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1、第八章 神经系统发育,脑（大脑、小脑、间脑、中脑、脑桥、延髓）中枢神经系统 脊髓（31个节段包括颈8、胸12、腰5、骶5、尾1）神经系统 脑神经（12对）周围神经系统 脊神经（31对）,神经系统的基本结构,脑 传入神经 中枢神经系统 躯体神经 脊髓 传出神经神经系统 脑神经 传入神经 周围神经系统 内脏神经（自主神经）脊神经 传出神经 植物神经 交感神经 副交感神经,第一节 神经管的形成,从水螅简单的网状结构神经组织到布满沟回的人类大脑，神经系统的结构和功能存在着巨大差别，但是在发育的过程中，也有很多共同的特征。以脊椎动物为例，首先单细胞的受精细卵经过不断的分裂、增殖，形成由多细胞组成的圆形中
2、空的囊胚（blastula）。囊胚进一步分化、发育成原肠胚（gastrula）。这时这个圆球拉长，外壳演变成3层，分别是外胚层（ectoderm）、中胚层（mesoderm）、和内胚层（endoderm），而且在背部中线处，由中胚层细胞形成一个贯穿前后的柱状关键结构脊索（notochord）。,神经系统最早起源于原肠胚背部外胚层细胞组织的神经胚化（neurulation）以两栖类、爬行类、鸟类和哺乳类为例，首先脊索上方的外胚层增厚。由于从前到后中线两侧的细胞增殖较快，使得神经外胚层形成板状形态，称之为神经板（neuralplate）。随后神经板两侧继续上隆，形成神经褶（neural fold）
3、。而中央部分在两侧组织的挤压下，下凹形成沟状，称之为神经沟（neural groove）。随后沟两侧上部进一步靠拢并愈合在一起，形成一个中空的管状形态。与此同时，管的顶部细胞离外胚层，而两侧的外胚层细胞则又重新融合在一起形成完整的个胚层。陷进外胚层和脊索中间的管道则称为神经管（neural tube）。这时的胚胎称为神经胚，神经系统由此诞生。,第二节 神经管的分化,神经系统发育的第二步是神经管的继续分化。在解剖水平上，它的内腔各部位或膨胀、或压缩，最终形成大脑（brain）、脊髓（spinal cord）和各个腔室；在组织水平上，神经管管壁的细胞经过不断的重组、迁移发育成大脑和脊髓各个不同的部
4、位的组织；在细胞水平上，神经上皮细胞自身分化成种类繁多的神经细胞和神经胶质细胞。在这段发育过程中，细胞的增殖非常快，神经管的形状发生了急剧的变化。,一、三脑泡阶段,二、五脑泡阶段,三、成熟阶段,在发育过程中这些脑泡膨胀得非常快，鸡胚胎脑的体积在3天到5天内增长了30倍。什么是这些快速增长的动力呢？现在发现这不 是由于组织增长的快，而是由于脑腔室的体积快速变大所致的。由于脑室里液体存在一个正压，它迫使神经管壁快速向外扩增，从而为脑组织的成型曲折提供外部驱动力。因此神经管的关闭极其重要，事实上很多神经系统在发育中出现问题就是由于神经管不能关闭所造成的。为什么大脑会出现在神经管的头端，而脊髓出现其后
5、呢？这种多头到尾出现不同的结构模式的由什么样的机制调控呢？大量的工作表明这是由于：粗糙的、节段性的体节形成与细胞内Hox基因（Homeobox gene）这样的同源盒基因簇表达有关，这些Hox蛋白是所有其他转录因子的总操纵者。它们在不同的体节处有不同的表达组合，从而可控制下游基因根据体节的需要表达相对应的蛋白。细节处则取决于环境中各种长程可溶性诱导分子和相邻细胞膜上的信号蛋白对神经细胞的共同作用,四、身体头尾轴的形成和调控机制身体头尾轴（anterior-posterior）的形成指身体从头到尾的体轴及其相关特征的形成。五、身体背腹轴的生成起因身体背腹轴（dorsal-ventral axis
6、）指身体从背到腹部的体轴。以脊髓为例，背部主要是接受外界感觉神经元的输入，腹部则是运动神经元所在的地方，而中部是由负责联络两者的中间神经元占主导。那么沿着脊髓从背部到腹部，这种极性分布是由什么排的？现在知道，这是由两套信号分子所调控的。腹部神经元是由神经管下方脊索释放出来信号分子Shh（Sonic hedgehog）所诱导产生的。Shh首先透导神经管底部中间连接处的组织形成底板（floor plate），然后底板细胞再进一步分泌Shh，这会使得Shh的浓度从腹到背呈剃度分布。正是这些不同浓度水平的Shh蛋白造成神经管的神经表皮细胞从腹部向上依次分化成运动神经元（motor neuron,MN）
7、、腹部中间神经元（V1和V2 ventral interneuron）。,第三节 中枢神经系统组织构型的建立,在经历了两个 阶段以后，中枢神经系统发育进一步细化，其特点是出现具有各种功能的组织结构。神经元要么被安排形成大脑皮层的不同亚层，要么集合在一起形成神经核团（nuclei）。那么，从最初单一细胞层的神经管上皮，发育成不同层次、不同功能的神经组织这样一个命运变化的过程具有什么样的特征和调控机制呢？,一、神经细胞的迁移神经管最初是单一细胞层，由神经上皮细胞迅速分裂成的神经干细胞（neural stem cell）组成。不过由于这些细胞的核位于细胞内不同高度上，所以神经管这时看起来好像已有很多
8、层。细胞核在细胞内不是静止不动的，它们沿着细胞长轴不断地上下移动。细胞处于DNA合成期（S期，synthesis phase）时，细胞核位于神经管剖面的外端。随着细胞继续进行有丝分裂，细胞核由外向内侧面（luminal surface），即由上向下移动。当处于有丝分裂期（M期，mitosis phase）时，细胞核移动到神经管的内壁一侧。,二、脊髓和延髓的组织生成随着神经管内壁附近的细胞持续分裂，那些迁移中的细胞在原来神经管周围形成了第二层细胞层。并且由于不断地有新细胞从原始神经上皮中迁移过来，这层变得越来越厚。这们称这一新的细胞层为外套层（mantle zone）。而原来的原始上皮（germ
9、inal epithelium）组织则被称为腹腔层（VZ），后称之为室管层（ependyma），这个区域也是未来神经干细胞的主要来源处。外套层的细胞分化成神经元和胶质细胞。神经元一方相互之间构成各种联系；另一方面它们的轴突（axon）投射到表层，形成缺乏细胞胞体的边缘层（marginal zone）。最后边缘层内的轴突被胶质细胞包裹，形成髓鞘。由于它们看起来是白色，所以称之为白质（white matter）。而外套层的神经胞体看起来是灰色，所以相对称为灰质（gray matter）.,三、小脑的组织生成小脑（cerebellum）与脊髓不同是的，在完成3层 结构后，神经元的迁移并没有停止。其中
10、一部分神经前体细胞（neuronal precursor）进入边缘层集合在一起形成神经核团，功能上起到在小脑外表层和大脑其他部分之间传递信息的作用。另一部分来自原始神经上皮的神经前体细胞，也称为成神经细胞（neuroblasts），则迁移到小脑的外表层，形成外颗粒层（external granule layer）。这层外端的成神经细胞继续分化。而内端那些已停止有丝分裂的成神经细胞则成为小脑皮层颗粒神经元（granule neurons）的前体。这些颗粒神经元没有停止在原处，它们又迁移返回到正在发育的白质中，形成内颗粒层（internal granule layer）。同时浦肯野细胞分泌Shh，
11、这会有益于外颗粒层中颗粒神经元前体细胞的分化。,四、大脑的组织生成大脑（cerebrum）组织有两个特征：垂直方向上分层。水平方向上分区。垂直方向上，从外套层出发的成神经细胞沿着胶质细胞的长突起（glial process），穿过白质到达脑的外表层，在那里形成第二区（second zone）.这一层新的灰质称为新皮层（neocortex），它最终又分成6层，依次为分子层、外颗粒层、锥体细胞层、内颗粒层、神经节细胞层及多形细胞层。水平方向上，大脑皮层根据细胞的组织形态和功能又分成不同的40个区。它们的输出、输入有着各自的特点，如视皮层的第亚层输出到丘脑的外膝体核（lateral genicula
12、te nucleus），听皮层（auditory cortex）的第亚层则输出支丘脑的内膝体核（medial geniculate nucleus）.,五、成年神经干细胞,第四节 轴突的生长,一、生长锥神经轴突生长的执行机构是生长锥（growth cone）,它位于轴突的尖端，呈扁平掌形结构。,二、胞外网状结构的黏接作用,三、细胞表面的黏接和簇生作用,四、向化性反应,五、目的地的选择,视网膜到视顶盖投射有着严格的点对点拓扑关系，如蟾蜍视网膜鼻侧（nasal）神经节细胞到视顶盖的后端（caudal）,颞侧（temporal）到前端（rostral），膜部（ventral）到内侧（middle），
13、背部（dorsal）到外侧（lateral）。那么，那么神经纤维怎么才能形成远程精确投射，又由什么样的机制来决定呢？Bonhoeffer和同事们（Walter等，1987；Baier and Bonhoeffer，1992）设计了一系列非常巧妙的试验：他们将鸡视顶盖的前端和后端分别取出，打碎匀桨，相间铺成星条旗结构一样的细胞培养基底层，然后在一端分别种植铺上来自视网膜鼻侧或者颞侧的细胞，让它们的轴突在上面延伸生长。结果发现来自鼻侧的视网膜节细胞轴突，可以在两种基底上同样生长；而来自颞侧视网膜节细胞的轴突却都集中在含有顶盖前端组织的基底膜上延伸生长。这揭示：来自颞侧的视网膜节细胞的轴突不能存在于
14、顶盖后端。这个现象是由顶盖后端组织对颞侧节细胞轴突的排斥所造成的。,六、生长锥的崩塌,神经纤维到达终点后必须停止生长，生长锥也必须崩塌（collapse）。这个过程由组织中抑制分子semaphorin和生长锥膜上的它们受体分子neuropilin和plexin相互作用来完成。,第五节 突触的形成和再生,突触的形成经历3个阶段：首先发育中的轴突有选择地与靶细胞形成联系，接着国轴突的生长锥分化成神经末梢，最后靶细胞将必要的构件安排到突触后膜上。这每一步都依赖细胞间的相互作用，依赖胞内相关蛋白在突触后的迁移、固定或消失，因此本章节将主要聚焦于突触前后各种黏接分子、骨架蛋白在这个过程中的调控机制。,一
15、、神经肌肉接头,二、中枢神经系统的突触形成中枢神经系统的突触在结构上与神经肌肉连接很相似，发育上也经历了相同的步骤。,第六节 突触联系的精细调制,第七节 神经系统的损伤和再生,一、神经损伤因为神经元有很长的轴突和相对较小的胞体，所以在大部分情况下神经损伤会首先造成轴突断裂（axotomy）。断裂开的远端轴突片段会逐步慢慢地、不可逆转地开始出现退化（degeneration），这是因为它们没法获得来自胞体的各种营养、支撑蛋白；轴突上的髓鞘也开始破碎，并被吞噬细胞没。留下来的神经胞体部分，要么开始执行程序性死亡即凋亡（apoptosis）过程，因为此时缺乏来自突触后细胞所提供的营养因子供给；要么出现染色质溶解反应：胞体膨胀、细胞核移离正常位置、粗面内质网开始破碎、基因转录异常、蛋白和mRNA表达增加，如果神经此时不能得到充分的再生，许多神经细胞也难逃脱死亡的后果。,二、神经元的凋亡,三、神经再生能力,四、促进中枢神经再生的治疗手段,本章我们了解了神经系统发育过程中各个阶段的动态特征，包括：1.神经板上神经前体细胞的诞生2.神经管的形成3.神经管的分化4.神经细胞的迁移5.神经组织的区域特征化6.神经投射的完成7.神经突触联系的形成和修饰8.神经系统的损伤和修复,
