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1、,1,第17章给药方案的拟定,2,在临床药物治疗中，除根据病情选择恰当的治疗药物外，还必须依据该药的动力学特点，拟定合理的给药方案，即必须确定合理的给药剂量、给药途径和给药间隔，以使血药浓度维持在有效治疗水平范围内，既不因血药浓度过低达不到应有疗效，又不因血药浓度过高而产生不良反应。,3,第1节单剂量给药的给药方案,少数药物如镇痛药，催眠药，支气管扩张药通常只需一次给药，通过单剂量给药，特别是单剂静脉注射所得的动力学参数能够反映该药药代动力学的特征，并成为拟定多次给药方案的基础。,4,一、单次快速静脉注射,一室模型药物单次快速静脉注射后，体内药量（X）及血药浓度（C）随时间（t）呈指数性衰减，
2、其方程式为：X=Dekt（17-1）C=C0ekt（17-2）D为药物剂量，k为一级消除速率常数，Co为初始血药浓度，若上式中t以半衰期（t1/2）的倍数表示，令t=nt1/2，则：X=Deknt1/2=D(1/2)n（17-3）C=C0(1/2)n（17-4）上式可用于计算为保持药物作用的时间所需的剂量，以及给予一定剂量所能维持的作用时间。,5,例1某催眠药半衰期为3小时，血药浓度为2g/ml时病人醒来，又知该药的表观分布容积Vd=200升，若要求该病人催眠时间为9小时，问该药iv剂量如何确定？,解：由上式可知该病人醒来时体内药量为：X=22001000=400000g=0.4g 根据（17
3、-3）式得 D=X/(1/2)=0.4/(1/2)=0.4/(1/8)=3.2g因此，使该病人睡眠时间达9小时的剂量应为3.2g。若iv 1.6及6.4g，则催眠时间应为6及12小时，因剂量加倍，作用时间只延长一个半衰期。,6,二、单次口服或肌内注射,一室药物单次口服或肌注给药的血药浓度-时间关系可用下式表示：kaFD C=(ektekat)（17-5）(kak)Vd 式中F为生物利用度，ka及k分别为吸收及消除速率常数。,7,例2某药口服后有80%吸收，有效血药浓度为1g/ml，该药Vd=10升，吸收半衰期t1/2a=0.693小时，消除半衰期t1/2=6.93小时，如希望药效维持8小时，问
4、给药剂量应为多少？,解:ka=0.693/0.693=1h1 K=0.693/6.93=0.1h1代入公式（17-5），则：CVd(kak)110(10.1)D=25.056mg kaF(ektekat)10.8(e0.18e18)即该病人应服用25.056mg。,8,第2节多剂量给药的给药方案,多数药物通常需多次给药始能产生所希望的有效血药浓度，达到理想的治疗效果，对于治疗指数大，有效血药浓度波动范围较大的药物，这是一种安全而方便的给药方式。,9,一、多剂量给药的几个重要概念,（一）“多剂量函数”概念 已知单剂给药后，血药浓度-时间曲线可用下列多项指数式表征：m C Aieki t（17-6
5、）i=1 上式中Ai为各指数项的系数，ki为各有关速度常数（如吸收，消除速度常数等），m为有关的隔室数。,10,经推导，若按固定间隔时间给药，则n次给药后t时间的血药浓度可用下式表示：,m 1enki C Ai eki t（17-7）i=1 1eki（17-7）式中 即为文献中所谓的“多剂量函数”。应用“多剂量函数”这一概念可方便地计算出不同类型药物多剂量给药后的血药浓度，实际计算时只要将单剂量给药时的血药浓度-时间公式中的各指数项都乘上相应的“多剂量函数”即得,1enki 1eki,11,若单室药物多剂量静注，则（17-7）式可改写为,1enkC=C0 ek t（17-8）1ek（t）若双室
6、药物多次静注，则为 1en 1e nC=A e B e t（17-9）1 et 1e余类推。,12,例3某药为单室药物，其半衰期为3小时，表观分布容积Vd为7000ml，每次静注剂量为0.25g，注射间隔时间为6小时，试问第6次注射后1小时的血药浓度应为多少？,解:C0=X0/Vd=0.25166/700035.7gml-1 k=0.693/t1/2=0.693/3=0.231h-1n=6，t=1h，6h，代入方程式（17-8），则：1e60.2316 C=35.7 e0.2311=37.78g/ml 1e0.2316 由此可知，第6次注射后1小时，体内血药浓度为 37.8g/ml。,13,（
7、二）稳态血药浓度及平均稳态血药浓度概念,1.稳态血药浓度 若按固定间隔时间给予固定药物剂量D，在每次给药时体内总有前次给药的存留量，多次给药形成不断蓄积，随着给药次数增加，体内总药量的蓄积率逐渐减慢，直到在间隔时间内消除的药量等于给药剂量，从而达到平衡，这时的血药浓度称为“稳态”血药浓度或称坪浓度，记为Css。,14,由上述多剂量函数公式可知，当给药次数n充分大时，enki趋于零，从而在稳态时多剂量函数可简化为1/(1eki),（17-7）式可简化为：m 1 C Ai eki t（17-10）i=1 1eki 对于单室药物静脉给药来说 1 CssC0 ek t（17-11）1ek,15,稳态血
8、药浓度具有如下特点：,（1）当多次给药次数足够大（若按t1/2给药5次以上），血药浓度的变化不受给药次数的影响。（2）稳态时血药浓度不再升高，而是随每次给药作周期性变化。单室药物静注固定剂量的最高稳态血药浓度（Css,max）与最低稳态血药浓度（Css,min）则为：1 Css,max=C0（17-12）（1ek）1 Css,min=C0 ek（17-13）（1ek）=Css,maxek,16,其相应的体内药量最高值Xss,max和最低值Xss,min分别为：,1Xss,max=D（）（17-14）1ek 1Xss,min=D（）ek（17-15）1ek,17,（3）稳态时，体内药量的最大波动
9、范围（最高值与最低值之差）等于给药剂量D；血药浓度的最大波动范围等于第一次静注后即刻的血药浓度C0，即：,1 1Xss,maxXss,min=D()D()ek 1ek 1ek 1ek=D()=D 1ek 当给药间隔=t1/2时，Xss,max=2D，Xss,min=D，Css,max=2C0，Css,min=C0，Css,maxCss,min=C0,18,（4）稳态时每剂量间隔内药物浓度的波动程度与给药间隔和半衰期有关，其波动程度可表示为：,Css,max=e k（17-16）Css,min 由（17-16）式可知，药物的半衰期越长，波动程度越小，给药间隔越大，波动程度越大。,19,（5）多剂
10、量用药达稳态后，一个剂量间隔时间内血药浓度曲线下的面积等于单剂量用药后血药浓度-时间曲线下的总面积，如用公式表示，则为：,（17-17）,20,2.平均稳态血药浓度,如上所述，稳态血药浓度不是单一的常数值，它随着每个给药间隔时间的变化而变化，是时间t的函数，故有必要从稳态血药浓度的起伏波动中，找出一个有特征性的代表数值，来反映多剂量长期用药浓度水平，由此产生了“平均稳态血药浓度”（Css,av）的概念。,21,所谓Css,av是指达稳态时，在一个剂量间隔时间内，血药浓度曲线下面积除以间隔时间所得的商值，可用下式表示：,Css,av=（17-18）,Css,av很重要，可大致反映出长期用药后的血
11、药水平，在多次给药的间隔期内血药浓度总在Css,av附近波动。显然，长期用药后的Css,av等于最佳血药浓度较为合理。,22,对于单室药物多剂量静注后的Css,av有如下公式：,C0/k D 1 1 D Css,av=Vd k VdK D 1 D t1/2 1.44t1/2D=(17-19)Vd k Vd 0.693 Vd,23,由（17-19）式可知，平均稳态血药浓度与给药剂量成正比，与半衰期对给药间隔的比值成正比，可见在控制多剂量给药的血药浓度时，给药剂量和间隔以及药物本身的半衰期是十分重要的决定因素。从该式还可看出，若以相同的倍数减低剂量与缩短给药间隔时间，便可减少血药浓度的波动幅度而不
12、影响Css,av。在临床实际工作中，给药间隔时间的选择常采用一种折衷方案，即既要尽量减少给药间隔内的血药浓度波动，又要避免因用药次数过多带来不便，而当给药间隔t1/2时，则其平衡状态时血药浓度的波动程度，在大多数情况下是临床可以接受的。,24,从方程式17-19式还可看出平均稳态血药浓度是单位时间内给药量与清除率的比值，即：,D 1Css,av=（17-20）CL,若单位时间内给药量为1mg/h，清除率为1ml/h，则Css应为1mg/ml。稳态血药浓度及平均稳态血药浓度在设计多剂量给药方案中具有重要意义，因为在长期用药中，疗效及不良反应并不取决于起初的几剂给药时尚处在上长与蓄积阶段的血药浓度
13、，而是取决于稳态血药浓度。最后的稳态血药浓度是否理想必然影响到治疗效果，所以稳态血药浓度的估计已成为合理给药方案设计中的关键因素。,25,（三）蓄积系数及负荷剂量与维持剂量,1.蓄积系数 蓄积系数R又称蓄积因数或蓄积比，是表示多次给药后药物在体内蓄积程度的一个颇有价值的参数，定义为多次给药达稳态后平均稳态血药浓度与单次给药后的平均血药浓度之比值，或坪浓度与第一次给药后的浓度之比值，计算公式如下：1 R（17-21）1ek 已知药物的半衰期即可计算出该药任一给药间隔时在体内的蓄积系数，由上式可知，当=t 1/2时，R2.0；t1/2时，R2.0；当t1/2时，R2.0，即当变小时，蓄积程度变大；
14、当两种药物给药间隔相同时，半衰期较大的药物蓄积程度较大，了解这些原理有助于在长期给药时注意防止药物的蓄积中毒。,26,2.负荷剂量与维持剂量血药浓度达到稳态水平往往需要较长时间，例如达稳态99%需6.64个半衰期，尤其对于半衰期长的药物需时很长，不利于治疗，为及早达到稳态水平，可给予较大首次剂量，使第一次剂量就能使血药浓度达到稳态水平，此剂量称为负荷剂量，记为DL，而维持剂量DM即稳态时每一给药间隔时间内消除的药量，按定义DL=Css,maxVd，由方程式（17-12）可得负荷剂量与维持剂量的关系式为：,27,1 DLDM()DMR（17-22）1e-k 即负荷剂量为维持量与蓄积系数的乘积。如
15、果给药间隔等于半衰期t1/2，则R2，可得：DL2DM（17-23）此即所谓“给药间隔等于半衰期，首次剂量加倍”的原则，某些药物的给药方案根据这一原则拟定的，即在给予首次治疗剂量后，每隔一个半衰期再给予首次量的一半剂量。,28,由公式（17-22）和(17-23）可知，维持剂量应为负荷剂量与蓄积系数的比值。此外，维持剂量还可根据公式（17-19）利用Css进行计算，即：CssVd DM（17-24）1.44 t1/2 当确定了最佳有效血药浓度和该药的表观分布容积以及半衰期后，就可根据上式计算不同给药间隔的维持剂量了。,29,二、多剂量给药的计算,1.稳态时最大血药浓度和最小血药浓度 只要已知药
16、物的动力学参数Vd和k值，在选定给药剂量和给药间隔后，即可根据公式（17-12）和（17-13）计算。,30,例4某哮喘病人体重68kg，使用氨茶碱静脉注射治疗，已知该药的表观分布容积Vd0.5L/kg，半衰期t1/2=8hr，若按每6小时给药一次，每次240mg，试计算其稳态时最高、最低浓度。,解：由方程式（17-12）和（17-13）分别得：D 1 240 1Css,max()()17（mg/L）Vd 1-e k 0.568 1-e-0.08666Css,minCss,maxe k17e-0.0866610mg/L,31,2.根据Css,max和Css,min确定和D 给药方案设计中，当选
17、定最高和最低稳态血药浓度于期望水平时，即可确定合适的给药剂量和间隔。,32,例5某药的治疗浓度为48mg/L，表观分布容积为12.5L，半衰期t1/2为6小时，试计算其用药间隔时间和给药剂量？,解:根据公式（17-16），稳态时峰，谷浓度之比值为：Css,max e k（17-16）Css,min经对数变换，得：1 Css,max=ln（17-25）k Css,min,33,又根据公式（17-14），给药量为 D=Xss,max(1-e k)=Css,maxVd(1-e k)（17-26）本例中Css,max8mg/L，Css,min4mg/L，Vd12.5L，t1/2=6h，代入（17-25
18、）及（17-26）式，得：1 8 6 ln=ln2=6小时 ln2 4 ln2 D812.5(1e ln2)100（1 1/2）50mg 即该药应每6小时给药一次，每次50mg。,34,3.维持剂量及负荷剂量的计算 在已知药物的动力学参数，并已确定期望的血药浓度后，可根据公式（17-12）及（17-15）计算维持剂量及负荷量。,35,例6某药的t1/23.7小时，最小治疗药物浓度为3mg/L Vd0.26L/kg，病人体重为60kg，每隔8小时静注一次，试计算该药的维持剂量和负荷剂量，并预计其最高血药浓度及平均稳态血药浓度。,由（17-15）可得：DMXss,min e k(1e k)Css,
19、minVd（e k1）30.2660（e-0.6938/3.7 1）162.6mg 1 1 DLDM()162.61()209.4mg 1e k 1 e-0.6938/3.7,36,DL 209.4 Css,max 13.42mg/L Vd 0.2660 DL 162.6 Css,av 6.96mg/L Vdk 0.2660(-0.693/3.7)8 即该药的维持剂量和负荷剂量分别为162.6mg和209.4mg，按此剂量稳态时最高血药浓度为13.42mg/L，平均稳态血药浓度为6.96mg/L。,37,第3节静脉滴注的给药方案,许多临床重要药物如氨茶碱，去甲肾上腺素，硝普钠，肝素及某些抗生素
20、等，由于治疗指数小或半衰期短，宜采用静脉滴注给药以维持恒定的有效血药浓度。,38,一.恒速静脉滴注,这种给药方式的特点是同时存在两个过程，即零级动力学的供药过程和一级动力学的消除过程，于是单室药物恒速滴注时体内药量X的变化可写成:dx=k0kX（17-27）dt 式中k0为滴注速率，单位为mg/h，解此微分方程得：k0 X（1e kt）（17-28）k 或 k0 C（1e kt）（17-29）Vk,39,Vk当时间足够长时，e kt趋于零，即达到稳态浓度或坪浓度Css，于是：k0 Css（17-30）Vk C Css(1e kt)（17-31）由于全身清除率CL为表观分布容积Vd与消除速率常数
21、之乘积，故（17-29）式可写为：k0 Css（17-32）CL,40,可见稳态血药浓度与滴注速率成正比，而与全身清除率成反比，又由于k0.693/t1/2 代入（17-30）式，得：k0 t1/2 k0t1/2 Css 1.44（17-33）Vd 0.693 Vd Vd可见稳态血药浓度与滴注速率及半衰期成正比，而与表观分布容积成反比。恒速静脉滴注给药方案设计的主要问题是根据临床期望达到的有效血药浓度，算出滴注速率，由以上讨论中可得：k0CssCL（17-34）或 k0CssVdk（17-35）或 k0Css Vd/1.44t1/2（17-36）,41,例7庆大霉素的有效血药浓度为48mg/L
22、，表观分布容积Vd为0.25L/g，t1/2为2.5h，如病人体重为50kg，试计算静脉滴注速率？,解：若Css以4mg/L计算，则 k0=CsskVd=40.25500.693/2.5=13.86mg/h 若Css以8mg/L计算，则 k0=80.25500.693/2.5=27.72mg/h 因而，庆大霉素滴注速率宜控制在13.8627.72mg/h。,42,二、恒速静脉滴注加负荷剂量,如果恒速静脉滴注而没有负荷剂量，则需较长时间才能接近稳态水平，故对半衰期较长的药物应考虑给予负荷剂量DL。达到Css所需的负荷剂量应为：DL=VdCss,av（17-37）代入式（17-35）及（17-36
23、）则得：k0 DL=（17-38）k k0=DLk=0.7DL/t1/2（17-39）,43,由上式可知，负荷剂量为静脉滴注速率与药物消除速率的比值，若负荷剂量的70%被半衰期（小时）去除，并以此量按每小时滴注，即可维持由负荷量所达到的浓度，负荷量可按一次或几次快速静脉注射投予。,44,例8如在上2例中使庆大霉素血药浓度迅速达到治疗水平4mg/L，试计算其负荷剂量？,已知：k0=13.86mg/h 又k=0.693/t1/2=0.693/2.5=0.277h-1 于是 DL=k0/k=13.86/0.277=50(mg)或 DL=Css,avVd=40.2550=50(mg)这就是说，首次静注
24、庆大霉素50mg，并同时按13.86mg/h的速度恒速静脉滴注庆大霉素，便可使该病人的血浆庆大霉素浓度始终维持在4mg/L的有效水平上。,45,第4节非线性动力学药物的给药方案,这类药物的动力学过程可用米氏方程式予以描述，即 dC VmC=dt Km+C 上式中符号含义已在第5章中叙述，此处Vm为最大消除速率，当多次给药或静脉滴注达稳态时，给药速率（R）与消除速率（dC/dt）相等，给药速率可理解为药量/时间，如mg/d，故方程式17-40成立：,46,VmCss R=（17-40）Km+Css,因此，当病人的Vm和Km确定后，便很容易根据所预定的目标血药浓度由式17-40计算出给药速率，即每
25、日的给药剂量（mg/d）。非线性动力学药物给药方案设计的关键在于确定病人的Vm和Km，由于该类药物的动力学参数Vm和Km存在很大的个体间和个体内差异，因此，要确切计算某一患者的给药方案，应采用患者自身的Vm和Km值，测定 Vm和Km值的方法有Eisenthal作图法和直接计算法，已在第5章中详述。,47,例9某一病人苯妥英钠的Vm=10.2mg/(kgd)，Km=11.5g/ml，如欲达到稳态血药浓度15g/ml，试计算该病人每天的给药剂量。,解：由以上条件，得 VmVss 10.215 R=5.77mg/(kgd)Km+Css 11.5+15 即该病人每日给予苯妥英钠5.77mg/kg，即可达到期望的稳态血药浓度15g/ml。,
