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1、肾性贫血的诊治进展,宁波市第一医院 边学燕,背 景,CKD是全球性的公众健康问题慢性肾脏病患病率高，部分预后差，ESRD治疗费用高贫血是影响CKD患者生活质量的最常见并发症贫血也是治疗反应最好的并发症,不同GFR水平下的贫血发生率，来自加拿大多中心纵列研究的446名CKD非透析患者的资料。均未接受ESA治疗，也未行动静脉造瘘术，贫血发生率随肾功能下降呈逐渐增加趋势,Levin A et al.Am J Kidney Dis,1999,中国成人的CKD发病率为10.8%。CKD患者贫血的发病率为40%-60%，透析患者为70%-90%，约98.91%准备进入透析的患者发生贫血。在透析患者中尽管治
2、疗率高-97.42%但达标率较低-HD患者达标率分别为70.53%PD患者达标率和40.86%,背景我国患者CKD贫血现状,Company Logo,肾性贫血发病机制,认知能力和思维敏度下降,组织氧供与氧耗下降,充血性心力衰竭,心室肥厚,心输出量增加,心脏扩大,肾性贫血,Company Logo,Hb与CKD患者死亡率的关系,Company Logo,肾性贫血治疗-多管齐下,Company Logo,肾性贫血怎样治疗？-指南,1413121110 9 8,KDOQI 2000,2007中国,EBPG2004,KDOQI 2006,KDOQI 2007,2010中国,EBPG2008,CVD/C
3、HF/DM,指南修订的背景,高Hb靶目标组死亡率高，但高Hb者死亡率低,Lower target,Higher target,2007 FDA analysis of data collected from NHCT,n=,高Hb靶目标带来的矛盾现象,高靶目标组死亡率高的原因：高Hb使血液粘度增加，血压增加，死亡率增加;ESA和/或铁剂本身的副作用;导致EPO低反应的合并症;其它 关注指南修订：如何制订Hb靶目标？如何减少ESA及铁剂用量，减轻副作用？如何处理EPO抵抗(低反应)？,产生矛盾的可能机制,肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2014修订版）发表时间：2014年6月,内 容,1.贫血的
4、诊断和初始评估,2、ESAs的应用,3.铁剂的应用,4 输血治疗,肾性贫血定义,肾脏疾病造成促红细胞生成素(EPO)的产生不足；以及在尿毒症一些毒性物质干扰红细胞生成代谢而导致的贫血,贫血的诊断标准,按照WHO推荐 海平面水平地区 年龄15岁男性血红蛋 白130 g/L成年非妊娠女性血红蛋白120 g/L成年妊娠女性110 g/L在诊断肾性贫血时，需酌情考虑居住地海拔高度对血红蛋白的影响。,贫血的评估频率（血红蛋白）,（1）对无贫血病史:CKD 13期，至少一次/每年 CKD 45期，未开始接受透析治疗者，至少一次/6月 CKD 5期和透析患者，至少1次/3月。（3）对有贫血病史：CKD 35
5、期未接受透析和CKD 5期接受PD患者，至少1次/3月；CKD 5期接受HD的患者至少至少1次/月6,肾性贫血的评估指标实验室检查,（1）全血细胞计数（CBC）（2）网织红细胞计数。（3）铁储备和铁利用指标：包括血清铁蛋白浓度、转铁蛋白饱和度。（4）未能明确贫血病因时，可进行维生素B12、叶酸、骨髓穿刺、粪便隐血等项目的检查。贫血的诊断主要依靠血红蛋白检测但需评估贫血的严重程度，并与其他疾病引起的贫血进行鉴别诊断。,以下情况，临床医生尤其要考虑除了促红细胞生成素缺乏以外的贫血原因：,慢性肾脏病贫血的评估,与肾功能下降不平行的严重贫血,有铁缺乏的证据,有白细胞和血小板减少的证据,铁状态监测频率,
6、（1）接受稳定ESAs治疗的CKD患者、未接受ESAs治疗的CKD 3-5期非透析患者以及未接受ESAs治疗的维持性血液透析患者，应每3个月监测铁状态1次。（2）以下情况增加铁状态的监测频率：开始ESAs治疗时；调整ESAs剂量时；有出血存在时；静脉铁剂治疗后监测疗效时；有其他导致铁状态改变的情况，如合并炎性感染未控制时。,铁剂的用法和剂量,（1）口服：非透析患者及腹膜透析患者 或根据铁缺乏状态直接应用静脉铁剂治疗（2）静脉：血液透析患者起始应优先选择静脉途径补铁7,铁剂的用法和剂量,（3）口服补铁:剂量为200mg/d，13个月后再次评价铁状态 如果铁状态、血红蛋白没有达到目标值（每周ESA
7、s 100150 IU/kg）或口服铁剂不能耐受者，推荐改用静脉途径补铁。（4）静脉补铁 血液透析患者应常规应用静脉铁。1个疗程剂量常为1000mg12；一个疗程完成后，血清铁蛋白500g/L 和TSAT仍30%，可以再重复治疗一个疗程6。静脉途径铁剂维持性治疗：当铁状态达标后，给予的剂量和时间间隔应根据患者对铁剂的反应、铁状态、血红蛋白水平、ESAs用量、ESAs反应及近期并发症等情况调整，推荐100mg每1-2周1次8。,铁剂的用法和剂量,（5）如果患者TSAT50%和(或)血清铁蛋白800g/L，应停止静脉给铁3个月 随后重复检测铁指标以决定静脉补铁是否恢复 当TSAT和血清铁蛋白分别降
8、至50%和800g/L时，可考虑恢复静 脉补铁,每周剂量减少1/31/2 9,铁剂治疗注意事项,（1）给予初始剂量静脉铁剂治疗时，输注60 min（15“）内应对患者进行监护，需配有复苏设备及药物，有受过专业培训的医护人员对其严重不良反应进行评估。（2）有全身活动性感染时，禁用静脉铁剂治疗,红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗,（1）接受ESAs治疗之前，应处理好各种导致贫血的可逆性因素（包括铁缺乏和炎症状态等）（2）对于CKD合并活动性恶性肿瘤患者，应用ESAs治疗时应提高警惕，尤其是以治愈为目的的活动性恶性肿瘤患者或既往有卒中史的患者。,红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗,2治疗时机：（1）血红
9、蛋白100 g/L的非透析成人CKD患者，根据血红蛋白水平下降程度、前期铁剂治疗反应、ESAs治疗风险及是否存在贫血相关症状，个体化权衡和决策是否应用ESAs。（2）由于成人透析患者血红蛋白下降速度比非透析患者快，建议血红蛋白100 g/L时即开始ESAs治疗。（3）血红蛋白100 g/L的部分肾性贫血患者可以个体化使用ESAs治疗以改善部分患者的生活质量。,红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗,3治疗靶目标（1）血红蛋白110 g/L，但不推荐130 g/L以上；（2）依据患者年龄、透析方式、透析时间、ESAs治疗时间长短、生理需求以及是否并发其他心血管疾病等状况进行药物剂量的调整。,红细胞生成
10、刺激剂（ESAs）治疗,4ESAs初始剂量及用量调整：（1）对于CKD透析和非透析患者，重组人促红细胞生成素的初始剂量建议为50100 IU/kg每周三次或10000IU每周1次9-11，皮下或静脉给药。（2）初始ESAs治疗的目标是血红蛋白每月增加1020 g/L，应避免1个月内血红蛋白增幅超过20 g/L。（3）ESAs初始治疗期间应每月至少监测血红蛋白水平1次；维持治疗期间，CKD非透析患者每3个月至少监测血红蛋白1次，CKD 5期透析患者每月至少监测血红蛋白1次。（4）应根据患者的血红蛋白水平、血红蛋白变化速度、目前ESAs的使用剂量以及临床情况等多种因素调整ESAs剂量。推荐在ESA
11、s治疗1一个月后再调整剂量,红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗,5用药途径（1）接受血液滤过或血液透析治疗的患者，建议采用静脉或皮下注射方式给药。与等效的静脉给药相比，皮下注射可以降低药物的用量。（2）非透析患者和腹膜透析患者建议采用皮下注射途径给药,红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗,6ESAs低反应性原因及处理：低反应：1、适量ESAs治疗1个月后，血红蛋白水平与基线值相比无增加，2、稳定剂量的ESAs治疗后，为维持HB稳定需要两次增加ESAs剂量且增加的剂量超过稳定剂量的50%原因：铁缺乏，合并炎性疾病、慢性失血、甲状旁腺功能亢进、纤维性骨炎、铝中毒、血红蛋白病、维生素缺乏、多发性骨髓瘤、恶
12、性肿瘤、营养不良、溶血、透析不充分、应用ACEI/ARB和免疫抑制剂、脾功能亢进、红细胞生成素抗体介导的纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）等情况。,红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗,7不良反应：（1）高血压：所有CKD患者都应监测血压，轻度的血压升高应当看做改善贫血所产生的反应而非副作用12，一般无须因高血压而停止或中断促红细胞生成素的治疗，除非是难以控制的高血压。（2）癫痫：无须担心癫痫发作或癫痫发作频率的改变而限制患者的活动。癫痫病史不是促红细胞生成素治疗禁忌证。当患者伴有不可控制的高血压或体重增加过多时，应防止治疗过程中的癫痫发作。（3）透析通路血栓：使用促红细胞生成素的血液透析患者，不
13、论其血管通路是自体内瘘还是人造血管，无须增加对血管通路的检测，亦无需增加肝素用量。（4）高钾血症：临床上高血钾的发生率1%，故无须加强监测。,红细胞生成刺激剂（ESAs）治疗,7不良反应：（5）肌痛及输液样反应：通常发生在应用促红细胞生成素12h后，表现为肌痛、骨骼疼痛、低热、出汗等症状，可持续12 h。2周后可自行消失。症状较重者可给予非类固醇类抗炎药治疗并减慢促红细胞生成素的输注速度。（6）高钙血症：尽管促红细胞生成素使钙离子细胞内流增加，但一般不会引起血钙波动。因此在促红细胞生成素治疗过程中，不必过于频繁地监测血钙水平。（7）其他并发症：有报道显示，促红细胞生成素治疗可导致内膜增生和随后
14、的血管狭窄、深静脉血栓、皮疹、心悸、过敏反应、虹膜炎样反应、脱发等症状，但发生率很低。另一项回顾性纵向队列研究结果显示，随着促红细胞生成素剂量的增加，CKD患者的全因死亡率、心血管疾病病死率以及住院率均随之上升。,输血治疗,1,一、Hb达目标水平且稳定维持在目标范围内 完全纠正CKD贫血不能使患者获益更多，反而会给患者带来更多的临床不良事件肾性贫血的治疗趋势是不仅要使Hb达到靶目标，更重要的是使Hb稳定维持在靶目标范围内，减少波动近期多项研究显示，在接受血透的CKD患者中，患者本身Hb的波动与死亡率呈高度正相关。美国肾脏病数据库（USRDS）的资料显示，Hb的波动（特别是低于11 g/dl时）
15、可显着增加患者的死亡和住院风险,从指南的变化看，针对CKD贫血的治疗，临床医师应注意采取以下3项策略,二、肾性贫血治疗的靶目标应个体化 在指南推荐的范围内，医师在临床工作中，应根据患者的年龄、性别、原发疾病类型、合并症、并发症以及血管通路情况等调整肾性贫血治疗的靶目标。针对不同患者的具体情况，权衡利弊进行个体化调整。,从指南的变化看，针对CKD贫血的治疗，临床医师应注意采取以下3项策略,三、关注ESA使用的剂量和不良反应 2004 年一项针对同等Hb靶目标患者，给予不同剂量ESA（分四等级）治疗的研究显示，在达到同等靶目标下，ESA使用剂量越大者，死亡率越高。对于接受ESA治疗贫血的CKD患者
16、，使用大剂量ESA是导致其心血管并发症较高的主要原因之一。其可能的原因是，大剂量ESA本身可能激活肾素-血管紧张素（RAS）系统、减少前列环素，导致血管平滑肌细胞及内皮细胞增殖和血管增生，血管通路狭窄、血管重塑、肿瘤生长，血小板活化、E选择素及P选择素释放，血管性血友病因子（vWF）增加而引起血栓,从指南的变化看，针对CKD贫血的治疗，临床医师应注意采取以下3项策略,小 结,1、根据CKD患者贫血发生率高，根据情况及时开始治疗；2、肾性贫血治疗主要药物是铁剂和促红素，遵循指南，个体化治疗；。3、注意药物副作用，严密观测、定期检测；4、加强健康宣教，做好医患沟通，提高病人的依从性。,结语和展望,
17、目前的贫血治疗指南正在逐步完善尚未解决的问题：高靶目标组死亡率增高机制？是否与Hb变异性有关？不同CKD人群的Hb靶目标?新型ESA的临床应用?铁剂的毒副作用?EPO抵抗的早期识别与处理?医保政策制定 对某些被忽视环节应加强研究，如尿毒症红细胞生存时间仅为正常50%的机制等,谢谢,Hb变异性(g/dL/wk),Hb(g/dL),严重CVD/患者年,2007 FDA Analysis,NHCT 结果分析：Hb变异性与HD患者预后相关,ESA剂量调整解读：Hb变异性与CKD患者预后相关,Yang等发现，Hb变异性每增加0.5、1、1.5 g/dl，死亡率分别增加15%、33%、53%(JASN 2007)Hb变异性增加的机制复杂，包括ESA、铁缺乏、尿毒症毒素、感染、肿瘤、卫生政策等有关谨慎调整ESA剂量，避免Hb短期内过快改变，是降低CKD患者死亡率的重要机制(NEJM 2010),
