《烃化反应(药物合成).ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《烃化反应(药物合成).ppt（116页珍藏版）》请在三一办公上搜索。
1、第二章 烃化反应,Introduction有机物分子中氢原子(包括-OH、-NH2、-SH、-C上的氢原子)被烃基取代的反应形成C-C键不发生官能团转换,第一节 反应机理,多属于亲核取代反应：杂 原子向亲电试剂的进攻；亲电取代反应：芳环引入烃化试剂,亲核取代反应影响因素,1.有利于C+形成的因素，愈利于SN1；2.新戊基SN1、SN2均不利；3.对烯丙型、苄基型SN1、SN2均可能；4.卤乙烯型及卤苯型难于进行亲核取代反应；5.典型的SN1、SN2反应,6.碱性越弱越易离去，卤素、磺酸酯、硫酸酯都是好的离去基团；7.离去能力越强越利于SN1；8.极性溶剂利于SN1，不利于SN2；9.亲核性越强
2、越利于SN2；亲核性-碱性（1）同周期的元素形成的负离子，碱性和亲核性一致，随电负性增大而减,NH2-HO-F-（2）亲核原子相同时，碱性和亲核性一致，RO-HO-ArO-RCOO-ROHH2O;（3）同一族中，碱性随体积增加而减小，亲核性则相反；,一、亲核取代反应1.杂原子的亲核取代反应（1）O原子的亲核取代反应 醇的烃化反应伯烷基-碱性：SN2反应,伯烷基，中性或弱碱性：SN1,烃化剂为卤代烃-Williamson醚合成,the order of reactivity for the halides regarding the alkyl group:Meallylicbenzylic1a
3、lkyl2alkyl while under standard conditions tertiary alkyl halides undergo E2 elimination to afford the corresponding alkenes;,the order of reactivity is also influenced by the nature of the leaving group:OTsIOMsBrCl.,The preparation of diaryl ethers from phenoxides and unactivated aryl halides is no
4、t possible under the reaction conditions of the Williamson ether synthesis,but in the presence of copper metal or Cu(I)-salt catalysts,diaryl ethers are obtained(see Ullmann biaryl ether synthesis).,环氧化合物为烃化剂：SN2烯烃为烃化剂：SN2-烯烃连有吸电子基团,酚的O烃化反应酚的酸性强，更容易，碱相对弱。通常为SN2,（2）N的亲核取代反应,2.碳负离子的亲核取代反应R-:炔基负离子、格式试剂
5、烷基负离子、活泼亚甲基产生的负离子RL：卤代烃、磺酸酯、硫酸酯,二、亲电取代反应Friedel-Crafts反应,In addition to aluminum chloride，other Lewis acids are also used for Friedel-Crafts alkylations:BeCl2,CdCl2,BF3,BBr3,GaCl3,AlBr3,FeCl3,TiCl4,SnCl4,SbCl5,lanthanide trihalides,and alkylaluminum halides(AlRX2).The most widely employed catalysts
6、are AlCl3 and BF3 for alkylations with alkyl halides.,the reactivity of alkyl halides is the highest for alkyl fluorides and the lowest for alkyl iodides(F Cl Br I);the branching of the alkyl group has a dramatic influence,since tertiary alkyl halides are the most reactive:tertiary,benzyl secondary
7、primary;,if the aromatic substrate is substituted,electron-donating substituents are required,and electron-poor substrates do not undergo the alkylation;,after the first alkyl group is introduced,the aromatic ring becomes more reactive and polyalkylation often occurs.,nucleophilic functional groups(
8、-OH,-OR,-NH2)coordinate to the Lewis acid catalyst,thereby deactivating it;,第二节 氧原子上的烃化反应,一、醇的O烃化1.卤代烃为烃化剂(1)反应通式,（2）反应机理伯卤代烷按SN2历程，叔卤代烷按SN1历程，得烯烃。仲卤代烷按SN1和SN2历程；RIRBrRCl(活性)采用RO-、OH-试剂。溶剂：ROH、DMSO、DMF、HMPT等；,（3）影响因素卤代烃的结构如果活性不够，可加入适当的KI；芳香卤化物-邻对位有吸电子基团存在；反应溶剂醚类、极性非质子溶剂？,非纳西丁中间体,（4）应用特点二苯甲醚制备,用ROTl作
9、试剂(改进的williamson合成法),卤代醇在碱性条件下,环化为分子内Williamson反应,叔卤代烃在特殊条件下，也可制得叔醚,2.芳基磺酸酯为烃化剂鲨肝醇的合成,3.环氧乙烷为烃化剂（1）反应通式,(2)反应机理 碱催化机理:,酸催化机理:,Nu,(3)应用特点 烷氧基醇的制备,聚醚的制备,二、酚的O-烃化,1.卤代烃为烃化剂碱:NaOH、Na2CO3溶剂：水、醇、丙酮、DMF、DMSO、苯、二甲苯试剂：R-X、Me2SO4、CH2N2,镇痛药,（3）应用特点 芳基脂肪醚的制备 易苄化-苄醚,位阻或螯合酚的烃化Solutions：更强的碱 NaH、Rli等。,2.硫酸二甲酯为甲基化试
10、剂,降压药甲基多巴中间体,活性：-COOH-OH,3.重氮甲烷为甲基化试剂,4.DCC缩合法伯醇收率较好，仲、叔醇收率较低,Mitsunobu reaction.,5.烷氧基鏻盐为烃化剂,Mechanism,第三节 氮原子上的烃化反应,一、氨及脂肪胺的N-烃化应用特点（1）仲胺及叔胺的制备,（2）伯胺(RCH2NH2)的制备-Gabriel,NH3大过量,Gabriel合成法,(多采用肼解),(条件苛刻),抗疟疾药伯胺喹,（3）伯胺的制备-Dlpine反应乌洛托品法,六亚甲四胺为叔胺，第一步只能在氮上引入一个烷基，因此水解后生成比较纯净的伯胺。常用的卤代烃为活泼卤代烃，如烯丙型、苯甲型和-卤代
11、酮。,（4）伯胺的制备-三氟甲磺酰胺法 利用吸电子效应，亚胺水解,（5）还原制胺,Curtius Rearrangement,（6）重排制胺,Example,Schmidt Rearrangement,Lossen rearrangement.,Example,（7）Hinsberg Reaction,（8）亚磷酸酯法利用亚磷酸酯封锁伯胺，制备仲胺,（9）鏻鎓盐法 由鏻鎓盐反应，制备仲胺和叔胺,1.反应机理,二、芳香胺的N-烃化,另一种机理,2.应用特点（1）卤代烃为烃化剂（2）原甲酸酯为烃化剂,（3）脂肪伯醇烃化,(4)酰胺法,(5)还原烃化,（6）芳胺的N-芳烃化,U11mann反应,氯灭
12、酸,三、杂环胺的N-烃化,1位酸性较强，应在碱性介质下反应才能甲基化；3位和7位酸性较弱，碱性较强，在近中性条件下可被甲基化。选择不同条件，可得不同产物。,咖啡因,可可碱,1.反应通式2.反应机理,第四节 碳原子上的烃化反应,一、芳烃的烃化,3.影响因素（1）烃化剂结构的影响反应速度:叔碳仲碳伯碳RFRClRBrRI最常用烃化剂：卤代烃、醇、烯，卤代烃、烯只需催化量AlCl3,醇能与AlCl3络合，则需较大量催化剂。,供电子基(芳环上)有利于反应，吸电子基不利于反应 如：,(不反应),（2）芳环结构的影响,（3）催化剂的影响Lewis acid及其催化活性强于质子酸AlBr3AlCl3SbCl
13、5FeCl3TeCl2SnCl4TiCl4TeCl4BCl3ZnCl2质子酸：HFH2SO4P2O5H3PO4,(稳定),4.应用特点（1）烃基的异构化,温度、催化剂种类、活性、用量均可影响异构比例,（2）烃基的定位强烈条件，常得到相当比例的间位产物,用BF3、H2SO4、FeCl3，主要得到对位产物,（3）其他烃化剂,二、炔烃的烃化,1.RIRBrRClRF 中等分子量的卤化物好,仲、叔及b位有侧链时易消除(强碱作用下)。,不易反应,2.需要无水操作，否则生成醇及醚等.例如：,三、格氏试剂的C-烃化1.反应通式芳香氯化物、氯乙烯不够活泼，难以形成格式试剂,2.反应机理3.影响因素（1）卤代烃
14、结构影响RIRBrRClRF,(2)溶剂的影响Et2O、THF、烃类如烷基卤化镁，不溶于烃类溶剂，可加入叔胺，利用N-Mg络合而溶解。Schlenk平衡,（3）手性碳的影响醚类-消旋程度较高；烃类-避免消旋4.应用-伯、仲、叔醇的制备,多虑平,抗胆碱药-胃长宁,四、羰基化合物a位C-烃化,1.活性亚甲基化合物的C-烃化(1)反应机理,亚甲基所连吸电子基团活性越强，亚甲基氢酸性越大：NO2CORSO2R1CNCOOR1SOR1Ph(2)影响因素 烃化剂和碱的影响伯卤代烃及磺酸酯为佳仲、叔卤代烃及磺酸酯易消除,（4）应用特点单烃化及双烃化环状衍生物制备,引入烃基的次序：不同双烃基取代衍生物的制备,
15、先引入大基团,后引入小基团,2.醛、酮、羧酸衍生物的a位烃化（1）反应机理,KC-enolate,非质子溶剂（aprotic solvent）弱亲核性强碱低温较短的反应时间,TC-enolate,质子性溶剂亲核碱高温较长的反应时间,说明,质子性溶剂-EC；非质子性溶剂-KC碱的作用：和底物反应去质子化后又成为共轭弱的共轭酸对平衡控制起重要重要,说明,一般地：烯醇负离子酸性碱的共轭酸酸性溶剂的酸性,练习：,3.烯胺的C-烃化（1）反应机理,相排斥,90%10%A B,A:稳定，B不稳定。要求N和C=C 共平面，故A稳定。,（2）应用特点烯胺的制备,烯胺的选择性烃化,66%,五、相转移烃化反应,有机相 水相 有机相 水相,有机相,水相,若不加R4NCl，反应几天也得不到壬腈，加入少量R4NCl后，2h即定量得到壬腈。,加冠醚，也可达到此目的,18-冠-6,冠醚与 络合，使 转移至有机相中，加速反应进行。,应用特点（1）常用相转移催化剂季铵盐冠醚聚醚PEG、聚乙醇醚、杂环聚醚,（2）O-烃化,（3）N-烃化,（4）C-烃化,
