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1、Graves病和肝损害,肝损害,病例基本情况,男性，35岁就诊原因：2011年2月因“发现颈部增粗1月，心悸多汗2周”至我院门诊，食欲稍增加、大便次数23次，体重无明显减轻既往病史、家族史等：既往有饮酒史、脂肪肝病史；否认慢性肝炎史，否认药物过敏史，否认家族性甲状腺疾病史,神清，精神可双眼无突出甲状腺III肿大，双侧未闻及血管音，质软，未及结节HR 100次/分手震颤（+）,临床体征,甲状腺功能FT3 12.64 pmol/L（）FT4 35.70 pmol/L（）TSH 0.001 IU/ml（）TRAb 20.5（1.75U/L）；TPOAb 76 U/L（034 IU/ML）血常规正常,
2、生化检查,B超双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富。甲状腺上动脉流速：左95cm/s、右82cm/s,影像学检查,综上所述，患者被诊断为Graves甲亢,能立刻开始用药么？,Q,甲亢性肝损害的定义及发生机制,Graves病可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害发生机制甲状腺激素的直接毒性作用甲亢高代谢导致肝脏相对的缺氧和肝脏营养不良心力衰竭及感染、休克甲亢不同程度影响肝内各种酶的活力,1.张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-1472.张芳,等.中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54,甲亢性肝损害发生率高,1
3、268例甲亢患者进行的分析，其中503例患者合并甲亢性肝损害，其中甲亢性肝损害的发生率为39.7%1文献报道的甲亢性肝损害发生率为45%-90%2,甲亢性肝损害的发生率为39.7%,1.张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-1472.张芳,等.中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54,甲亢性肝损害患者相关生化学指标均显著升高,张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147,N=503,肝损害的发生率随甲亢病程的延长而增加,病程6个月的肝损害患者占整体肝损害的69.0%,69.0%,31.0%,病程6个月,张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11
4、(3):145-147,病程6个月,甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加,张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147,初诊为甲亢的患者应行基线肝功能检查，以指导合理用药,肝功能 ALT 94 IU/L（444）AST 72 IU/L（1042）ALP 160 IU/L（40120）r-GT 76 IU/L（764）总胆红素 23.1mol/L（3.425.1）间接胆红素 19.1mol/L（020）白蛋白39g/L（3255）,患者肝功能检查,此例Graves甲亢患者被诊断为合并肝功能异常,为进一步排除肝脏本身疾病，复查HAV-IgM阴性；HBV全套：HBSAb(+)，余
5、阴性；HCV病毒指标阴性；抗HEV-IgG阴性；HEV-IgM阴性腹部B超提示轻度脂肪肝,Graves甲亢诊断明确，据上述检查考虑肝功能异常可能是由于甲状腺毒症导致肝功能异常,患者肝脏功能的进一步排查,对Graves甲亢合并肝功能异常的患者应如何合理选择甲亢治疗药物？,Q,不同的甲亢治疗药物诱发不同的肝损害,1.Malozowski S,Chiesa A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95(7):3161-31632.Aydemir S,et al.Int J Clin Pract,2005;59(11):1304-1308,PTU肝毒性发生率显著高于MMI,Wer
6、ner MC,et al.The American Journal of the medical sciences,1989;297(4):216-219,MMI诱导肝损伤多为轻度，而PTU多为重度,Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267,PTU是美国第三位导致患者肝移植的药物,对美国器官共享网（UNOS）数据库中1990-2002年间270例药物诱导急性肝坏死的肝移植受者进行Cohort分析,PTU诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的9.5%,Russo Mw,et al.Liver Transplantat
7、ion,2004;10(8):1018-1023,不同年龄段，PTU诱发的重度肝损害发生率,Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267,重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭,使用PTU后接受肝移植的患者中儿童占30%,Rivkees SA,Mattison DR.Int J Pediatr Endocrinol.2009;2009:132041,根据OPTN和U
8、NOS数据库对1990-2007年中23例PTU相关肝移植受者进行分析，其中儿童占30%,没有MMI相关的肝移植事件发生，无论儿童或是成人,PTU相关肝移植患者中儿童占30%,不同年龄段，MMI的重度肝损害发生率均低于PTU,Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267,重度肝损害包括：血氨异常、血氨升高、肝昏迷、肝坏死、肝炎、肝功能衰竭、急性肝炎、爆发性肝炎、急性肝功能衰竭、肝细胞损害、高氨血症、血氨过多性脑病、肝移植、肝性脑病、肝毒性和亚急性肝功能衰竭,FDA对PTU的安全性提出黑框警告！,如甲巯咪唑、放射性
9、碘或外科手术不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。因已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶可用于妊娠早期3个月或仅仅在妊娠前使用。,FDA药物不良事件报告系统,1969-2009年间报告的重度肝损害病例数,建议,予以忌碘饮食赛治15mg qd，护肝片4片 tid因患者肝酶指标升高，未超过标准值的三倍，考虑给予保肝治疗的同时行抗甲状腺药物治疗由于PTU可能导致肝酶升高，故选用赛治（甲巯咪唑）进行药物治疗康忻5mg qd二周复查肝功能+血常规,患者治疗处方,2周后：肝功能水平：肝酶水平略有下降(ALT 72 IU/L；AST 60 IU/L；ALP 152 IU/L；r-GT
10、65IU/L；总胆红素 19.6mol/L；间接胆红素 15.5mol/L；白蛋白37g/L）1月后：患者自觉症状较前略好转甲状腺功能：FT3 8.24pmol/L；FT4 20.04pmol/L；TSH 0.001IU/ml肝功能：ALT 60 IU/L；AST 35 IU/L；AKP 150 IU/L；r-GT 61 IU/L；总胆红素 15.2mol/L；间接胆红素 13.4mol/L；白蛋白 38g/L继续赛治15mg qd，维持保肝治疗；继续每月随访甲功，每两周随访肝功,剂量调整,1月后：甲状腺功能恢复到正常水平肝酶水平恢复正常赛治逐步减量、停保肝药每2月据甲功水平调整药量，适时增加
11、优甲乐维持甲功在正常水平,剂量调整,药物性肝损害如果发生，如何处理？,Q,病例,基本情况：女性，33岁就诊原因：2011年3月因“怕热多汗，一月内体重下降3kg”于外院诊治。T3、T4、FT3、FT4均升高、TSH降低，肝功能、血常规正常。给予他巴唑10mg tid+普奈洛尔 10mg tid。服药3周来我院诊治既往病史、家族史等：患者否认家族甲状腺疾病史，否认药物过敏史,查体,神清眼球无外突甲状腺II肿大，双侧未闻及血管音，质软，未扪及结节HR 120次/分手震颤（+）,生化检查,甲状腺功能：FT3 9.90pmol/L（）FT4 29.25pmol/L（）TSH 0.001 IU/ml（）
12、TRAb 11.2（1.75U/L）TPOAb 28 U/mL（0-34）肝功能：ALT 138 IU/L（444U/L）、AST 94 IU/L（1042）、ALP 172 IU/L（40120）、r-GT 98 IU/L（764）、总胆红素19.6umol/L（3.425.1）、间接胆红素15.4umol/L（0-6.8）血常规正常,影像学检查,B超提示双侧甲状腺弥漫性增大，血流丰富,诊断,Graves 甲亢药物性肝损害（他巴唑）,患者肝酶指标升高，该采取什么措施？,是否立刻停药？,Q,药物性肝损害的诊断,ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内有文献报道，最早服药1天内发生，最长可在1年后
13、发生,药物性肝损害的诊断,（1）亚临床肝损害病人无相应的症状，仅有肝功能异常，ALT升高幅度为正常上限的3倍以内，持续时间较短其发生率高达30%（2）显著肝损害 病人常有相应症状，如厌食、恶心、呕吐、右上腹痛、黄疸，症状虽无特异性，但与肝损害有关。实验室检查肝功能持续明显异常，多为进行性加重,不需停药，可减少剂量继续治疗保肝密切观察肝功能情况，若进行性恶化则立即停药,ATD致肝功能受损的治疗（亚临床肝损害）,首诊处方,给予抗甲状腺药物等治疗，赛治15mg qd+维生素B4 30mg qd+美托洛尔 25mg qd+护肝片4片tid每二周复查肝功能+血常规每月根据甲状腺功能水平调整药物剂量,患者
14、肝酶指标升高在标准值3倍以内，为亚临床肝损害。故先将他巴唑10mg tid改为赛治15mg qd，同时进行保肝治疗，并密切随访肝功能状况,根据生化水平判断，患者肝功能指标较前有明显下降因此继续维持赛治15mg qd，及口服保肝药治疗，密切观察肝功能,二周后复诊,监测肝功能：ALT 72 IU/L AST 65 IU/L ALP 160IU/L 总胆红素 17.6umol/L 间接胆红素 14.1umol/L,二周后复诊,监测肝功能ALT 52 IU/L AST 35 IU/L ALP 168 IU/L总胆红素 13.6umol/L 间接胆红素 10.1umol/L甲状腺功能FT3 6.78pm
15、ol/L（）FT4 20.05pmol/L（）TSH 0.05 IU/ml（）,患者经过保肝治疗后肝功能恢复正常，因此继续进行抗甲状腺药物治疗，至TSH正常或高于正常后减量,停药肝损害的治疗全身支持疗法及保肝治疗短期应用激素，其依据是可能存在的免疫或变态反应急性肝衰竭有肝移植成功者的报道甲亢的治疗受体阻制剂改善甲亢症状因抗甲药物间可能存在交叉过敏反应，不主张换用另一种药物放射性碘或手术，以放射性碘治疗为首选,ATD致肝功能受损的治疗（显著性肝损害）,显著性肝损停药后多数病人肝功能恢复；少数由于停药太晚或肝损害过重，病情仍持续进展，最终死于肝衰竭,总 结,甲亢患者常伴发甲亢性肝损害，抗甲状腺药也会引起药物性肝损害，因此须在处方前评估患者的基线肝功能甲亢性肝损害可通过抗甲药物治疗后，肝功能逐渐恢复正常针对不同年龄段，PTU诱导的重度肝损害发生率均高于MMI，尤其是儿童FDA对PTU的安全性提出黑框警告，建议仅对妊娠甲亢和甲亢危象患者首选PTU使用抗甲药物后，出现亚临床肝损害时可在密切监控肝功下，降低抗甲药物剂量并加用保肝药；显著性肝损害须立即停药，并采取相应措施,谢 谢！,
