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1、氨基酸类神经递质,1,吊着氨基酸上课，高考真从“点滴”做起？,氨基酸递质,兴奋性氨基酸递质（excitatory amino acid）谷氨酸(Glu)天冬氨酸(ASP)抑制性氨基酸递质(inhibitory amino acid)-氨基丁酸(GABA)甘氨酸（Ala）,兴奋性氨基酸,谷氨酸（Glu）,4,Glu,GABA,谷氨酸,英文名称：glutamicacid，glutamate化学名称：-氨基戊二酸分子式：C5H9NO4分子量：147.13076谷氨酸是蛋白质的主要构成成分，谷氨酸盐在自然界普遍存在的。多种食品以及人体内都含有谷氨酸盐，它即是蛋白质或肽的结构氨基酸之一，又是游离氨基酸,
2、谷氨酸的代谢,谷氨酸的合成谷氨酸的储存谷氨酸的释放（受体）谷氨酸的失活,谷氨酸的合成,脑中游离氨基酸以谷氨酸(Glu)含量最高，它比其在血浆中的浓度要高出200倍以上 谷氨酸难以通过血脑屏障，脑内谷氨酸来源于自身的合成 同位素示踪实验表明脑内谷氨酸合成的原料是来自血糖的葡萄糖葡萄糖进入脑细胞后先转变成酮戊二酸（-keto-glutarate）,谷氨酸的合成,由-酮戊二酸在转氨酶的作用下加氨基而生成:底物：-酮戊二酸（葡萄糖经三羧酸循环产生的中间代 谢产物）氨基酸（能透过血脑屏障的氨基酸，如亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等）,途径一：,谷氨酸的合成,途径二：,由-酮戊二酸经过谷氨酸脱氢酶作用产生谷氨酸
3、,谷氨酸脱氢酶,谷氨酸的合成,途径三：,鸟氨酸,鸟氨酸转氨酶,瓜氨酸,谷氨酸,谷氨酸的合成,途径四：,由谷氨酰胺经谷氨酰胺酶脱氨基产生,谷氨酸的代谢,谷氨酸的合成谷氨酸的储存谷氨酸的释放（受体）谷氨酸的失活,谷氨酸的存储,囊泡谷氨酸转运体VGluT可以作为谷氨酸能神经元的标记物VGluT1-3，脑内分布的特异性是谷氨酸的高选择性、低亲和力（Km=1-2mmol/l）的囊泡转运体,谷氨酸的存储,VGLUT1(red)：大脑皮层 cortex(Ctx),海马 hippocampus(Hc)，齿状回dentate gyrus(Dg)，纹状体基底外侧核amygdala(Bl)VGLUT2(blue)：
4、丘脑 thalamus,下丘脑hypothalamus（腹内侧核，VMH),脑干brainstem，大脑皮层第四层神经元，纹状体中间核amygdala(M)VGLUT3(green)：大脑皮层第二层神经元,谷氨酸的存储,囊泡谷氨酸转运体相关疾病,囊泡谷氨酸转运体VGLUT的增多常见于神经损伤中神经元缺氧性损伤：中风应激 stress甲基苯丙胺 methamphetamine（脱氧麻黄碱）癫痫 过表达VGLUT可增加单个谷氨酸囊泡的释放量 导致兴奋性毒性损伤excitotoxic neurodegeneration,谷氨酸的代谢,谷氨酸的合成谷氨酸的储存谷氨酸的释放（受体）谷氨酸的失活,谷氨酸的
5、失活,谷氨酸重摄取是灭活突触内谷氨酸递质的主要机制谷氨酸膜转运体谷氨酸高亲和力（Km=umol/l）转运体Na+/K+依赖性膜转运体EAAT1-5，位于突触前膜或胶质细胞膜上,Na+/K+依赖性转运体,谷氨酸膜转运体功能异常与疾病,肌萎缩性脊髓侧索硬化症,谷氨酸转运体与肌萎缩侧索硬化症（ALS）,谷氨酸-谷氨酰胺循环,摄入胶质细胞的谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下转变成谷氨酰胺谷氨酰胺进入突触前末梢，在谷氨酰胺酶作用下脱氨基生成谷氨酸,谷氨酰胺转运体,Na+依赖性转运体胶质细胞：System N神经末梢：System A,谷氨酸-谷氨酰胺循环的意义,重摄取脑中谷氨酰胺合成酶的活性强，所生成的谷氨
6、酰胺，与谷氨酸不同，可以通过血脑屏障而进入血中，这样，脑组织从血中摄入葡萄糖，通过代谢，还血液以谷氨酰胺，清除了脑中的氨，以免氨的积存危害脑的功能,谷氨酸的代谢,谷氨酸的合成谷氨酸的储存谷氨酸的释放（受体）谷氨酸的失活,谷氨酸的囊泡释放,谷氨酸能神经元脑内分布,感觉和运动投射系统皮质内神经网络皮质至基底节、丘脑的投射通路视觉传导通路,谷氨酸受体,离子型谷氨酸受体,NMDA,AMPA and Kainate receptors generally allow the passage of Na+and K+,NMDA receptors allows the passage of both Na
7、+and Ca+ions.More permeable to Ca+,离子型谷氨酸受体,由4个亚单位组成亚单位组成的不同决定了受体功能的差异，以及对激动剂/拮抗剂的选择性NMDA受体；AMPA受体和Kainate（KA）受体非NMDA受体,AMPA受体,AMPA（-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate）受体由四种亚单位（GluR1-4）组成的同源四聚体或异源四聚体S1和S2区组成了配体结合区,AMPA受体,AMPA受体介导的谷氨酸能兴奋性突触后电流（EPSC），主要以快时程为特征。脑内正常的谷氨酸能突出传递主要是由快时程的AMPA受体
8、介导完成的。,快速激活 快速失敏,AMPA受体,通常只允许单价阳离子通过：Na+、K+GluR2亚单位决定了AMPA受体对Ca2+的通透性,33,External Solution:Na+Ca2+Na+Ca2+,GluR2亚单位决定了AMPA受体对Ca2+的通透性,GluR2亚单位对Ca2+的通透性是由GluR2 mRNA转录后编辑决定的GluR2亚单位Q/R位点编辑Q：谷氨酸 Ca2+-permeable R：精氨酸 Ca2+-impermeable,AMPA受体在突触后膜的动态表达与长时程增强（LTP）、长时程抑制（LTD）的诱发和维持有关，参与调节学习记忆活动,ALS 肌萎缩侧索硬化症，
9、又称渐冻人症 脑缺血Ischemia,正常脊髓神经元GluR2表达散发性ALS病人GluR2，Q/R 位点编辑(Kawaharaetal.,2004)Ca2+-permeable AMPA receptors AMPA-mediated activity AMPA-mediated excitotoxicity,Q：谷氨酸 Ca2+-permeable R：精氨酸 Ca2+-impermeable,Ischemia,GluR2 subunit Ca2+permeability,neuronal cell death,NBQX（AMPA receptor antagonist）可保护神经元,NM
10、DA受体,亚单位：NR1 NR2A-D NR3功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体（或五聚体）NR1是构成离子通道的基本亚单位；NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性,38,NR1：全脑 NR2A：前脑、小脑 NR2B：前脑NR2C：小脑NR2D：中脑、后脑（与NR2A互补）,39,NMDA受体的分布,NMDA受体,NR2结合位点：激活性结合位点：谷氨酸结合位点甘氨酸结合位点Polyamine结合位点抑制性结合位点Mg2+结合位点Zn2+结合位点H+结合位点,40,甘氨酸是激活NMDA受体的“辅助激动剂”,甘
11、氨酸明显增强由谷氨酸诱发的电流反应在爪蛙卵母细胞表达的NMDA受体，若灌流液中不加甘氨酸，NMDA几乎不能诱发电流反应,41,MK801是常用NMDA受体拮抗剂MK801不能进入到关闭状态的NMDA受体通道内与PCP位点结合；仅选择性的结合于开放状态的NMDA受体通道,MK801,42,地佐环平,Mg2+是NMDA受体电压依赖性的阻滞剂,在静息膜电位水平，细胞外Mg2+阻断了NMDA诱导的电流反应在去极化状态下可解除Mg2+对NMDA受体通道的阻滞作用,43,NMDA受体突触信息传递的特点,NMDA受体的激活依赖于配体（谷氨酸，与NR2亚单位结合）和甘氨酸（与NR1亚单位结合）的协同作用；在静
12、息膜电位时，NMDA受体一直被Mg2+阻断，在神经元细胞膜去极化的情况下Mg2+被移除，离子能通过受体通道；NMDA受体激活后，大量的胞外Ca2+进入细胞；由NMDA受体介导的神经递质传递较慢并且持续时间长。,45,兴奋性突触传递的两组成分,在谷氨酸突触传递过程中，AMPA受体和NMDA受体都会被激活AMPA受体介导的快速反应NMDA受体介导的较慢但持续时间长的反应AMPA受体激活引起的去极化是移除阻滞在NMDA受体上的Mg2+所必需的,51,谷氨酸受体与突触可塑性,早期LTP：Ca/CaM依赖的蛋白激酶II（CaMKII）蛋白激酶C（PKC）产生逆行信使（NO），促进突触前神经元递质的释放C
13、aMKII能触发在突触后膜上插入AMPA受体或增加谷氨酸受体通道的传导性,52,谷氨酸受体与突触可塑性,晚期LTP：3小时以上蛋白激酶A（PKA）和胞外信号调节激酶（ERK）通路需要有基因的转录和蛋白质的合成,53,代谢型谷氨酸受体,54,G蛋白偶联受体,55,代谢型谷氨酸受体,代谢型谷氨酸受体分类标准,Main transduction pathways activated by mGlu receptors,59,代谢型谷氨酸受体在突触的分布,激活调节突触后离子通道,voltage-dependent ion channelsActivation of all three classes
14、of mGluR has been shown to inhibit L-type voltage-dependent Ca2+channels.Group I and II mGluR inhibit N-type Ca2+channels.Activation of mGluR closes voltage-dependent,Ca2+-dependent K+channels in hippocampal 海马and other cortical neurons,leading to slow depolarization and consequent neuronal excitati
15、on.In cerebellar granule cells,mGluR activation increases the activity of Ca2+-dependent and inwardly rectifying内向整流 K+channels,leading to a reduction in excitability.,60,激活调节突触后离子通道,ligand-gated ion channels NMDA and kainate receptors,GABAA receptors.Whether activation of mGluR acts to inhibit or p
16、otentiate an ionotropic receptor depends on what component of the signal transduction mechanism is affected and this is often tissue-specific.In hippocampal pyramidal cells group I,mGluR activation potentiates currents through NMDA receptors.In cerebellar granule cells,mGluR activation inhibits NMDA
17、-receptor-induced elevations of intracellular calcium,61,代谢性谷氨酸受体的生理及病理功能,the generation of slow excitatory and inhibitory synaptic potentialsmodulation of synaptic transmissionsynaptic integration and plasticity.addictionParkinsons diseaseanxiety disordersSchizophrenia精神分裂症,兴奋性氨基酸毒性(excitotoxicity)
18、,在1974年，Olney发现大剂量注射谷氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸及其类似物，可导致新生啮齿类动物位于血脑屏障外的视网膜和室周核团的神经元急性变性。1985年Choi报道，100 uM Glu 5 min 神经元死亡 2 uM Glu 24小时 损伤 脑内微量注射 神经元死亡 1990年Kempski提出已有血脑屏障损害的患者，若用含Glu的氨基酸营养液静脉输注时，加重脑损伤。,兴奋性氨基酸的生理功能及其毒性作用,兴奋性氨基酸与突触传递与学习记忆与精神分裂症与神经变性疾病神经毒性作用,概念 缺血、缺氧、创伤、中毒等因素导致EAA（兴奋性谷氨酸）在神经元外异常堆积，引起神经元的坏死或凋亡。,兴奋
19、性氨基酸毒性,Produces domoic acid(kainate x 6)软骨藻酸,3 died;post-mortemshowed neuronal necrosis in hippocampus and amygdala杏仁核.,Several among the survivors suffered from irreversible loss of short-term memory.,Biological Source:Pseudo-nitzschia pungens(seaweed)Consumption(1):Blue musselsConsumption(2):Sea-f
20、ood lovers,Kainic acid,Domoic acid 软骨藻酸,Acute neurotoxicity,arising from a primaryaction of domoic acid on kainate receptors.,兴奋性氨基酸毒性机理,促进Na+、Cl-、水的内流Ca2+超载氧自由基的产生NO及过氧亚硝基阴离子(O N O O-)的作用,过氧亚硝基阴离子,抑制性氨基酸,-氨基丁酸（GABA）,70,Glu,GABA,71,GABA的合成,底物：谷氨酸glutamate合成酶：谷氨酸脱羧酶GAD辅酶：磷酸吡哆醛PLP（VitB6）,72,谷氨酸脱羧酶,73,
21、GAD只存在于神经细胞内GAD可以作为GABA能神经元的标记物,谷氨酸脱羧酶,抑制剂 3-巯基丙酸（3-MP）L-谷氨酸-肼 烯丙基甘氨酸 与GABA结构相似，对GAD具有较为特异的抑制作用,给予大鼠3-MP，GABA合成减少，使大鼠兴奋奔跑，大剂量可引起惊厥,GABA的储存,VGAT,囊泡GABA转运体,Increased vulnerability to depressive-like behavior of mice with decreased expression of VGLUT1.Biol Psychiatry.2009 Aug 1;66(3):275-82.,Decreased
22、 expression ofvesicular GABA transporter,but not vesicular glutamate,acetylcholine and monoamine transporters in ratbrainfollowing focal ischemia局灶性脑出血.Neurochem Int.2005 Jul;47(1-2):136-42.,VGAT与疾病,重摄取GABA膜转运体,GAT：GAT1,2,3 BGT1（也称作GAT4）具有12个跨膜疏水螺旋结构，N,C端均位于胞内侧并带有磷酸化位点逆化学梯度将GABA跨膜转运至细胞内：2Na+:1Cl-:1G
23、ABAGAT在神经元和胶质细胞上均有表达,77,GABA的失活,78,谷氨酰胺合成酶,谷氨酰胺酶,谷氨酰胺酶,谷氨酸脱羧酶,谷氨酸脱氢酶,转氨酶,GABA降解,79,GABA能神经元的脑内分布,广泛分布于皮质、海马、黒质、苍白球、纹状体、小脑、嗅球等处,80,多数GABA能神经元属于中间神经元,GABA受体,GABAA GABAC,GABAB,离子通道型受体,G蛋白偶联型受体,GABAA受体的结构,配体门控离子通道由5个亚单位组成6种亚单位，4种亚单位，4种亚单位和、等亚单位。（3种亚单位构成了GABAC受体）,83,GABAA受体的结构,GABAA受体必须同时含有和亚单位时才能表现出其受体特
24、性亚单位的组成决定了GABAA受体的功能及药理学特性,84,GABAA受体的结构,胞外结构域与配体结合4个跨膜结构域M1-4（每个亚基）M2跨膜结构域构成了Cl-通道内壁M2的氨基酸残基决定了通道对Cl-的选择性胞内环含有不同的磷酸化位点，是磷酸化调节的主要位点,85,GABAA受体介导的Cl-电流,在未发育成熟的大脑中，细胞内Cl-浓度很高，GABAA受体激活后，引起神经元胞内Cl-外流，产生去极化效应在发育成熟的神经元，胞内Cl-浓度降低，GABAA受体激活后产生超极化效应,86,GABAA受体的药理学特性,苯二氮卓类药物结合位点安定、氯硝安定、氟硝安定、咪唑安定用于治疗焦虑症、癫痫、肌肉
25、痉挛、失眠、疼痛等,87,GABAA受体的药理学特性,巴比妥类药物结合位点戊巴比妥、苯巴比妥用于催眠、麻醉、镇静、抗惊厥等低浓度时，通过变构调节机制正性调节受体对GABA的反应，增强突触后膜超极化高浓度时，可以作为GABA类似物，直接激活GABAA受体,88,GABAA受体的药理学特性,神经活性甾体激素结合位点如黄体酮、孕烯醇酮，具有镇静作用可直接作用于GABAA受体，开放Cl-通道；也可以通过变构调节作用提高GABAA受体与GABA的亲和力,89,GABAA受体的药理学特性,乙醇结合位点醉酒、酒精中毒可直接作用于GABAA受体，开放Cl-通道；也可以通过变构调节作用提高GABAA受体与GAB
26、A的亲和力,90,GABAB受体的结构,G蛋白偶联受体,91,GABAB受体的结构,GABAB受体由GABABR1和GABABR2形成异二聚体才能形成有完整功能的受体GABABR1a-fGABABR2,与GABABR1仅有35%同源性GABABR1与配体结合有关，起着受体的作用GABABR2与G蛋白偶联，与受体活化G蛋白下游信号有关两者通过C末端形成超螺旋链接为异二聚体,92,GABAB受体的功能,在突触后膜，GABAB受体主要与内向整流型K+通道相偶联，介导慢抑制性突触后电位,93,selective GABA B antagonist,GABAB受体的功能,在突触前膜，GABAB受体通过降
27、低电压门控Ca2+通道的Ca2+内流来调节神经递质和神经肽的释放（自身或其他神经递质/调质），起着类似神经调质的作用。,94,95,抑制性氨基酸的生理功能,镇痛作用抗焦虑作用抗惊厥作用 凡能降低脑内GABA能神经功能的药物，均致动物惊厥对内分泌的调节作用对摄食的影响 注射GABA降解酶抑制剂AOAA等使脑内GABA含量升高，动物的摄食量显著减少，体重下降。,总结,GABA的代谢 GABA-Glu-Gln循环GABA受体及其分类GABA的生理学功能,Glu,GABA,多巴胺 Dopamine,运动、爱情与成瘾,多巴胺神经系统研究史,1817年英国医生詹姆斯帕金森行动迟缓，肌肉僵直，抖动，步伐拖曳
28、，忧 郁，轻度的痴呆运动退化疾病：震颤麻痹（shaking palsy）帕金森症20世纪初，欧洲爆发大规模的流行性嗜眠性脑炎约有5百万人最终患上了帕金森症大脑的一个区域基底核部位瑞典Arvid Carlsson1958年，多巴胺阻断剂会导致类似帕金森症的运动功能失调，而脑内注射多巴胺前体可以缓解部分症状多巴胺与精神分裂症和抑郁症有着很大的联系,多巴胺神经系统研究史,2000年诺贝尔生理学或医学奖,儿茶酚胺的化学结构,都具备儿茶酚（邻苯二酚）的基本结构，总称为儿茶酚胺,儿茶酚胺的生物合成,酪氨酸羟化酶（TH）多巴脱羧酶（DDC）/芳香族氨基酸脱羧酶多巴胺-羟化酶（DBH）苯乙胺-N-甲基转移酶（
29、PNMT）（活性甲硫氨酸提供甲基）,多巴胺合成涉及两个酶：酪氨酸羟化酶（TH）和多巴脱羧酶(DDC)，存在于胞浆，故多巴胺的合成均在多巴胺神经元的胞浆中进行去甲肾上腺素的合成,还需要多巴胺-羟化酶（DH）,该酶存在于囊泡内,所以去甲肾上腺素合成的最后一步只能在囊泡内进行,合成部位,并不是所有释放儿茶酚胺的细胞都表达这四种合成酶利用去甲肾上腺素的神经元不表达甲基转移酶（PNMT）释放多巴胺的神经元不表达DH这样，通过调控基因编码儿茶酚胺合成酶的表达，决定神经元的递质类型,如何确定某一神经元合成某一种儿茶酚胺递质？,儿茶酚胺的释放,儿茶酚胺主要通过Ca2+依赖的胞裂外排方式释放；少量通过单胺类膜转
30、运体的反向转运而释放。,多巴胺神经通路,黑质致密区(SNc)纹状体通路自主运动中脑腹侧被盖区（VTA）一边缘系统前脑皮质 奖赏系统（Rewarding System）和动机 恋爱 成瘾 精神分裂症,D1受体家族：D1、D5D2受体家族：D2、D3、D4确定DA受体亚型的关键性指标对腺苷酸环化酶活性和G蛋白的不同影响对信号转导过程中表现出不同的生理功能和生化效应受体与选择性配体(激动剂和拮抗剂)的作用关系,多巴胺受体,冲动行为与多巴胺受体易冲动人群的中脑活跃的多巴胺受体比较少，大脑被激活时却释放出更多多巴胺32名测试对象，接受测量冲动标准测试，同时使用PET扫描在第一轮测试之前，测试对象只服用安
31、慰剂。但在第二轮测试前，他们口服一剂安非他命，以刺激多巴胺冲动测试中得分最高的人的中脑多巴胺自身受体D2/D3最不活跃，但在安非他命的影响下，那些易冲动者分泌的多巴胺要比不易冲动者多表明人的冲动程度和是否容易产生药物依赖在神经生物学上存在一种联系遗传原因或者环境介导的特定体质，使有些人中脑多巴胺受体具有较低活性,重摄取：是儿茶酚胺递质失活的主要方式酶解：被单胺氧化酶（MAO）或儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)降解,儿茶酚胺的失活,多巴胺转运体(DAT)的重要作用 多巴胺转运体(DAtransporter,DAT)位于DA神经元突触前膜中,重摄取DA,终止其生理效应毒物MPP+进入DA神经元的
32、闸门成瘾药物的作用靶点之一,2 产生帕金森氏病的作用机理,MPTP可以透过血脑屏障，在脑内被胶质细胞内的MAO-B降解形成MPP+，MPP+被DAT转运进入多巴胺神经元末梢。进入胞质后的MPP+产生氧自由基直接损伤线粒体和膜性结构，抑制线粒体呼吸链上的氧化还原酶复合体，从而选择性损伤多巴胺神经元,多巴胺转运体(DAT)的重要作用DAT是可卡因和苯丙胺作用的靶部位可卡因：产生精神性欣快感和依赖性DAT阻滞剂,伏膈核是其重要作用部位苯丙胺 能产生类似精神病症状促进DA释放阻滞DA的重摄取逆转DAT的转运过程,爱情=苯乙胺+多巴胺+催产素 加压素,多巴胺受体D4基因变异,DRD4变异的人，看见别人狂
33、饮时自己也会跟着滥喝匿名调查，询问有关于不忠和滥交方面的情况。发现DRD4基因 7R+（某个碱基对串联重复的次数）与滥情程度之间有着较为明显的相关,多巴胺受体D4基因变异,DRD4基因变异出现在5万到4万年前编码生成的受体使得人类更容易感受到多巴胺分泌带来的兴奋感被认为和冒险精神密切相连多动症倾向也比较严重比之定居人群，游牧人群身上存在这个版本的几率也更高。7R+版本的DRD4基因在人群中的比例高达1/4,加压素受体AVPR1a基因变异,该基因编码的蛋白质正是控制大脑血管中加压素水平的受体。瑞典一个研究小组为500对与伴侣结婚或同居5年以上的成年男性双胞胎大脑中的AVPR1a基因进行了检测携带这个基因的变异副本，那么男性对伴侣的忠诚度就会下降，1/3以上携带两个变异副本的男性曾经历过婚姻问题，而未携带的仅为15%,
