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1、药 品 GMP 附 录医 用 氧,CFDA食品药品审核查验中心陈慧萍,1,药品GMP附录医用氧,修订过程修订重点,2,起草背景,2011年03月01日起：2010版药品GMP实施2015年12月31日止：所以药品生产企业医用氧补充规定2003年1月30日印发起草依据：98版,3,起草过程,2012年6月，委托福建省局成立起草小组，制定起草方案摸底：医用氧生产状况问卷全国范围共261份，其中企业231份,4,起草过程,研讨、调研：福建、广东、上海药品监督管理人员医用氧生产企业草拟初稿,5,起草依据,药品生产质量管理规范（2010年修订）医用氧补充规定（1998版附录）氧气站设计规范、永久气体气瓶
2、充装规定等国家相关规定参考PIC/S现行附录、亚州气体协会医用气体指南,6,起草过程,初审部分省药监局医用氧生产监管人员部分医用氧生产企业2012年底，形成正式“征求意见稿”2013年1月，国家局网站发布“征求意见稿”共征求意见和建议150多条,7,起草过程,起草小组研究、讨论、修订上报总局审核查验中心2014年2月，召开定稿会，上报国家局2014年6月27日国家食药监总局正式发布,8,医用氧和工业氧的区别,含量：医用氧99.5%，工业氧99.2%医用氧：目前空分生产的氧气基本能达到其要求工业氧：A.在压缩充装过程中，可能有呈酸性或碱性的 滑水带入钢瓶，导致钢瓶内壁锈蚀，从而使瓶内气 体带有异
3、味 B.含有一氧化碳、二氧化碳、乙炔等对人体有 害的杂质。一旦吸入过量，可能会发生呛咳、结痂 等现象，引发或加重呼吸系统的病症,9,范围,定义空气经低温分离制备的液态氧、气态氧适用于医用氧工业化生产过程，不包括医疗机构内部医用氧的处置其它医用气体工业生产需参照本附录执行,10,空气低温分离法,原料：空气是一种混合气体，其中各种气体的沸点不同,利用其组分沸点不同来分离，获得氧气。组 份：O2 N2 Ar 含量v%：20.93 78.03 0.932 沸点0c：-182.97-195.8-185,11,原则,生产、贮存、运输、销售 a.应符合国家有关部门的规定 b.并取得相关证件生产过程 a.满足
4、其质量及预定用途 b.应最大限度降低污染、交叉污染、混淆及差错的风险,12,人员,生产和质量（授权人）管理人员 a.专业：化工、药学、化学、机械、工业工程 b.学历：大专以上（或技术职称：中级以上）c.生产和质量管理经验：3年以上生产和质量经验，其中至少1年以上生产（质量）管理经验,13,人员特殊要求,操作特种设备的，应按国家规定 持有有效的，并与医用氧生产相适应的资格证书应根据需要，配备相应的工作服和安全防护用品应定期培训，医用氧相关知识,14,厂房与设备,生产区和储存区应有通风、照明、防火、防爆、防雷、防静电等设施不同储存区域 应采取有效方法或明显标识区分 如：地标线、隔断、围栏和标志牌等
5、,15,厂房与设备,按医用氧生产工艺流程 合理布局，专用更衣室充装生产车间应与维修 车间分开,16,充装车间布局,17,厂房与设备,生产过程中的气体压缩设备禁止使用 氟塑料材料制活塞密封的压缩机和水润滑压缩机用液态氧气化充装气态氧 必须使用低温液氧泵，加压气化后充装,18,厂房与设备,容器应专用，与其它气体容器有明显区分标识 如：槽车、储罐、气瓶等容器应编号管理，有安全效期标识充装应使用专用设备，充装夹具应有防错装装置,19,20,空气,液氧储罐,空分,液氧槽车,杜瓦罐,气瓶,分装,无缝钢瓶,21,低温储罐（杜瓦罐）,用户端储罐,空分塔和液氧储罐,液氧槽车充装,22,厂房与设备,根据PIC/S
6、附录及新版GMP的理念，增加了用于生产和检验用的设备、仪器，应经定期确认和校准应定期维护和维修应做好相应记录,23,文件管理,强调了批生产记录的完整性（十四项）（一）批生产指令；（二）产品名称、规格、批号；（三）充装操作的日期和时间；（四）使用的设备及编号；（五）气瓶的编号、充装前气瓶的检查；（六）充装前后气瓶的数量和规格；,24,文件管理,（七）每个步骤操作人员的签名，必要时，应有复核人员的签名；（八）相关生产操作或活动、工艺参数及控制范围；（九）必要的中间控制过程，如检漏等；（十）充装前医用氧的质量检验结果；（十一）已充装气瓶的检查确认结果；（十二）包装标签样张；（十三）生产过程偏差的描述
7、及处理，并经签字批准；（十四）充装主管人员的确认签名和日期。,25,文件管理,应有流程图描述各个工艺步骤,26,文件管理,强调了经低温空分生产医用氧的企业，应有文件明确描述纯化过程中 气体纯度、其它组分和可能的杂质成分关键工艺参数应有文件规定 如分离纯化过程的温度控制等,27,文件管理,应建立气瓶的质量档案应根据国家的相关规定制定气瓶报废管理制度应建立气瓶报废处理记录,28,生产管理,生产过程所有关键步骤应经过验证明确了液氧生产应遵循的“六”项原则（一）分离和纯化工艺应经过验证，并按照工艺要求进行日常监控。对于消耗性部件（如纯化过滤器的滤芯）的维护和更换，应根据验证和监控的结果定期进行。（二）
8、生产过程应有连续质量和杂质监控措施，并有监测记录。,29,生产管理,（三）用于监控工艺过程的计算机系统应经过验证。（四）连续生产过程批次的划分应有文件规定，并按批次进行取样检验。（五）液氧的充装和转移操作等步骤应有防止污染措施，转移管路应配备有止回阀或采取其他等同的措施。（六）向装有液氧的液氧贮槽中加入液氧，必须证明液氧的质量符合要求。可以在加入前取样，也可以在混合后取样。,30,生产管理,明确充装生产过程应符合“九”项规定（一）生产批号的划分应以同一连续生产周期中充装的医用氧为一个批次。（二）气瓶应符合相关规定，对回收的气瓶应予确认，不得充装自有气瓶外的其他气瓶。（三）应根据书面规程对充装设
9、备、管路进行清洁及置换，并在使用前进行检查确认。（四）对气瓶使用前的处理和清洗等影响产品质量的主要因素进行验证，并制定相应的操作规程。（五）气瓶充装前检查，至少应包括8个步骤（见后页）,31,生产管理,（六）重复使用的气瓶充装前应对瓶体进行清洗消毒，再用置换法或者抽真空法处理至合格，抽真空应不小于15kPa。或对每个气瓶进行剩余气体全检。（七）应采用适当的方法检查确认气瓶已充装。（八）医用氧充装后，每只气瓶均需检漏，检漏不合格视为不合格品，检漏过程不得影响医用氧产品质量。检漏合格对瓶嘴进行密封，气瓶加戴瓶帽和防震圈，放入待检区域。（九）每个气瓶都应贴有产品标签，标签上应注明：品名、企业名称、生
10、产地址、生产批号、生产日期、有效期、氧气数量、压力、执行标准等。,32,生产管理,气瓶充装前检查，至少应包括的8个步骤：1气瓶外表面的颜色标记与医用氧的规定标记相符。2检查余压，确认气瓶没有全空，装有余压保留阀的气瓶余压应为正值。3如果气瓶显示没有余压，应对其进行检测以确认气瓶没有被水或其他污染物质污染；被污染的气瓶应采用经验证的方法进行清洁。4确认气瓶上所有与本批产品无关的标签已移除。,33,生产管理,5对每个阀门和气瓶进行外观目检，目测凹痕、弧形烧伤、碎片、油污及其他损害等，并进行必要的处理。6检查每个气瓶或低温容器阀门接头，确保类型适合于医用氧的充装。7检查气瓶“检验日期”，以确认气瓶已
11、按相关规定进行检验，并在有效期内。8确认气瓶的安全附件齐全并符合安全要求。,34,质量控制,分装企业，应向具有资格企业 购买液态氧，在分装前需做全检为了使用者的安全要求 产品有效期不得超过包装容器的检定效期根据医用氧的特殊性，明确了除另有规定外 产品不需要留样和持续稳定性考察,35,质量管理,医用氧产品必须按质量标准 进行全检，并符合中华人民共和国药典标准氧含量（99.5%）性状，鉴别酸碱度，一氧化碳，二氧化碳，其他气态氧化物质充气压力，充气量，包装标识及警示标签,36,贮存、放行与销售,应全检合格，经质量受权人员审核放行后，方可销售应避免存放于高温、暴晒区域，无易燃物质应有相对独立的贮存区域，已充与未充瓶应隔离，先进先出原则气瓶在运输期间 应防止混淆、差错、污染及交叉污染，并保证安全,37,谢谢！,38,
