神经病，小脑共济失调，耳聋，嗅觉缺失，心肌病，鱼鳞病，以及脑脊液蛋白增高(细胞白蛋白倒置)。AR遗传，由于植烷酸2-羟化酶缺陷所致。3. Usher综合征伴有先天性耳聋。AR遗传。4. Keams-Sayre综合征与染色体DNA缺失有关。5. Bardet-Biedl综合征伴有智力障碍，多指/趾，肥胖和性腺发育不全。七、辅助检查1.视网膜电流图(electroretinogram,ERG)对RP的诊断及分类具有重要价值。明适ERG和暗适ERG分别测定视锥与视杆细胞的反应，此外30Hz光刺反应也反应视锥细胞的功能。RP患者视杆及视锥细胞的反应都有下降，但视杆细胞受累更为严
10、重，表现为暗适ERG异常为主，a波与b波振幅下降，b波潜伏时间延长，到疾病晚期，甚至出现熄灭型ERGo2 .多焦ERG能更加准确地显示视网膜各个区域视杆与视锥细胞的反应，有利于对疾病的发展进行动态的随访观察。3 .视野是诊断RP的另一项重要检查。RP典型的视野改变为，双眼对称性的中周部环形的视野缺损，视野损害逐渐向中央及周边部扩展，患者通常能保留一定的中心视力，但随着病程的发展最终也会出现中心视力的丧失。八、诊断与鉴别诊断典型的RP根据夜盲的病史，眼底特征性的改变以及电生理和视野的改变不难做出诊断。关键是不典型的RP容易出现误诊和漏诊。1 .原发性视网膜色素病变与继发性病变的鉴别对于一个没有阳
11、性家族史的病例或者单眼发病的患者，要首先除外感染、炎症、外伤等后天因素造成的继发性色素改变，如既往有眼动脉栓塞，弥漫性的色素膜炎，梅毒感染，副肿瘤综合征，药物引起的视网膜毒性。还要考虑全身一些代谢性疾病或其他脏器疾病所继发的视网膜色素病变。眼科医生要通过仔细地询问病史及家族史，详细的眼部及全身检查，最终做出正确的诊断。2 .白点状视网膜炎的鉴别要与白点状眼底，先天性静止性夜盲,家族性drusen,眼底黄色斑点症(Stargardt病)进行鉴别。电生理和视野检查具有重要的诊断意义。3 .Leber先天性黑朦(LeberCOngenitalanIaUrOSiS,LCA)有些病例也会出现骨细胞样的色
12、素改变。但发病年龄更早，病情更重。典型的LCA自出生时即出现严重的视力下降，患儿的视力可以从0.1到无光感。常常伴有眼震，ERG显示视锥和视杆的反应都严重受损。九、治疗基因治疗理所应当是治疗RP行之有效的方法，但目前仍然处于研究阶段，虽然在动物实验中取得了可喜的成效，但短期内还无法应用于临床。临床医生目前能为患者提供的帮助有以下三个方面：(1)对患者进行心理安慰：很多RP的患者都认为自己得的是不治之症，面临的是双目失明的痛苦。医生应该告诉患者大多数RP患者的疾病发展过程是比较缓慢的，患者在较长一段时间内可以保留有用的中心视力，不会在短期内失明。(2)对RP家系进行遗传方式的分析，给予患者必要的遗传学咨询和婚育方面的指导。(3)治疗并发症，如并发性白内障。
